STRATTERA 60 mg 28 kapsül Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

STRATTERA, 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve yetişkinlerde Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu’nun (DEHB) tedavisinde, ergenlerde ise daha kapsamlı bir tedavi programının parçası olarak endikedir. DEHB tedavisinde tedavi uzmanı tarafından başlatılmalıdır. Tanı DSM-IV kriterlerine ya da ICD-10’daki kılavuzlara göre yapılmalıdır.

Atomoksetinin antidepresan bir etkisi olmayıp sadece DEHB tedavisinde endikedir.

Bu ürünün güvenli kullanımı için ek bilgi:

Bir kapsamlı tedavi programı, genellikle psikolojik, eğitim amaçlı ve sosyal ölçümleri içerir ve kısa dikkat süresi, dikkatin çabuk dağılması, emosyonel labilite, impulsivite, orta ile şiddetli düzeyde hiperaktivite, minör nörolojik belirtiler ve anormal EEG gibi semptomlar ile karakterize davranışsal bir sendromu olan çocukları stabilize etmeyi amaçlar. Öğrenme yetisi bozulabilir ya da etkilenmeyebilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Vücut ağırlığı 70 kg’a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

STRATTERA’nın başlangıç dozu yaklaşık olarak günlük toplam 0.5 mg/kg’dır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu yaklaşık olarak günde 1.2 mg/kg’dır (hastanın ağırlığına

ve atomoksetinin mevcut birim dozlarına bağlı olarak). Günde 1.2 mg/kg’dan daha yüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir. Günde 1.8 mg/kg’ ın üstünde tek dozların ve 1.8 mg/kg’dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygun olabilir.

Yetişkinlerde ve vücut ağırlığı 70 kg’ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuk ve, ergenlerde doz: STRATTERA günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir.
Tavsiye edilen günlük idame dozu 80 mg’dır. 80 mg’dan yüksek dozlar ek bir yarar göstermemiştir (bkz. bölüm 5.1). Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg’dır. Günde 120 mg’ın üzerindeki tek dozlar ve 150 mg’dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygun olabilir.

Güçlü CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte kullanımda, veya CYP2D6’yı yavaş metabolize ettiği bilinen hastalarda doz ayarlaması:

Paroksetin, fluoksetin ve kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen, vücut ağırlığı 70 kg’a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde veya CYP2D6’yı yavaş metabolize ettiği bilinen hastalarda STRATTERA günlük 0.5 mg/kg doz ile başlatılmalı ve sadece ilk doz iyi tolere edildiğinde ve 4 hafta sonunda semptomlarda düzelme görülmediğinde idame dozu günde 1.2 mg/kg’a yükseltilmelidir.

Paroksetin, fluoksetin ve kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen, yetişkinlerde ve vücut ağırlığı 70 kg’ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuk ve ergenlerde STRATTERA günlük 40 mg doz ile başlatılmalı ve sadece, ilk doz iyi tolere edildiğinde ve 4 hafta sonunda semptomlarda düzelme görülmediğinde idame dozu günde 80 mg’a yükseltilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

STRATTERA sabahları tek doz olarak aç ya da tok karnına alınabilir. Günde tek doz STRATTERA alarak klinik yanıta (tolerabilite ya da etkililik) ulaşamayan hastalar dozlarını günde iki kez eşit bölünmüş dozlar halinde sabah ve öğleden sonraları geç saatte veya akşam üzeri alabilirler.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

İlacın güvenli kullanımı için ek bilgi
:

Çalışma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıştır. Önemli advers etki olması durumunda atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun bir zaman aralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir.

DEHB tedavisinde atomoksetinle tedaviye 1 yıldan fazla devam eden hastalarda uzman tarafından ihtiyacın tekrar değerlendirilmesi tavsiye edilir.

Ergenlik döneminde de semptomların görülmeye devam ettiği ve tedaviden belirgin bir yarar gören ergenlerde, tedavinin yetişkinlik döneminde de devamı uygun olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
:

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %50’sine düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %25’ine düşürülmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunan hızlı metabolize eden kişilerde sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65’lik bir artış), ancak maruziyet mg/kg doza göre düzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle STRATTERA son dönem böbrek hastalığı veya daha hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarında normal doz rejimi kullanılarak uygulanabilir. Atomoksetin, son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde hipertansiyonun şiddetini artırabilir.

