3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

STOCRIN 600 mg film tablet, bir tarafında ''225'' yazısı bulunan, kapsül şeklinde, koyu sarı renkte tabletlerdir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

STOCRIN insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) ile enfekte erişkinler, ergenler ve 3 yaş ve üstü çocukların kombine antiviral tedavisinde endikedir.

İlerlemiş HIV hastalığı olan kişilerde, yani CD4 sayısı <50 hücre/mm3 veya proteaz inhibitörü (Pİ) içeren rejimlerle tedaviden sonra başarısız olunmuş kişilerde, STOCRIN ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Pİ'lerin efavirenz ile çapraz direnci bildirilmemiş olsa da STOCRIN içeren rejimlerle yapılan tedavi başarısız olduktan sonra Pİ içeren kombinasyon tedavisi uygulanmasının etkililiği üzerine yeterli veri bulunmamaktadır.

Klinik ve farmakodinamik özet için bkz. Bölüm 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedaviye HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

Pozoloji:

Uygulama sıklığı ve süresi:

Vücut ağırlığı 40 kg'dan fazla olan erişkinler ve ergenler: STOCRIN'in nükleozid analoğu revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI'lar) ile birlikte önerilen dozu, Pİ'lerle birlikte veya Pİ'ler olmadan (bkz. Bölüm 4.5) günde bir defa oral 600 mg'dır.

Efavirenz 600 mg film tabletler vücut ağırlığı 40 kg'dan düşük çocuklar için uygun değildir.

Uygulama şekli:

STOCRIN'in aç karnına alınması önerilir. STOCRIN'in yiyeceklerle birlikte uygulanmasından sonra efavirenz konsantrasyonlarında gözlenen artış, advers reaksiyonların sıklığında artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Sinir sistemi advers reaksiyonlarının tolere edilebilirliğini arttırmak için, yatmadan önce doz alınması önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

İlaç etkileşimleri: STOCRIN 600 mg tablet, pazarda mevcut tek dozdur. Bu nedenle vorikonazol ve rifampisin için doz ayarlamaları olası değildir (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda efavirenzin farmakokinetikleri ile ilgili çalışma yapılmamıştır; ancak efavirenzin %1'inden daha azı idrar ile değişmeden atılır. Bu nedenle böbrek yetmezliğinin efavirenzin atılımına olan etkisi çok düşük olarak kabul edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda normal efavirenz dozunun verilmesi önerilir. Hastalar dozla ilişkili advers reaksiyonlar, özellikle sinir sistemiyle ilişkili olanlar konusunda dikkatle gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk ve adolesanlar (3 ila 17 yaş)

Piyasada sadece 600 mg tabletin bulunması nedeniyle, ilaç 3 yaşından büyük ve 40 kg'nin üzerindeki çocuklara uygulanır.

Piyasada bulunan tek doz 600 mg olduğu için, ilaç 40 kg'nın altındaki çocuklara uygulanamaz.

3 yaşın ve 13 kg'ın altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve

5.2'de açıklanmıştır. Ancak pozolojisi için bir öneride bulunulamaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda genç hastalara göre farklı yanıt alınıp alınmadığına dair yapılan klinik çalışmalarda yeterli sayıda hasta değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda STOCRIN kullanımı kontrendikedir.

Etkin madde

Efavirenz şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Child Pugh Sınıf C) (bkz. Bölüm 5.2).

Efavirenz ile birlikte terfenadin, astemizol, sisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil veya ergot alkaloidleri (Örn., ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) uygulanmamalıdır. Çünkü, CYP3A4 için efavirenz ile yarışmaları, metabolizmanın inhibisyonu ile

sonuçlanabilir ve potansiyel ciddi ve/veya hayatı tehdit edici istenmeyen etkilere yol açabilir (Örn., kardiyak aritmiler, uzamış sedasyon veya solunum depresyonu) (bkz. Bölüm 4.5).

Plazma konsantrasyonunda azalma ve efavirenzin klinik etkisini azaltma riski olduğundan St. John's wort (Hypericum perforatum-sarı kantaron) içeren bitkisel preperatlar efavirenz kullanımı sırasında alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ailede ani ölüm hikayesi veya elektrokardiyogramda QTc aralığının konjenital uzaması veya QTc aralığını uzattığı bilinen başka herhangi bir klinik durumu olan hastalar,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Efavirenz tek başına HIV tedavisi için kullanılmamalıdır ya da başarılı olmamış bir tedavi rejimine tek başına eklenmemelidir. Efavirenz monoterapi olarak uygulandığında dirençli virüs hızla ortaya çıkar. Efavirenz ile birlikte uygulanacak yeni antiretroviral ilaçların seçiminde potansiyel viral çapraz direnç göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Doz ayarlaması için gerekli olmadıkça (örn., rifampisin ile), efavirenz'in emtrisitabin, efavirenz ve tenofovir disoproksil'in üçünü bir arada içeren sabit kombinasyon tableti ile birlikte uygulanması önerilmez.

Glekaprevir/pibrentasvir'in efavirenz ile birlikte uygulanması, glekaprevirin ve pibrentasvirin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir, bu durum terapötik etkinin azalmasına yol açar. Glekaprevir/pibrentasvir'in efavirenz ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Gingko biloba ekstraktlarının eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Doktorlar STOCRIN ile birlikte tıbbi ürünler reçeteleyecekleri zaman o ilaçların Kısa Ürün Bilgilerini de dikkate almalıdırlar.

Antiretroviral tedavi ile etkili viral supresyonun cinsel bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da kalıntı riski göz ardı edilemez. Bulaşmayı önlemek için alınacak önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır.

İntolerans şüphesiyle bir kombinasyon rejimindeki herhangi bir antiretroviral tıbbi ürüne ara verildiğinde, diğer tüm antiretroviral tıbbi ürünlerin de aynı anda sonlandırılması ciddi şekilde değerlendirilmelidir. İntolerans belirtileri düzeldikten sonra antiretroviral tıbbi ürünlerin tedavisine aynı anda tekrar başlanılmalıdır. İntermitant tekli tedavi ve antiretroviral ilaçları tedaviye sırayla eklemek tavsiye edilmez, çünkü bu dirençli viral virüs gelişmesi potansiyelini artırabilir.

Döküntü:

Efavirenzle yapılan klinik çalışmalarda genellikle tedavinin devamında ortadan kalkan orta-hafif derecede döküntü bildirilmiştir. Uygun antihistaminler ve/veya kortikosteroidler tolere edilebilirliği artırabilir ve döküntünün iyileşmesini hızlandırır. Efavirenzle tedavi edilen hastaların %1'inden azında kabartı ile eşlik eden ciddi kızarıklık, nemli deskuamasyon veya ülserasyon bildirilmiştir. Eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu insidansı yaklaşık %0,1'dir. Kabartı ile eşlik eden ciddi kızarıklık deskuamasyon, mukozanın dahil olduğu veya ateşin eşlik ettiği şiddetli döküntü gelişimi durumunda, efavirenz tedavisi sona erdirilmelidir. Eğer efavirenz tedavisine son verilmişse dirençli virüs gelişimini engellemek amacıyla diğer antiretroviral ilaçlarla tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer NNRTI (non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) sınıfı antiretroviral ajanları bırakan hastalarda efavirenz deneyimi sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Başka bir NNRTI alınırken yaşamı tehdit eden kütanöz bir reaksiyon (örn. Stevens-Johnson sendromu) yaşayan hastalara efavirenz önerilmemektedir.