Beyaz ırkın yaklaşık %7’si fonksiyonel olmayan CYP2D6 enzimine karşılık gelen (CYP2D6’yı yavaş metabolize edenler olarak adlandırılır) bir genotipe sahiptir. Bu genotipteki hastaların atomoksetine maruziyetleri, fonksiyonel enzime sahip olan hastalarla kıyaslandığında birkaç kat daha fazladır. Bu nedenle, yavaş metabolize edenler advers etkiler bakımından daha yüksek risk altındadırlar (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2). Yavaş metabolize eden genotipi bilinen hastalar için, daha düşük başlangıç dozu ve doz artırımında daha yavaş titrasyonu dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşın altındaki çocuklarda STRATTERA’nın güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle STRATTERA 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın içerdiği etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Atomoksetin, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır. Atomoksetin tedavisi kesildikten sonra 2 hafta süresince MAOİ tedavisi başlatılmamalıdır.

Bir MAOİ ile kombine olarak kullanıldığında, beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlar ile ciddi, bazen fatal reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerdeki olası hızlı değişimlerden kaynaklanan otonomik instabilite, deliryum ve komaya doğru ilerleyen aşırı ajitasyon da dahil olmak üzere mental durum değişimleri) bildirilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendrom benzeri belirtiler göstermiştir. Bu reaksiyonlar, bu ilaçlar eşzamanlı veya yakın zamanlı verildiklerinde meydana gelir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Olası alerjik olaylar

Yaygın olmamakla birlikte, atomoksetin kullanan hastalarda döküntü, anjiyonörotik ödem ve ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Ani ölüm ve önceden var olan yapısal kardiyak anomalileri veya diğer ciddi kalp problemleri Çocuklar ve ergenler: Atomoksetini olağan dozda alan yapısal kardiyak bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde ani ölümler rapor edilmiştir. Bazı ciddi yapısal kardiyak anomaliler tek başına artan ani ölüm riski taşısa da, atomoksetin bilinen ciddi yapısal kardiyak anomalisi olan çocuk ve ergenlerde bir kardiyoloji uzmanının konsültasyonu ile dikkatle kullanılmalıdır.

Yetişkinler: DEHB için olağan dozlarda atomoksetin alan yetişkinlerde ani ölümler, inme ve miyokard infarktüsü raporlanmıştır. Bu yetişkin vakalarında atomoksetinin rolünün de bilinmemesine rağmen, yetişkinlerin çocuklara göre ciddi yapısal kardiyak anomalilerinin, kardiyomiyopati, ciddi kalp ritim anomalileri, koroner arter hastalıkları ya da diğer ciddi kardiyak problemlerinin olması ihtimali daha fazladır. Klinik açıdan anlamlı kardiyak anomalileri olan yetişkinlerin tedavi edilip edilmemesi değerlendirilmelidir.

Yapısal kardiyak anomalileri olan çocuklarda bilinen dozlarda bile atomoksetin ile ilgili ani ölüm bildirilmiştir. Bu nedenle, yapısal kardiyak anomali, kardiyomiyopati ve ciddi ritim bozuklukları olduğu bilinen hastalarda atomoksetin kullanılmamalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Atomoksetinle tedavi edilmesi düşünülen çocuklar, ergenler ya da yetişkinlerin tıbbi öyküsü dikkatli şekilde alınmalıdır (ani ölümle veya ventriküler aritmi ile ilgili aile öykülerine ait değerlendirmeleri dahil) ve kardiyak hastalık mevcudiyetini değerlendirmek için fiziksel muayene yapılmalıdır, ve eğer bulgular bu gibi bir hastalığı işaret ediyorsa daha başka kardiyak değerlendirmeler yapılmalıdır (örneğin; elektrokardiyogram ve ekokardiyogram). Atomoksetin tedavisi esnasında efora bağlı göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop ya da kardiyak hastalık izlenimi bırakan diğer semptomları geliştiren hastalar acilen kardiyak değerlenmeye alınmalıdır.