Psikiyatrik semptomlar:

Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Daha önceden psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalar ciddi bir psikiyatrik advers reaksiyon riski taşımaktadır. Özellikle daha önceden depresyon geçmişi olan hastalarda şiddetli depresyon daha yaygındı. Pazarlama sonrasında şiddetli depresyon, intiharla ölüm, hezeyanlar, psikoz benzeri davranışlar ve katatoni rapor edilmiştir. Hastalar eğer şiddetli depresyon, intihar eğilimi veya psikoz belirtileri gösteriyorlarsa semptomların efavirenz kullanımı ile ilgili olabileceği olasılığını değerlendirmek için ve eğer varsa devam eden tedavinin risklerinin faydasına üstünlüğünü belirlemek için hemen doktorlarıyla temasa geçmeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Sinir sistemi semptomları:

Klinik çalışmalarda günde 600 mg efavirenz alan hastalarda sık bildirilen istenmeyen etkiler; baş dönmesi, uykusuzluk, somnolans, konsantrasyon bozukluğu ve anormal rüyalar olup, bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.8). Sinir sistemi semptomları genellikle tedavinin ilk veya ikinci günlerinde başlar ve genellikle ilk 2-4 haftadan sonra sona erer. Eğer bu tür semptomlar görülürse hastalara bunların tedavinin devamında iyileşeceği ve daha az sıklıkta görülen psikiyatrik belirtilerin başlangıcının bir habercisi olmadığı anlatılmalıdır.

Efavirenz tedavisine başladıktan aylar ila yıllar sonra, ataksi ve ensefalopati (bilinç bozukluğu, konfüzyon, psikomotor yavaşlama, psikoz, deliryum) dahil olmak üzere geç başlangıçlı nörotoksisite ortaya çıkabilir. CYP2B6 genetik polimorfizmli hastalarda standart STOCRIN dozuna rağmen artmış efavirenz seviyeleri ile ilişkili olan bazı geç başlangıçlı nörotoksisite olayları meydana gelmiştir. Ciddi nörolojik advers olayların belirtilerini ve semptomlarını gösteren hastalar, bu olayların efavirenz kullanımıyla ilişkili olma olasılığı ve STOCRIN'in kesilmesinin gerekli olup olmadığı açısından derhal değerlendirilmelidir.

Nöbetler:

Genellikle daha önce nöbet geçirdiği bilinen hastalarda, efavirenz ile konvülziyonlar gözlenmiştir. Primer olarak karaciğerde metabolize edilen antikonvülzan tıbbi ürünleri eş zamanlı alan hastalarda (Örn.; fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) plazma seviyelerinin periyodik olarak monitorize edilmesi gerekebilir. Bir ilaç etkileşim çalışmasında karbamazepin ve efavirenz birlikte uygulandığında karbamazepinin plazma konsantrasyonları azalmıştır (bkz. Bölüm 4.5). Nöbet geçmişi olan tüm hastalarda dikkatli davranılmalıdır.

Hepatik olaylar:

Karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrası bildirimlerden çok azı, önceden karaciğer hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalar için yapılmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Önceden karaciğer disfonksiyonu veya diğer risk faktörleri olmayan hastalar için karaciğer enzim izlemesi düşünülmelidir.

QTc uzaması

Efavirenz kullanımı ile QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Bilinen Torsade de Pointes bir riski olan bir ilaç ile birlikte uygulanması ya da daha yüksek Torsade de Pointes riski altındaki hastalara ne zaman uygulanacağı konusunda efavirenzin alternatifleri düşünülmelidir.

Yiyeceklerin etkisi:

STOCRIN'in yiyeceklerle birlikte uygulanması efavirenz maruz kalımını artırabilir (bkz. Bölüm 5.2) ve advers reaksiyonların sıklığında artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). STOCRIN'in aç karnına ve yatmadan önce alınması önerilmektedir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği bulunan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı inflamatuvar yanıt gelişebilir ve bu, ciddi klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak bu reaksiyonlar CART başlangıcından itibaren ilk birkaç hafta ile ilk birkaç ay arasında gözlemlenmiştir. Bununla ilgili örnekler, sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis jiroveci (eski adıyla Pneumocystis carinii) pnömonisidir. Bütün yangı semptomları değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi başlatılmalıdır. İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir (Graves hastalığı gibi); ancak bozukluğun başlangıcına kadar süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir.

Ağırlık ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipitlerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu tarz değişikliklerin bir kısmı yaşam tarzı ve hastalık kontrolü ile bağlantılı olabilir. Lipitler için bazı durumlarda tedavi etkisine dair kanıtlar varken, kilo artışının tedavinin herhangi bir aşaması ile ilgili olduğuna dair kanıt yoktur. Kan lipitlerini ve glukozu gözlemlemede bilinen HIV tedavi kılavuzları referans alınmıştır. Lipit bozuklukları klinik olarak uygun şekilde yönetilmelidir.

Antiretroviral tedavi alan hastalarda santral obezite, dorsoservikal yağ büyümesi (bufalo hörgücü), periferik zayıflama, fasiyel zayıflama, meme büyümesi ve “cushingoid görünümâ€� dahil olmak üzere vücut yağının yeniden dağılımı/birikimi gözlenmiştir. Bu olayların mekanizması ve uzun vadeli sonuçları şu anda bilinmemektedir. Nedensel bir ilişki kurulamamıştır.

Osteonekroz:

Etiyolojisi pek çok faktörden oluşsa da (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün yetmezlik, yüksek vücut–kütle endeksi) özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli

kombine antiretroviral tedavi (CART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklemlerde ağrı ve sızı, eklem tutukluğu veya hareket etmede güçlük hissettiklerinde doktora başvurmaları öğütlenmelidir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer hastalığı:

Efavirenz, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2) ve doz ayarlaması gerekip gerekmediğine karar vermek için yeterli veri olmadığından orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir. Efavirenzin sitokrom P450 aracılı metabolizması ve kronik karaciğer hastalığı olan kişilerde sınırlı klinik deneyim olması nedeniyle efavirenz hafif dereceli karaciğer hastalığı olan kişilere uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hastalar dozla ilişkili advers reaksiyonlar ve özellikle sinir sisteminde oluşabilecek etkiler için dikkatle izlenmelidir. Karaciğer hastalıklarını değerlendirmek için periyodik aralıklarla laboratuvar testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Altta yatan belirgin karaciğer hastalığı olan kişilerde efavirenzin güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Kombine antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C'li hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonların riski artmaktadır. Kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda kombine antiretroviral tedavi sırasında daha fazla sıklıkta karaciğer fonksiyon bozukluğu görülebilir ve standart uygulamalar gereğince izlenmesi gerekir. Karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtları varsa veya serum transaminazları normal aralığın üst sınırına göre 5 kattan daha fazla yüksekse efavirenz tedavisine devam edilmesinin faydaları ve ciddi karaciğer toksisitesi için potansiyel riskler arasında değerlendirme yapılmalıdır. Bu tür hastalarda tedaviye ara verilmesi veya durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer toksisitesi ile ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi gören hastalarda da karaciğer enzimlerinin monitorize edilmesi önerilir. Hepatit B veya C için birlikte antiviral tedavi uygulandığı durumlarda bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine de mutlaka başvurulmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda efavirenzin farmakokinetikleri ile ilgili çalışma yapılmamıştır; ancak efavirenzin %1'inden daha azı idrar ile değişmeden atılır ve bu nedenle böbrek yetmezliğinin efavirenzin atılmasına olan etkisi çok düşük olarak kabul edilir (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda edinilmiş bir deneyim bulunmadığından bu popülasyonda güvenliliğin yakından izlenmesi önerilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda genç hastalar ile farklı yanıt alınıp alınmadığına dair yapılan klinik çalışmalarda yeterli sayıda hasta değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Efavirenz 3 yaşından küçük veya vücut ağırlığı 13 kg'dan az olan çocuklarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle efavirenz, piyasada mevcut tek doz 600 mg tablet olduğundan, 3 yaşın ve 40 kg'ın altındaki çocuklara verilmemelidir.

48 haftalık periyotta efavirenz ile tedavi edilen 57 çocuktan 26'sında (%46) döküntü bildirilmiştir ve bunların üçünde döküntü şiddetli olmuştur. Çocuklarda efavirenz tedavisine başlamadan önce uygun antihistaminiklerle profilaksi düşünülebilir.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün her bir tablette 250 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu tıbbi ürünü kullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her bir film kaplı tablette 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Efavirenze başlanmadan önce, çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlara gebelik testi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

Erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon: Bariyerli kontrasepsiyon her zaman diğer kontrasepsiyon metodlarıyla (Örn.; oral veya diğer hormonal kontraseptifler. bkz. Bölüm 4.5) birlikte uygulanmalıdır. Efavirenzin yarılanma ömrü uzun olduğundan efavirenz tedavisinin bitiminden sonra 12 hafta daha, uygun kontraseptif metodların kullanılması önerilir.

Gebelik dönemi

Hastanın klinik durumu bu tip tedaviyi gerektirmedikçe efavirenz gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Meningomiyelosel dahil olmak üzere nöral tüp defektleriyle uyumlu bulgulara dair, geriye dönük (retrospektif) yedi rapor alınmıştır; bunların hepsi de ilk trimesterde efavirenz içeren rejimlere maruz kalan annelere ilişkin raporlardır (efavirenz içeren sabit dozlu kombinasyon tabletleri hariç bkz. Bölüm 4.5). Efavirenz, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat içeren sabit doz kombinasyon tabletiyle nöral tüp defektleriyle uyumlu olayları içeren iki ilave vaka (1 ileriye dönük (prospektif) ve 1 geriye dönük) bildirilmiştir. Bu olayların efavirenz kullanımıyla nedensel ilişkisi belirlenmemiştir ve ortak payda bilinmemektedir. Nöral tüp defektleri fetus gelişiminin ilk 4 haftası içinde meydana geldiğinden (bu dönemde nöral tüpler kapanır), bu potansiyel risk gebeliğin ilk trimesterinde efavirenze maruz kalan kadınları ilgilendirir.

Temmuz 2013 itibariyle, Antiretroviral Gebelik Kayıtları (APR) efavirenz içeren rejimlere ilk trimesterde maruz kalan kadınlarda 904 gebelik ve 766 canlı doğuma ilişkin ileriye dönük raporlar alınmıştır. Bir çocukta nöral tüp defekti olduğu bildirilmiştir ve diğer doğumsal defektlerin sıklığı ve paterni efavirenz içermeyen rejimlere maruz kalan çocuklarda ve HIV negatif kontrollerde gözlenen sıklık ve patern ile benzer bulunmuştur. Genel popülasyonda nöral tüp defektlerinin insidansı her 1000 canlı doğumda 0,5-1 vaka arasında değişmektedir.

Efavirenz ile tedavi edilen maymunların fetuslarında malformasyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Efavirenzin insan sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yeni doğanlarda/bebeklerde efavirenzin etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Bebeğe yönelik risk dışlanamaz. STOCRIN ile tedavi sırasında

emzirmeye son verilmelidir. HIV bulaşmasını önlemek için, HIV enfeksiyonlu kadınların hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Efavirenzin erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerindeki etkisi, yalnızca önerilen efavirenz dozları verilen insanlarda elde edilene eşdeğer veya bunun altında kalan sistematik ilaç maruziyeti sağlanan dozlarda değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, efavirenz erkek ve dişi sıçanların çiftleşmesini veya fertilitesini bozmamış (günde iki defa 100 mg/kg'a kadar olan dozlarda) ve tedavi edilen erkek sıçanların spermlerini veya yavrularını etkilememiştir (günde iki defa 200 mg'a kadar olan dozlarda). Efavirenz verilen dişi sıçanlardan doğan yavruların üreme performansı etkilenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Efavirenz, baş dönmesi, konsantrasyon bozukluğu ve/veya uyku haline neden olabilir. Hastalar bu tür semptomlar deneyimledikleri takdirde araç veya makine kullanımı gibi potansiyel olarak tehlike verici eylemlerde bulunmamaları hakkında bilgilendirilmelidirler.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Efavirenz 9.000'den fazla hastada çalışılmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda Pİ ve/veya NRTI'larla birlikte günde 600 mg efavirenz alan 1.008 erişkin hastanın yer aldığı bir alt grupta en sık rapor edilen, en az orta şiddette ve hastaların en az %5'inde görülen advers reaksiyonlar döküntü (%11,6), baş dönmesi (%8,5), bulantı (%8), baş ağrısı (%5,7), bitkinlikti (%5,5). Efavirenzle ilgili en kayda değer advers reaksiyonlar, döküntü ve sinir sistemi belirtileridir. Sinir sistemi semptomları genellikle tedavi başlangıcından hemen sonra başlar ve ilk 2-4 haftadan sonra düzelir. Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme gibi şiddetli deri reaksiyonları; şiddetli depresyon, intiharla ölüm, psikoz benzeri davranış gibi psikiyatrik advers reaksiyonlar ve nöbetler rapor edilmiştir. STOCRIN'in yiyeceklerle birlikte uygulanması efavirenzin maruz kalımını artırabilir ve advers reaksiyonların sıklığında artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Efavirenz içeren rejimlerin uzun süreli güvenlilik profilleri kontrollü bir çalışmada (006) değerlendirilmiştir. Çalışmada hastalar efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, ortalama süre 180 hafta), efavirenz + indinavir (n=415, ortalama süre 102 hafta) veya indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, ortalama süre 76 hafta) almışlardır. Uzun süreli efavirenz kullanımı güvenliliğe ilişkin yeni bir soruna neden olmamıştır.

Advers reaksiyonların listesi

Kombinasyon tedavisi için önerilen dozda efavirenz kullanılan klinik çalışmalarda (n = 1.008) rapor edilen, tedavi rejimiyle en azından olası ilişkisi olan orta veya daha yüksek şiddette advers reaksiyonlar (araştırıcı atfına göre) aşağıda listelenmektedir. Ayrıca, pazarlama sonrasında efavirenz içeren antiretroviral tedavi rejimleriyle ilişkili olarak gözlenen advers reaksiyonlar italik yazıyla listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde bildirilmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); ya da bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: hipertrigliseridemi*

Yaygın olmayan: hiperkolesterolemi*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: anormal rüyalar, anksiyete, depresyon, uykusuzluk*

Yaygın olmayan: duygusal dengesizlik, saldırganlık, konfüzyonel durum, öfori hali, halüsinasyon, mani, paranoya, psikoz‡, intihara teşebbüs, intihar düşüncesi, katatoni*

Seyrek: delüzyon ‡ ‡, nevroz ‡‡, tamamlanmış intihar‡‡*

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: serebellar koordinasyon ve denge bozuklukları‡, dikkat dağınıklığı (%3,6), baş dönmesi (%8,5), baş ağrısı (%5,7), uyuklama (%2)*

Yaygın olmayan: ajitasyon, amnezi, ataksi, anormal koordinasyon, konvülziyonlar, anormal düşünceler*, titreme‡

Bilinmiyor: ensefolapati

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: kulak çınlaması‡, vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: flushing (kızarma)‡

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: abdominal ağrı, ishal, bulantı, kusma Yaygın olmayan: pankreatit

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın: aspartat aminotransferaz (AST) artışı*, alanin aminotransferaz (ALT) artışı*, gama- glutamiltransferaz (GGT) artışı*

Yaygın olmayan: akut hepatit Seyrek: karaciğer yetmezliği ‡‡*

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Çok yaygın: döküntü (%11,6)* Yaygın: pruritus

Yaygın olmayan: eritema multiforme, Stevens- Johnson sendromu* Seyrek: fotoalerjik dermatit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: bitkinlik

*, ‡, ‡‡ Ayrıntılı bilgi için Seçili advers reaksiyonların tanımı bölümüne bakınız. Seçili advers reaksiyonların tanımı

Pazarlama sonrası gözleme dair bilgiler

‡Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir; ancak sıklıklar 16 klinik çalışmadan elde edilen veriler kullanılarak belirlenmiştir (n=3,969).

‡‡ Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir, ancak 16 klinik çalışmada efavirenz ile tedavi edilen hastalar için ilaçla ilişkili olaylar olarak rapor edilmemiştir. "Seyrek" sıklık kategorisi, Kısa Ürün Bilgileri (KÜB) Kılavuzuna (rev. 2, Eylül 2009) göre, bu klinik çalışmalarda efavirenz ile tedavi edilen hastaların sayısı (n=3,969) göz önüne alınarak 0 olay için hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı temel alınarak tanımlanmıştır.