Atomoksetin kullanan bir çok hastanın nabız (ortalama <10 bpm) ve/veya kan basıncında (ortalama <5 mm Hg) hafif bir yükselme görülür (bkz. bölüm 4.8). Hastaların çoğu için bu değişiklikler klinik olarak önemli değildir. Atomoksetin, hipertansiyon, taşikardi ve kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Tedavi sırasınca nabız ve kan basıncı periyodik olarak ölçülmelidir. Hastalarda ortostatik hipotansiyon da bildirilmiştir. Bu nedenle, hipotansiyona yatkın hastalarda her türlü durumda ilaç dikkatle kullanılmalıdır.

Konjenital veya edinilmiş uzun QT veya Torsades de Pointes veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalarda atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 4.8).

Yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo alan hastalara kıyasla STRATTERA ile tedavi edilen hastaların kalp atış hızlarında ortalama 5 atım/dakika’lık bir artış yaşanmıştır.
Plasebo alan hastaların %0.5 (2/402)’inde advers olay olarak taşikardi tespit edilmesine kıyasla atomoksetinle tedavi edilen yetişkin hastaların %1.5 (8/540)’inde advers olay olarak taşikardi tespit edilmiştir.

Plasebo alan hastalara kıyasla STRATTERA ile tedavi edilen yetişkin hastaların sistolik (yaklaşık

2.0 mm Hg) ve diyastolik (yaklaşık 1.0 mm Hg) kan basınçlarında ortalama artışlar meydana gelmiştir. İlacın sonlandırılmasından önceki son çalışma vizitinde, plasebo alan hastaların %1.0 (4/393)’inin sistolik kan basıncı ölçümlerinin >150 mm Hg olmasına kıyasla atomoksetinle tedavi edilen yetişkin hastaların %2.2 (11/510)’sinin sistolik kan basıncı >150 mm Hg olarak ölçülmüştür. İlacın sonlandırılmasından önceki son çalışma vizitinde, plasebo alan hastaların %0.5 (2/393)’inin diyastolik kan basıncı ölçümlerinin >100 mm Hg olmasına kıyasla atomoksetinle tedavi edilen yetişkin hastaların %0.4 (2/510)’sinin diyastolik kan basıncı >100 mm Hg olarak ölçülmüştür. Hiç bir yetişkin hastada bir kereden fazla yüksek sistolik ya da diyastolik kan basıncı saptanmamıştır.

Hepatik etkiler

Sarılık tespit edilmiş ya da laboratuvar bulgularında karaciğer hasarı tespit edilmiş hastalarda atomoksetin kullanımı kesilmeli ve tekrar başlanmamalıdır. Çok seyrek olarak, karaciğer enzimlerinde artış ve sarılığın eşlik ettiği bilirubin ile kendini gösteren karaciğer toksisitesi bildirilmiştir.

Mesaneden idrar çıkışı üzerinde etkiler

Yetişkinlerde yapılan DEHB kontrollü çalışmalarında, atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda üriner retansiyon (%1.7, 9/540) ve üriner tutukluk (%5.6, 30/540) oranları plasebo alan hastalara (sırasıyla %0, 0/402; %0.5, 2/402) göre artmıştır. Atomoksetinle tedavi edilen yetişkin hastaların ikisi üriner retansiyon nedeniyle kontrollü klinik çalışmalardan ayrılırken, plasebo olguları bu nedenle çalışmayı bırakmamıştır. Üriner retansiyon ya da üriner tutukluk şikayetleri, potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkili kabul edilmelidir.

Priapizm

STRATTERA ile tedavi edilen pediyatrik ve yetişkin hastalarda, 4 saatten uzun süren ağrılı veya ağrısız olan penis ereksiyonu şeklinde tanımlanan priapizm ile ilgili pazarlama sonrası seyrek vakalar bildirilmiştir. Takip bilgileri bulunan vakalarda, bazılarında STRATTERA’nın sonlandırılmasının ardından, ereksiyonlar ortadan kalkmıştır. Priapizmden şüphelenilmesi durumunda acil tıbbi bakım sağlanmalıdır.