Döküntü:

Klinik çalışmalarda 600 mg efavirenz ile tedavi edilen hastaların %26'sı ve kontrol grubundaki hastaların %17'sinde döküntü görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %18'inde deri döküntüsü ilaç ile ilişkili görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azında şiddetli döküntü görülürken hastaların %1,7'si döküntü nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu insidansı yaklaşık %0,1'dir.

Döküntü genellikle efavirenz tedavisine başlandıktan sonraki ilk iki haftada hafif-orta derecede makülopopuler deri kabartıları şeklindedir. Hastaların çoğunda efavirenz tedavisinin devamındaki 1 ay içerisinde döküntü problemi ortadan kalkar. Döküntü nedeniyle tedaviye ara veren hastalarda efavirenz tedavisi tekrar başlatılabilir. Efavirenze tekrar başlanıldığında uygun antihistaminik ve/veya kortikosteroidlerin kullanılması önerilir.

Diğer NNRTI sınıfı antiretroviral ilaçlarla tedavinin durdurulduğu hastalarda efavirenz kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Nevirapinden efavirenz tedavisine geçişin ardından rapor edilen tekrarlayan döküntü oranları, öncelikle yayınlanmış literatürden elde edilen geriye dönük kohort verilerine dayanmaktadır ve %13 ile %18 aralığında değişmektedir; bu oran, klinik çalışmalarda efavirenz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen oranla benzerdir (bkz. Bölüm 4.4.).

Psikiyatrik semptomlar:

Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda ciddi psikiyatrik advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Kontrollü çalışmalarda belirli ciddi psikiyatrik olayların sıklığı şöyledir:

	Efavirenz rejimi	Kontrol rejimi
	(1008 hasta)	(635 hasta)
Şiddetli depresyon	%1,6	%0,6
İntihar düşüncesi	%0,6	%0,3
Ölümcül olmayan intihar girişimleri	%0,4	%0
Agresif davranış	%0,4	%0,3
Paranoid reaksiyonlar	%0,4	%0,3
Manik reaksiyonlar	%0,1	%0

Daha önceden psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonların oluşma riski daha yüksek gibi görünmektedir ve görülme sıklıkları manik reaksiyon için %0,3'den, şiddetli depresyon ve intihar düşüncesi için %2'ye kadar değişmektedir. Pazarlama sonrası dönemde intihar sonucu ölüm, hezeyanlar, psikoz-benzeri davranışlar ve katatoniye ilişkin raporlar da alınmıştır.

Sinir sistemi semptomları:

Kontrollü klinik çalışmalarda sıklıkla rapor edilen advers reaksiyonlara aşağıdakiler dahildir ancak bunlarla sınırlı değildir: Baş dönmesi, uykusuzluk, uyku hali, bozulmuş konsantrasyon ve anormal rüyalar. Orta ve şiddetli derecede sinir sistemi semptomları hastaların %19'unda (%2 şiddetli) görülürken kontrol rejimi alan hastaların %9'unda (%1 şiddetli) görülmüştür. Yapılan klinik çalışmalarda efavirenzle tedavi edilen hastaların % 2'si sinir sistemi semptomları nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.

Sinir sistemi semptomları genellikle tedavinin ilk bir ve ikinci günlerinde başlar ve genelde 2-4 hafta içinde son bulur. Enfekte olmayan gönüllülerde yapılan bir çalışmada örnek bir sinir sistemi semptomu için medyan başlangıç zamanı doz verildikten 1 saat sonradır ve medyan süresi 3 saattir. Sinir sistemi semptomları, muhtemelen efavirenzin plazma seviyesindeki artışa bağlı olarak (bkz. Bölüm 5.2) efavirenz yiyeceklerle birlikte alındığında daha sık görülmektedir. İlacın gece yatmadan önce alınması bu semptomların tolere edilebilirliğini artırır ve tedavinin ilk haftalarında ve bu semptomların devam ettiği hastalara önerilebilir (bkz. Bölüm 4.2). Dozun azaltılması veya günlük dozun bölünerek verilmesinin fayda sağladığı gösterilmemiştir.

Uzun süreli verilerin analizi, 24 haftadan uzun tedavi sonrasında, efavirenz ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan sinir sistemi semptomları insidansının genellikle kontrol grubundakilere benzer olduğunu göstermiştir.

Pazarlama sonrası, efavirenz tedavisine başladıktan aylar ila yıllar sonra ortaya çıkan, yüksek efavirenz düzeyleriyle ilişkili ataksi ve ensefalopati bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Önceden karaciğer hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalardaki vakalar da dahil olmak üzere, karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrası raporların çok azı, fulminan seyirle karakterize edilmiş ve bazı vakalarda transplantasyona veya ölüme kadar progresyon göstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezlik görülen HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamasyon reaksiyonu gelişebilir. Graves hastalığı gibi otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir; ancak bozukluğun başlangıcına kadar süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya uzun süreli kombine antiretroviral ilaçlara (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar testi anormallikleri:

Karaciğer enzimleri: 600 mg efavirenzle tedavi edilen 1008 hastanın %3'ünde (006 çalışmasında uzun süreli tedaviden sonra %5-8'inde) aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) normal aralığın üst limitine kıyasla 5 kattan daha fazla yükselmiştir. Kontrol rejimleri alan hastalarda da benzer yükselmeler görülmüştür (uzun süreli tedaviden sonra %5). 600 mg efavirenzle tedavi edilen tüm hastaların %4'ünde ve kontrol rejimleri ile (efavirenz tedavisi alan hastaların %7'si ve uzun süreli tedaviden sonra kontrol gurubundaki hastaların %3'ü) tedavi edilen hastaların %1,5- 2'sinde gama glutamil transferaz (GGT) normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazla yükselmiştir. Efavirenz alan hastalardaki izole GGT yükselmeleri enzim indüksiyonuna bağlı olabilir. Uzun süreli çalışmada (006) her bir tedavi kolundaki hastaların %1'inde karaciğer veya biliyer sistem bozuklukları nedeniyle tedaviye son verilmiştir.

Amilaz: Klinik çalışmanın 1008 hastadan oluşan alt grubunda, efavirenzle tedavi edilen hastaların

%10'unda ve kontrol rejimleri alanların %6'sında serum amilaz seviyelerinde normal aralığın üst sınırından 1,5 kat daha fazla artış görülmüştür. Serum amilazındaki asemptomatik artışın klinik önemi bilinmemektedir.

Metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kan lipitleri ve glukoz artabilir. Kilo artışı görülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki istenmeyen etkiler genellikle erişkin hastalarla benzerdir. Döküntü çocuklarda daha sık bildirilmiştir (48 hafta boyunca efavirenz alan 57 çocuğun dahil olduğu bir klinik çalışmada döküntü

%46 oranında bildirilmiştir) ve ayrıca erişkinlere göre daha yüksek dereceli döküntü görülmüştür (çocukların %5,3'ünde şiddetli döküntü rapor edilmiştir). Çocuklarda efavirenz ile tedaviye başlamadan önce uygun antihistaminikler ile profilaksi düşünülebilir. Küçük çocuklarda sinir sistemi semptomlarının rapor edilmesi zor olsa da, bu semptomlar çocuklarda daha az sıklıkta ve genelde hafif şiddette görülmektedir. 57 çocuğun dahil olduğu çalışmada hastaların %3,5'inde çoğunluğu baş dönmesi olmak üzere orta derecede sinir sistemi semptomları görülmüştür. Çocukların hiçbirinde şiddetli semptomlar görülmemiş ve hiçbiri sinir sistemi semptomlarından dolayı tedaviyi bırakmamıştır.

Diğer özel popülasyonlar

Eş zamanlı hepatit B veya C enfeksiyonu olan hastalarda karaciğer enzimleri:

Uzun süreli 006 çalışmasının veri tabanında, efavirenz içeren rejimler ile tedavi edilen (medyan tedavi süresi 68 hafta) 137 hasta ve kontrol rejimi ile tedavi edilen (medyan tedavi süresi 56 hafta) 84 hasta tarama döneminde hepatit B (yüzey antijeni pozitif) ve/veya hepatit C (hepatit C antikoru pozitif) seropozitif olarak bulunmuştur. 006, aynı anda HIV ve Hepatit enfeksiyonu bulunan hastalarda AST'de normal aralığın üst >5 kat daha fazla yükselmeler efavirenz kolunda %13 hasta, kontrol kolunda %7 hastada ve ALT'de normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazla yükselmeler efavirenz kolunda %20 hasta ve kontrol kolunda %7 hastada gelişmiştir. Aynı anda HIV ve Hepatit enfeksiyonu bulunan hastalardan efavirenz içeren rejimlerle tedavi edilenlerin %3'ü ve kontrol grubundakilerden %2'si karaciğer bozukluklarından dolayı tedaviye devam etmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yanlışlıkla günde iki kez 600 mg alan hastaların bazılarında sinir sistemi semptomlarında artma görülmüştür. Bir hastada istemsiz kas kontraksiyonları ortaya çıkmıştır.

Efavirenzin doz aşımı tedavisi, yaşamsal belirtilerin takibi ve hastanın klinik durumunun gözlemlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içermelidir. Emilmemiş efavirenzin vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olmak için aktif kömür uygulaması yapılabilir. Efavirenz doz aşımının spesifik bir antidotu yoktur. Efavirenz proteinlere yüksek derecede bağlandığından diyaliz ile önemli miktarını kandan arındırmak mümkün görünmemektedir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiretroviraller, Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)

Direkt etkili antiretroviraller ATC Kodu: J05AG03

Etki mekanizması:

Efavirenz HIV-1'in bir NNRTİ'dir. Efavirenz HIV-1 revers transkriptazın (RT) yarışmasız bir inhibitörüdür ve HIV-2 RT veya hücresel DNA polimerazları (α, β, γ, δ) anlamlı derecede inhibe etmez.

Kardiyak Elektrofizyoloji:

Efavirenz'in QTc aralığı üzerindeki etkisi, CYP2B6 polimorfizmleri açısından zenginleştirilmiş 58 sağlıklı bireyde açık etiketli, pozitif ve plasebo kontrollü, sabit tek sekanslı 3-periyotlu, 3-tedavi çaprazlama QT çalışmasında değerlendirildi. Efavirenz'in ortalama Cdeğeri CYP2B6 *6/*6 genotipinde 14 gün boyunca 600 mg'lık günlük dozun uygulanmasını takiben, CYP2B6 *1/*1 genotipli hastalarda gözlemlenen ortalama C değerinin 2,25 katıdır. Efavirenz konsantrasyonu ile QTc uzaması arasında pozitif bir ilişki gözlenmiştir. Konsantrasyon-QTc ilişkisine dayanarak, ortalama QTc uzaması ve %90'lık üst sınır güven aralığı, 14 gün boyunca 600 mg'lık günlük dozun uygulanmasını takiben CYP2B6*6/*6 genotipi olan hastalarda 8,7 ms ve 11,3 ms'dir (bkz. Bölüm 4.5).

Antiviral aktivite:

Lenfoblastik hücre dizilerinde, periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) ve makrofaj/monosit kültürlerinde, doğal fenotip veya zidovudine dirençli laboratuvar ve klinik izolatların %90-95'ini inhibe etmek için gereken serbest efavirenz konsantrasyonu in vitro koşullarda 0,46-6,8 nM aralığında değişmiştir.

Direnç:

Hücre kültüründe efavirenzin RT'de 48, 108, 179, 181 veya 236. pozisyonlarda aminoasit substitüsyonları olan viral varyantlara veya proteazda aminoasit substitüsyonları olan varyantlara karşı potensi, doğal fenotip virüs suşlarına karşı gözlenen ile benzer bulunmuştur. Hücre kültüründe efavirenze en yüksek dirence neden olan tekli substitüsyonlar, 100. (L100I, 17-22 kat direnç) pozisyonda bir lösin'in izolösine ve 103. (K103N, 18-33 kat direnç) pozisyonda bir lizin'in asparagin'e değişimine karşılık gelir. RT'deki diğer aminoasit substitüsyonlarına ek olarak K103N'yi eksprese eden HIV varyantlarına karşı duyarlılıkta 100 kattan fazla kayıp gözlenmiştir.

Efavirenzin indinavir veya zidovudin + lamivudin ile kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda viral yükte anlamlı bir “reboundâ€� görülen hastalardan alınan viral izolatlarda en sık görülen RT substitüsyonu K103N'dir. Bu mutasyon virolojik başarısızlık görülen efavirenz alan hastaların

%90'ında görülmüştür. RT'nin 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 veya 225. pozisyonlarında da substitüsyonlar gözlenmiş fakat daha az sıklıkta ve genellikle yalnızca K103N ile birlikte ortaya çıkmıştır. RT'deki efavirenze dirençle ilişkili aminoasit substitüsyonlarının paterni efavirenzle birlikte kullanılan diğer antiviral ilaçlardan bağımsızdı.

Çapraz direnç:

Efavirenz, nevirapin ve delavirdinin hücre kültüründeki çapraz direnç profilleri K103N substitüsyonunun üç NNRTI'nin hepsine karşı duyarlılığın kaybına neden olduğunu göstermiştir. Delavirdine dirençli üç klinik izolatdan ikisi incelenmiş ve efavirenze çapraz dirençli olduğu ve K103N substitüsyonunu içerdiği bulunmuştur. RT'nin 236. pozisyonunda bir substitüsyon taşıyan üçüncü izolat ise efavirenze çapraz dirençli bulunmamıştır.

Efavirenz klinik çalışmalarına dahil olan ve tedavi başarısızlığı kanıtlanan (viral yükte “reboundâ€�) hastaların PBMC'lerinden alınan virüs suşları NNRTI'lara duyarlılık için değerlendirilmiştir. Daha önceden efavirenze dirençli şeklinde tanımlanan on üç izolat aynı zamanda nevirapin ve delavirdine de dirençli bulunmuştur. NNRTI'lara dirençli bu izolatlardan beşinde K103N veya RT'de 108. pozisyonunda bir valin-izolösin substitüsyonu (V108I) bulunmuştur. Efavirenz tedavisine yanıt vermeyen izolatlardan üçü hücre kültürü testlerinde efavirenze duyarlı olarak kalmış ve aynı zamanda nevirapin ve delavirdine de duyarlı bulunmuştur.

Efavirenz ve Pİ'ler arasındaki çapraz direnç potansiyeli düşüktür çünkü enzim hedefleri farklıdır. Efavirenz ile NRTI'lar arasındaki çapraz direnç potansiyeli, farklı bağlanma bölgelerinden ve farklı etki mekanizmalarından dolayı düşüktür.

Klinik etkililik

Efavirenz ilerlemiş HIV hastalığı olan (CD4 sayısı < 50 hücre/mm3) veya Pİ veya NNRTI deneyimi olan hastalarda kontrollü çalışmalarla incelenmemiştir. Kontrollü çalışmalarda didanozin veya zalsitabini içeren kombinasyonlarla klinik deneyim sınırlıdır.

NRTI'ler ve/veya Pİ'ler ile efavirenz kombinasyonunu inceleyen yaklaşık bir yıl süreli iki kontrollü çalışma (006 ve ACTG 364) daha önce antiretroviral tedavi almamış ve NRTI deneyimli HIV enfeksiyonu bulunan hastalarda viral yükün test ölçüm sınırının altına düştüğünü ve CD4 lenfosit sayısının arttığını göstermiştir. Çalışma 020 NRTI deneyimli hastalarda 24 hafta boyunca benzer aktiviteyi göstermiştir. Bu çalışmalarda efavirenz dozu günde 600 mg, indinavir dozu ise efavirenz ile birlikte kullanımda 8 saatte bir 1.000 mg ve efavirenz olmadan kullanıldığında 8 saatte bir 800 mg'dır. Nelfinavir dozu günde üç kez 750 mg'dır. Bu çalışmaların her birinde NRTI'lerin 12 saatte bir verilen standart dozları kullanılmıştır.