Büyüme ve gelişme

Atomoksetin ile tedavi süresince büyüme ve gelişmenin izlenmesi gerekir. Uzun süreli tedavi gerektiren hastalar izlenmeli ve büyümeyen ya da yeterli şekilde kilo almayan hastalarda doz azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Klinik veriler atomoksetinin algılama ya da cinsel olgunlaşma üzerinde sağlığa zararlı bir etkisi olduğunu ileri sürmez, ancak uzun süreli tedavi ile ilgili veri sınırlıdır. Bu nedenle uzun süreli tedavi gereken hastalar dikkatle izlenmelidirler.

Laboratuar testleri

Rutin laboratuar testleri yapılması gerekmemektedir.

CYP2D6 Metabolizması- Belirli dozda STRATTERA verildiğinde CYP2D6’yı yavaş metabolize edenler hızlı metabolize edenlere kıyasla eğri altı alan (EAA) değeri 10 kat ve pik konsantrasyon değeri 5 kat daha büyüktür. Beyaz ırkın yaklaşık %7’si yavaş metabolize edenlerdir. CYP2D6’yı yavaş metabolize edenler hızlı metabolize edenleri belirlemek için laboratuar testleri kullanılabilir.Yavaş metabolize edenlerdeki kan düzeyleri güçlü CYP2D6 inhibitörlerini alan kişilerin kan seviyelerine benzerdir. Yavaş metabolize edenlerde daha yüksek kan seviyeleri STRATTERA’nın bazı istenmeyen etkilerinin daha yüksek oranda görülmesine neden olur. (bkz.
İstenmeyen Etkiler 4.8)

İntiharla ilişkili davranış

Atomoksetinle tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili davranış (intihar girişimi ve intihar düşüncesi) bildirilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda, atomoksetin verilen hastalarda intiharla ilişkili davranışlar hiçbir olay olmayan plasebo ile karşılaştırılanlara göre yaygın olmayıp atomoksetinle tedavi edilen çocuk ve ergenlerde daha sık gözlenmiştir. DEHB ya da major depresif bozukluk (MDB) için STRATTERA ile tedavi edilen yetişkinlerde yapılan benzer analizler, STRATTERA kullanımı ile alakalı olarak intihar düşüncesi ya da davranışı riskinde bir artış olmamıştır.

DEHB için tedavi edilen pediyatrik hastalar görünüş ya da intihar davranışındaki kötüleşme açısından dikkatle izlenmelidir. DEHB tedavisi sırasında ortaya çıkabilecek intihar düşüncesi veya davranışı açısından hasta dikkatle izlenmeli ve gereğinde tedavi rejiminin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Psikotik veya, manik semptomlar

Daha önce psikotik hastalığı veya mani geçmişi olmayan çocuk ve ergenlerde halüsinasyonlar, delüzyonal düşünce, mani veya ajitasyon gibi tedaviyle gelişen psikotik veya manik semptomlar atomoksetinin mutad dozlarda kullanımıyla oluşabilir. Bu gibi semptomlar oluştuğunda buna atomoksetinin neden olduğu düşünülmeli ve tedavinin kesilmesi gerekmektedir. STRATTERA’nın daha önce psikotik veya manik semptomları alevlendirebileceği olasılığı ise hariç tutulmamalıdır.

Bipolar bozukluk için hastaların incelenmesi

Genel olarak, bipolar bozukluk riski altındaki hastalarda mikst/manik nöbetlerin muhtemel indüksiyonu için endişe edilmesi nedeniyle komorbid bipolar bozukluğu olan hastalarda DEHB tedavisine özellikle dikkat edilmelidir Yukarıda tanımlanan semptomların herhangi birinin böyle bir değişikliği gösterip göstermediği bilinmemektedir. Ancak, STRATTERA ile tedaviye başlatmadan önce, komorbid depresif semptomları olan hastalar bipolar bozukluk riski taşıyıp taşımadıklarını saptamak için yeterli şekilde incelenmelidir. Böyle bir inceleme ayrıntılı psikiyatrik geçmişi, intihara, bipolar bozukluğa ve depresyona ilişkin aile öyküsünü de içermelidir.