Çalışma 006: çalışmaya girişte daha önce efavirenz, lamivudin, NNRTI ve Pİ kullanmamış olmaları gereken 1266 hastada efavirenz + zidovudin + lamivudin veya efavirenz + indinavir ile indinavir + zidovudin + lamivudini karşılaştıran randomize, açık etiketli çalışma. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayısı 341 hücre/mm3 ve başlangıçtaki ortalama HIV-RNA düzeyi 60.250 kopya/mL'ydi. Çalışma 006'nın en az 48 hafta süreyle çalışmaya devam eden 614 hastayı içeren bir alt gruptaki etkililik sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir. “Yanıt veren hastaların oranıâ€� analizinde (çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık analizi [NC = F]), çalışmadan herhangi bir nedenle erken ayrılan veya test ölçüm sınırının üzerindeki bir ölçümden önce veya sonra eksik bir HIV-RNA ölçümü bulunan hastaların eksik zaman noktalarında HIV-RNA'ları >50 kopya/mL veya > 400 kopya/mL olarak kabul edildi.

Tablo 2: Çalışma 006'nın etkililik sonuçları

		Yanıt veren hasta oranları (NC = F) Plazma HIV-RNA		Başlangıca göre ortalama değişim- CD4 hücre sayısı Hücre/mm (S.H.)
		<400 kopya/mL (%95 G.A.)	<50 kopya/mL (%95 G.A.)
Tedavi rejimi	n	48 hafta	48 hafta	48 hafta
EFV+ZDV+3TC	202	%67	%62	187
		(%60, %73)	(%55, %69)	(11,8)
EFV+IDV	206	%54	%48	177
		(%47, %61)	(%41, %55)	(113)
IDV+ZDV+	206	%45	%40	153
3TC		(%38, %52)	(%34, %47)	(123)

a NC = F, çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık.

b G.A.: Güven aralığı

c S.H.: Standart hata

d EFV: efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir

Çalışma 006'nın 168 haftalık uzun süreli sonuçları (160 hasta EFV +IDV tedavisiyle, 196 hasta EFV

+ ZDV + 3TC tedavisiyle ve 127 hasta IDV + ZDV + 3TC tedavisiyle çalışmayı tamamladı) HIV RNA < 400 kopya/mL ve HIV RNA < 50 kopya/mL olan hastaların oranları ve CD4 hücre sayısında başlangıca göre ortalama değişim bakımından yanıtın kalıcılığını ortaya koymaktadır.

ACTG 364 ve 020 çalışmalarının etkililik sonuçları Tablo 3'te sunulmaktadır. Çalışma ACTG 364 NRTI'lerle tedavi edilen ancak Pİ'ler veya NNRTI'ler ile tedavi edilmeyen 196 hastayı dahil etti. Çalışma 020'ye NRTI'lerle tedavi edilen, ancak Pİ'ler veya NNRTI'ler ile tedavi edilmeyen 327 hasta dahil edildi. Hekimlerin çalışmanın başında hastalarının NRTI rejimini değiştirmelerine izin verildi. Tedaviye yanıt veren hasta oranları NRTI'lerde değişiklik yapılan hastalarda en yüksekti.

Tablo 3: Çalışma ACTG 364 ve 020'nin etkililik sonuçları

	Yanıt veren hasta oranları (NC =F) Plazma HIV-RNA					Başlangıca gore değişim- CD4 hücre sayısı
Çalışma No/ Tedavi Rejimleri	n	%	(%95 GA )	%	(%95 GA)	hücre/m m	(S.H.)
Çalışma ACTG 364 48 hafta		<500 kopya/mL		<50 kopya/mL
EFV+NFV+NRTI'lar EFV+NRTI'lar NFV+NRTI'lar	65 65 66	70 58 30	(59, 82) (46, 70) (19, 42)	--- --- ---	--- --- ---	10 7 11 4 94	(17,9) (21) (13,6)
Çalışma 020 <400 kopya/mL <50 kopya/mL 24 hafta
EFV+IDV+NRTI'lar IDV+NRTI'lar	157 170	60 51	(52, 68) (43, 59)	49 38	(41, 58) (30, 45)	104 77	(9,1) (9,9)

a NC=F çalışmayı tamamlamayanlar, başarısızlık

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nükleozid revers transcriptaz inhibitörü; NFV, nelfinavir.

c G.A., Güven aralığı

d S.H.: Standart hata

--- yapılmadı.

Pediyatrik popülasyon:

ACTG 382, NRTI deneyimli 57 pediyatrik hastada (3-16 yaş arası) devam eden, açık bir çalışmadır ve nelfinavir (günde üç kez 20 - 30 mg/kg) ve bir veya daha fazla NRTI ile birlikte efavirenzin farmakokinetik özelliklerini, antiviral aktivitesini ve güvenliliğini karakterize eder. Efavirenzin başlangıç dozu, 600 mg dozun eşdeğeridir (vücut ağırlığına dayanarak hesaplanan beden büyüklüğüne göre düzeltme yapıldı). 48 haftada plazma HIV-RNA < 400 kopya/mL olan hastaların yüzdesini hesaplayan NC = F analizindeki yanıt oranı %60 (%95 GA 47, 72) ve plazma HIV-RNA < 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesinden hesaplanan yanıt oranı %53'dür (GA 40, 66). Ortalama CD4 hücre sayısı başlangıca göre 63  34,5 hücre/mm artmıştır. Yanıtın kalıcılığı erişkin hastalardakiyle benzerdir.




5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiretroviraller, Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)

Direkt etkili antiretroviraller ATC Kodu: J05AG03

Etki mekanizması:

Efavirenz HIV-1'in bir NNRTİ'dir. Efavirenz HIV-1 revers transkriptazın (RT) yarışmasız bir inhibitörüdür ve HIV-2 RT veya hücresel DNA polimerazları (α, β, γ, δ) anlamlı derecede inhibe etmez.

Kardiyak Elektrofizyoloji:

Efavirenz'in QTc aralığı üzerindeki etkisi, CYP2B6 polimorfizmleri açısından zenginleştirilmiş 58 sağlıklı bireyde açık etiketli, pozitif ve plasebo kontrollü, sabit tek sekanslı 3-periyotlu, 3-tedavi çaprazlama QT çalışmasında değerlendirildi. Efavirenz'in ortalama Cdeğeri CYP2B6 *6/*6 genotipinde 14 gün boyunca 600 mg'lık günlük dozun uygulanmasını takiben, CYP2B6 *1/*1 genotipli hastalarda gözlemlenen ortalama C değerinin 2,25 katıdır. Efavirenz konsantrasyonu ile QTc uzaması arasında pozitif bir ilişki gözlenmiştir. Konsantrasyon-QTc ilişkisine dayanarak, ortalama QTc uzaması ve %90'lık üst sınır güven aralığı, 14 gün boyunca 600 mg'lık günlük dozun uygulanmasını takiben CYP2B6*6/*6 genotipi olan hastalarda 8,7 ms ve 11,3 ms'dir (bkz. Bölüm 4.5).

Antiviral aktivite:

Lenfoblastik hücre dizilerinde, periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) ve makrofaj/monosit kültürlerinde, doğal fenotip veya zidovudine dirençli laboratuvar ve klinik izolatların %90-95'ini inhibe etmek için gereken serbest efavirenz konsantrasyonu in vitro koşullarda 0,46-6,8 nM aralığında değişmiştir.

Direnç:

Hücre kültüründe efavirenzin RT'de 48, 108, 179, 181 veya 236. pozisyonlarda aminoasit substitüsyonları olan viral varyantlara veya proteazda aminoasit substitüsyonları olan varyantlara karşı potensi, doğal fenotip virüs suşlarına karşı gözlenen ile benzer bulunmuştur. Hücre kültüründe efavirenze en yüksek dirence neden olan tekli substitüsyonlar, 100. (L100I, 17-22 kat direnç) pozisyonda bir lösin'in izolösine ve 103. (K103N, 18-33 kat direnç) pozisyonda bir lizin'in asparagin'e değişimine karşılık gelir. RT'deki diğer aminoasit substitüsyonlarına ek olarak K103N'yi eksprese eden HIV varyantlarına karşı duyarlılıkta 100 kattan fazla kayıp gözlenmiştir.