Agresif davranış, hostilite veya emosyonel labilite:

DEHB için tedaviye başlayan hastalar agresif davranış veya hostilitenin ortaya çıkması ya da kötüleşmesine karşı izlenmelidir. DEHB olan cocuk ve ergenlerde agresif davranış veya hostilite sıklıkla gözlenmektedir. Kısa dönemli kontrollü klinik çalışmalarda, atomoksetin hastalarının 21/1308 (%1.6)’e karşın plasebo ile tedavi edilen hastaların 9/806 (%1.1)’u tedaviyle ortaya çıkan hostilite ile alakalı istenmeyen etkileri spontan olarak bildirmiştir. Bu STRATTERA’nın agresif davranış ya da hostiliteye neden olduğunun kesin bir kanıtı olmamasına rağmen klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında, STRATTERA ile tedavi gören çocuk ve ergenlerde hostilite (çoğunlukla agresyon, karşı gelme davranışı ve öfke) ve emosyonel labilite daha sık oranda görülmüştür.

Nöbetler

Nöbetler atomoksetinle birlikte görülebilen potansiyel bir risktir. Nöbet öyküsü olan hastalarda atomoksetin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Başka bir neden teşhis edilmeden nöbet gelişen veya nöbet sıklığında artış gözlenen hastalarda atomoksetin kullanımının kesilmesi düşünülmelidir.

6 yaşın altındaki çocuklar

Bu yaş grubunda etkililik ve güvenlilik henüz belirlenmediğinden STRATTERA 6 yaşın altındaki hasta çocuklarda kullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlar

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların atomoksetin üzerine olan etkileri:

MAOİ’ler: Atomoksetin MAOİ’leri ile birlikte veya MAOİ kullanımı kesildikten sonra 2 hafta süresince kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

CYP2D6 inhibitörleri (SSRI’lar (örn. fluoksetin, paroksetin), kinidin terbinafin: Atomoksetin esas olarak CYP2D6 yoluyla 4-hidroksiatomoksetine metabolize edilir. CYP2D6 metabolizması hızlı olan hastalarda, güçlü CYP2D6 inhibitörleri atomoksetin kararlı durum plazma konsantrasyonlarını CYP2D6 metabolizmaları yavaş olan hastalarda gözlenen düzeylere benzer düzeylere çıkarır. Tek başına atomoksetine kıyasla, paroksetin veya fluoksetin ile tedavi edilen hızlı metabolize eden hastalarda, atomoksetin eğri altı alan (EAA) değeri yaklaşık 6-8 kat ve C
ss,maks değeri yaklaşık 3-4 kat daha büyüktür. CYP2D6 inhibitör ilaçları da kullanan hastalarda atomoksetinin doz ayarlaması ve daha yavaş titrasyonu gerekli olabilir. Eğer bir CYP2D6 inhibitörü reçete edilmiş ya da uygun atmoksetin dozuna titre edildikten sonra tedaviye son verilmişse, o hasta için doz ayarlaması gerekip gerekmediğinin belirlenmesi için klinik cevap ve tolerabilite tekrar değerlendirilmelidir.

In vivo atomoksetin maruziyetindeki klinik olarak anlamlı artışların bilinmiyor olması riskinden dolayı, atomoksetin ile CYP2D6 dışındaki diğer etkili sitokrom P450 enzim inhibitörleri birlikte kullanılırken, CYP2D6’yı yavaş metabolize eden hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Salbutamol: Salbutamolün kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri potansiyalize

edebileceğinden yüksek doz nebulize edilen ya da sistematik olarak uygulanan (oral veya intravenöz) salbutamol (veya diğer beta2
agonistleri) ile tedavi edilen hastalara, atomoksetin dikkatle uygulanmalıdır. Salbutamolün (2 saati aşan 600 ^g i.v.) sistemik uygulaması kalp atım hızında ve kan basıncında artışa neden olmuştur. Bu etkiler atomoksetin (5 gün boyunca günde 60 mg) ile potansiyalize olup, salbutamol ve atomoksetinin ilk birlikte kullanımından sonra çok belirgindir. Atomoksetini hızlı metabolize eden Asyalı sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir çalışmada, kan basıncı ve kalp atım hızı üzerinde salbutamolün inhale edilen standart dozunun (200 ^g) etkisi intravenöz uygulama ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı olmamış ve atomoksetin (5 gün boyunca günde 80 mg) ile birlikte kısa süreli kullanımla artmamıştır. Çoklu salbutamol (800 ^g) inhalasyonlarından sonra kalp atım hızı, atomoksetin varlığı veya yokluğunda aynıdır.