Efavirenzin indinavir veya zidovudin + lamivudin ile kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda viral yükte anlamlı bir “reboundâ€� görülen hastalardan alınan viral izolatlarda en sık görülen RT substitüsyonu K103N'dir. Bu mutasyon virolojik başarısızlık görülen efavirenz alan hastaların

%90'ında görülmüştür. RT'nin 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 veya 225. pozisyonlarında da substitüsyonlar gözlenmiş fakat daha az sıklıkta ve genellikle yalnızca K103N ile birlikte ortaya çıkmıştır. RT'deki efavirenze dirençle ilişkili aminoasit substitüsyonlarının paterni efavirenzle birlikte kullanılan diğer antiviral ilaçlardan bağımsızdı.

Çapraz direnç:

Efavirenz, nevirapin ve delavirdinin hücre kültüründeki çapraz direnç profilleri K103N substitüsyonunun üç NNRTI'nin hepsine karşı duyarlılığın kaybına neden olduğunu göstermiştir. Delavirdine dirençli üç klinik izolatdan ikisi incelenmiş ve efavirenze çapraz dirençli olduğu ve K103N substitüsyonunu içerdiği bulunmuştur. RT'nin 236. pozisyonunda bir substitüsyon taşıyan üçüncü izolat ise efavirenze çapraz dirençli bulunmamıştır.

Efavirenz klinik çalışmalarına dahil olan ve tedavi başarısızlığı kanıtlanan (viral yükte “reboundâ€�) hastaların PBMC'lerinden alınan virüs suşları NNRTI'lara duyarlılık için değerlendirilmiştir. Daha önceden efavirenze dirençli şeklinde tanımlanan on üç izolat aynı zamanda nevirapin ve delavirdine de dirençli bulunmuştur. NNRTI'lara dirençli bu izolatlardan beşinde K103N veya RT'de 108. pozisyonunda bir valin-izolösin substitüsyonu (V108I) bulunmuştur. Efavirenz tedavisine yanıt vermeyen izolatlardan üçü hücre kültürü testlerinde efavirenze duyarlı olarak kalmış ve aynı zamanda nevirapin ve delavirdine de duyarlı bulunmuştur.

Efavirenz ve Pİ'ler arasındaki çapraz direnç potansiyeli düşüktür çünkü enzim hedefleri farklıdır. Efavirenz ile NRTI'lar arasındaki çapraz direnç potansiyeli, farklı bağlanma bölgelerinden ve farklı etki mekanizmalarından dolayı düşüktür.

Klinik etkililik

Efavirenz ilerlemiş HIV hastalığı olan (CD4 sayısı < 50 hücre/mm3) veya Pİ veya NNRTI deneyimi olan hastalarda kontrollü çalışmalarla incelenmemiştir. Kontrollü çalışmalarda didanozin veya zalsitabini içeren kombinasyonlarla klinik deneyim sınırlıdır.

NRTI'ler ve/veya Pİ'ler ile efavirenz kombinasyonunu inceleyen yaklaşık bir yıl süreli iki kontrollü çalışma (006 ve ACTG 364) daha önce antiretroviral tedavi almamış ve NRTI deneyimli HIV enfeksiyonu bulunan hastalarda viral yükün test ölçüm sınırının altına düştüğünü ve CD4 lenfosit sayısının arttığını göstermiştir. Çalışma 020 NRTI deneyimli hastalarda 24 hafta boyunca benzer aktiviteyi göstermiştir. Bu çalışmalarda efavirenz dozu günde 600 mg, indinavir dozu ise efavirenz ile birlikte kullanımda 8 saatte bir 1.000 mg ve efavirenz olmadan kullanıldığında 8 saatte bir 800 mg'dır. Nelfinavir dozu günde üç kez 750 mg'dır. Bu çalışmaların her birinde NRTI'lerin 12 saatte bir verilen standart dozları kullanılmıştır.

Çalışma 006: çalışmaya girişte daha önce efavirenz, lamivudin, NNRTI ve Pİ kullanmamış olmaları gereken 1266 hastada efavirenz + zidovudin + lamivudin veya efavirenz + indinavir ile indinavir + zidovudin + lamivudini karşılaştıran randomize, açık etiketli çalışma. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayısı 341 hücre/mm3 ve başlangıçtaki ortalama HIV-RNA düzeyi 60.250 kopya/mL'ydi. Çalışma 006'nın en az 48 hafta süreyle çalışmaya devam eden 614 hastayı içeren bir alt gruptaki etkililik sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir. “Yanıt veren hastaların oranıâ€� analizinde (çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık analizi [NC = F]), çalışmadan herhangi bir nedenle erken ayrılan veya test ölçüm sınırının üzerindeki bir ölçümden önce veya sonra eksik bir HIV-RNA ölçümü bulunan hastaların eksik zaman noktalarında HIV-RNA'ları >50 kopya/mL veya > 400 kopya/mL olarak kabul edildi.

Tablo 2: Çalışma 006'nın etkililik sonuçları

		Yanıt veren hasta oranları (NC = F) Plazma HIV-RNA		Başlangıca göre ortalama değişim- CD4 hücre sayısı Hücre/mm (S.H.)
		<400 kopya/mL (%95 G.A.)	<50 kopya/mL (%95 G.A.)
Tedavi rejimi	n	48 hafta	48 hafta	48 hafta
EFV+ZDV+3TC	202	%67	%62	187
		(%60, %73)	(%55, %69)	(11,8)
EFV+IDV	206	%54	%48	177
		(%47, %61)	(%41, %55)	(113)
IDV+ZDV+	206	%45	%40	153
3TC		(%38, %52)	(%34, %47)	(123)

a NC = F, çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık.

b G.A.: Güven aralığı

c S.H.: Standart hata

d EFV: efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir

Çalışma 006'nın 168 haftalık uzun süreli sonuçları (160 hasta EFV +IDV tedavisiyle, 196 hasta EFV

+ ZDV + 3TC tedavisiyle ve 127 hasta IDV + ZDV + 3TC tedavisiyle çalışmayı tamamladı) HIV RNA < 400 kopya/mL ve HIV RNA < 50 kopya/mL olan hastaların oranları ve CD4 hücre sayısında başlangıca göre ortalama değişim bakımından yanıtın kalıcılığını ortaya koymaktadır.

ACTG 364 ve 020 çalışmalarının etkililik sonuçları Tablo 3'te sunulmaktadır. Çalışma ACTG 364 NRTI'lerle tedavi edilen ancak Pİ'ler veya NNRTI'ler ile tedavi edilmeyen 196 hastayı dahil etti. Çalışma 020'ye NRTI'lerle tedavi edilen, ancak Pİ'ler veya NNRTI'ler ile tedavi edilmeyen 327 hasta dahil edildi. Hekimlerin çalışmanın başında hastalarının NRTI rejimini değiştirmelerine izin verildi. Tedaviye yanıt veren hasta oranları NRTI'lerde değişiklik yapılan hastalarda en yüksekti.

Tablo 3: Çalışma ACTG 364 ve 020'nin etkililik sonuçları

	Yanıt veren hasta oranları (NC =F) Plazma HIV-RNA					Başlangıca gore değişim- CD4 hücre sayısı
Çalışma No/ Tedavi Rejimleri	n	%	(%95 GA )	%	(%95 GA)	hücre/m m	(S.H.)
Çalışma ACTG 364 48 hafta		<500 kopya/mL		<50 kopya/mL
EFV+NFV+NRTI'lar EFV+NRTI'lar NFV+NRTI'lar	65 65 66	70 58 30	(59, 82) (46, 70) (19, 42)	--- --- ---	--- --- ---	10 7 11 4 94	(17,9) (21) (13,6)
Çalışma 020 <400 kopya/mL <50 kopya/mL 24 hafta
EFV+IDV+NRTI'lar IDV+NRTI'lar	157 170	60 51	(52, 68) (43, 59)	49 38	(41, 58) (30, 45)	104 77	(9,1) (9,9)

a NC=F çalışmayı tamamlamayanlar, başarısızlık

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nükleozid revers transcriptaz inhibitörü; NFV, nelfinavir.

c G.A., Güven aralığı

d S.H.: Standart hata

--- yapılmadı.

Pediyatrik popülasyon:

ACTG 382, NRTI deneyimli 57 pediyatrik hastada (3-16 yaş arası) devam eden, açık bir çalışmadır ve nelfinavir (günde üç kez 20 - 30 mg/kg) ve bir veya daha fazla NRTI ile birlikte efavirenzin farmakokinetik özelliklerini, antiviral aktivitesini ve güvenliliğini karakterize eder. Efavirenzin başlangıç dozu, 600 mg dozun eşdeğeridir (vücut ağırlığına dayanarak hesaplanan beden büyüklüğüne göre düzeltme yapıldı). 48 haftada plazma HIV-RNA < 400 kopya/mL olan hastaların yüzdesini hesaplayan NC = F analizindeki yanıt oranı %60 (%95 GA 47, 72) ve plazma HIV-RNA < 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesinden hesaplanan yanıt oranı %53'dür (GA 40, 66). Ortalama CD4 hücre sayısı başlangıca göre 63  34,5 hücre/mm artmıştır. Yanıtın kalıcılığı erişkin hastalardakiyle benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Doruk efavirenz plazma konsantrasyonlarına (1,6 - 9,1 mikroM) enfekte olmamış gönüllülere 100 mg'dan -1.600 mg'a kadar oral tekli dozlar uygulandıktan sonra 5 saatte ulaşıldı. Cve EAA'da doza bağlı artışlar 1600 mg'a kadar dozlarda görüldü; artışlar, orantılı artıştan daha azdır ve bu, daha yüksek dozlarda emilimin azaldığını düşündürmüştür. Pik plazma konsantrasyonlarına kadar geçen zaman (3-5 saat) çoklu dozajdan sonra değişmemiştir ve kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 6-7 günde ulaşılmıştır.

HIV enfeksiyonlu hastalarda kararlı durumda ortalama C, ortalama Cve ortalama EAA günde 200 mg, 400 mg ve 600 mg dozlarında doğrusaldır. Günde bir kez 600 mg efavirenz alan 35 hastada kararlı durumdaki C12,9 ± 3,7 mikroM (%29 ) [ortalama ± S.S. (%V.K.)], kararlı durumdaki C5,6 ± 3,2 mikroM (%57) ve EAA 184 ± 73 mikroM·saattir (%40 ).

Gıdaların etkisi: Enfekte olmamış gönüllülere uygulanan tekli 600 mg efavirenz film kaplı tabletlerinin EAA ve Cdeğerleri yüksek oranda yağ içeren bir öğünle verildiğinde açken verilmesine göre sırasıyla %28 (%90 GA: %22 – 33) ve %79 (%90 GA: %58 – 102) artmıştır (bkz.

Bölüm 4.4).

Dağılım:

Efavirenz başta albümin olmak üzere insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık

%99,5 – 99,75). En az bir ay süreyle günde bir kez 200 - 600 mg efavirenz alan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda (n = 9) beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonlar plazma konsantrasyonunun %0,26-

%1,19'u arasındadır (ortalama %0,69). Bu oran, efavirenzin plazmada proteinlere bağlanmayan (serbest) fraksiyonuna göre yaklaşık 3 kat daha yüksektir.

Biyotransformasyon:

İnsanlardaki çalışmalar ve insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar efavirenzin esas olarak sitokrom P450 sistemi tarafından hidroksillenmiş metabolitlere dönüştüğünü ve ardından bu hidroksillenmiş metabolitlerin glukuronidasyona uğradığını göstermiştir. Bu metabolitler esasen HIV-1'e karşı etkisizdir. İn vitro çalışmalar CYP3A4 ve CYP2B6'nın efavirenz metabolizmasından sorumlu başlıca izozimler olduğunu ve efavirenzin P450 izozimleri 2C9, 2C19 ve 3A4'ü inhibe ettiğini göstermektedir. İn vitro çalışmalarda efavirenz yalnızca klinikte ulaşılanın çok daha üzerindeki konsantrasyonlarda CYP2D6 ve CYP1A2'yi inhibe etmiş ve CYP2E1'i inhibe etmemiştir.

Efavirenzin plazma düzeyi, CYP2B6 izoenziminin homozigot G516T genetik varyantına sahip olan hastalarda artabilir. Bu tip bir ilişkinin klinik sonuçları bilinmemektedir; ancak efavirenz ile ilişkili advers olayların sıklığı ve şiddetinde artış potansiyeli dışlanamaz.

Efavirenzin CYP3A4 ve CYP2B6'yı indüklediği ve bu yolla kendi metabolizmasında indüksiyona yol açtığı gösterilmiştir. Bu durum bazı hastalar için klinik yönden önemli olabilir. Enfekte olmamış gönüllülerde 10 gün süreyle günde 200 - 400 mg çoklu dozlar, tekli doz uygulamasına kıyasla öngörülenden daha düşük birikim (%22 - 42 daha düşük) ve daha kısa terminal yarılanma ömrüne yol açmıştır (bkz. eliminasyon). Efavirenzin UGT1A1'i indüklediği de gösterilmiştir. Raltegravire (bir UGT1A1 substratı) maruziyet efavirenz varlığında azalır (bkz. Bölüm 4.5, Tablo 1).

İn vitro veriler efavirenzin CYP2C9 ve CYP2C19'u inhibe ettiğini ortaya koysa da, efavirenz ile birlikte uygulandıklarında bu enzimlerin substratlarına in vivo koşullarda maruz kalımların hem

azaldığına hem de arttığına dair çelişkili raporlar alınmıştır. Eş zamanlı uygulamanın net etkisi belirsizdir.

Eliminasyon:

Efavirenz, görece uzun terminal yarılanma ömrüne sahiptir: tekli dozlardan sonra en az 52 saat ve çoklu dozlardan sonra 40 - 55 saat. Radyoizotopla işaretlenmiş efavirenz dozunun yaklaşık %14 – 34'ü idrarda tespit edilmiş ve %1'inden azı idrarla değişmemiş efavirenz olarak atılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bkz. Bölüm 5.2 (Farmakokinetik özellikler-Genel özellikler-Emilim).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer bozukluğu:

Bir tekli doz çalışmasında, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan bir hastada yarı ömür iki katına yükselmiştir; bu durum, çok daha yüksek birikim düzeyi potansiyeline işaret etmektedir. Bir çoklu doz çalışmasında, hafif karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf A) olan hastalarda efavirenz farmakokinetiğinde kontrollere kıyasla anlamlı bir etki ortaya konmamıştır. Orta derecede veya şiddetli karaciğer bozukluğunun (Child-Pugh Sınıf B veya C) efavirenz farmakokinetiğini etkileyip etkilemediğine dair yeterli veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet, ırk, yaşlılar:

Sınırlı veriler kadınların yanısıra Asyalı ve Pasifik adalarında yaşayan kişilerde efavirenz maruz kalımının daha yüksek olabileceğini ileri sürse de, kadınlar ve bu kişilerde efavirenz tolerabilitesi daha düşük görünmemektedir. Yaşlılarda farmakokinetik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Efavirenzin 600 mg dozuna eşdeğer dozu alan, 49 pediyatrik hastada (vücut ağırlığına dayanarak hesaplanan beden büyüklüğüne göre düzeltme yapıldığında) kararlı durumdaki C14,1 mikroM ve kararlı durumdaki C5,6 mikroM ve EAA 216 mikroM·saattir. Efavirenzin pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özellikleri erişkinler ile benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği Kroskarmeloz sodyum Mikrokristalin selüloz Sodyum laurilsülfat Hidroksipropilselüloz

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir) Magnezyum stearat

Film kaplama Hipromelloz (E464) Titanyum dioksit (E171) Makrogol 400

Sarı demir oksit (E172) Karnauba mumu

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ï‚°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, plastik burgulu kapaklı bir plastik şişede, 30 film kaplı tablet halinde piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
	Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.
	Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.