Atomoksetin, diğer QT uzamasına yol açan ilaçlar (nöroleptikler, sınıf IA ve III anti aritmikler, moksifloksasin, eritromisin, metadon meflokuin, trisiklik antidepresanlar, lityum veya sisaprid gibi), elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlar (tiazid diüretikleri gibi) ve CYP2D6’yı inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanıldığında QT aralığı uzamasında potansiyel artış riski vardır.

Nöbetler atomoksetinle birlikte görülen potansiyel risktir. Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen ilaçlarla (antidepresanlar, nöroleptikler, meflokuin, buproprion veya tamadol gibi) birlikte kullanılırken dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4).

Vazopresör bileşikler: Kan basıncı üzerine olan potansiyel etkileri nedeniyle, atomoksetinin presör bileşiklerle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Noradrenalini etkileyen ilaçlar: Potansiyel aditif veya sinerjik farmakolojik etkiler nedeniyle noradrenalini etkileyen ilaçlar atomoksetin ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
İmipramin, venlafaksin ve mirtazapin gibi antidepresanlar ile psödoefedrin veya fenilefrin gibi dekonjestanlar örnek olarak gösterilebilir.

Gastrik pH’ı etkileyen ilaçlar: Gastrik pH’ı yükselten ilaçlar (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, omeprazol) atomoksetin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan ilaçlar: Atomoksetin ve diğer ileri derecede bağlanan ilaçlarla terapötik konsantrasyonlarda in vitro ilaç uzaklaştırma çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
Varfarin, asetilsalisilik asit, fenitoin veya diazepam atomoksetinin insan albüminine bağlanmasını etkilemediği gibi benzer şekilde, atomoksetin de bu bileşiklerin insan albüminine bağlanmasını etkilememiştir.

Atomoksetinin diğer ilaçlar üzerine etkileri:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

STRATTERA gerekli olmadıkça (atomoksetinin potansiyel yararları, fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla değil ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Atomoksetinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, atomoksetinin ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. Verilerin yetersizliği nedeniyle, emzirme sırasında atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergenler:

Pediyatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin ile ilişkili en yaygın görülen yan etkiler, baş ağrısı, karın ağrısı1 ve iştah azalması olup, hastaların sırasıyla %19, %18 ve %16’sında bildirilmiş, ancak nadiren ilacın kesilmesine yol açmıştır (tedaviyi yarıda bırakma oranları baş ağrısı için %0.1, karın ağrısı için %0.2 ve iştah azalması için %0.0’dır). Karın ağrısı ve iştah azalması genellikle geçicidir.

İştah azalması nedeniyle, bazı hastalar tedavinin erken dönemlerinde kilo kaybetmişler (ortalama 0.5 kg) ve etkiler en çok yüksek dozlarda görülmüştür. Başlangıçtaki kilo kaybı sonrasında, atomoksetin ile uzun süre tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında tedavi sırasında bir artış olmuştur. İki yıllık tedavi sonrasındaki büyüme oranları (ağırlık ve boy) normale yakındır (bkz.
bölüm 4.4).

Özellikle tedavinin ilk ayında olmak üzere, hastaların yaklaşık %10-11’inde bulantı, kusma ve somnolans2 görülebilir. Ancak beraber bu epizodlar genellikle hafif ile orta şiddette olup geçicidir ve belirgin ölçüde tedaviyi yarıda bırakmaya neden olmamıştır (tedaviyi bırakma oranları < %0.5).

Pediyatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atım hızlarında ortalama 6 atım/dakika ve sistolik ve diyastolik kan basınçlarında yaklaşık 2 mm Hg’lık bir artış olmuştur. Yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atım hızlarında ortalama 5 atım/dakika ve sistolik ve diyastolik kan basınçlarında sırasıyla yaklaşık 2 mm Hg ve 1 mm Hg’lık bir artış olmuştur.

Noradrenerjik tonüs etkisi nedeniyle, atomoksetin kullanan hastalarda ortostatik hipotansiyon (%0.2) ve senkop (%0.8) bildirilmiştir. Atomoksetin, hastalarda herhangi bir sebeple hipotansiyona yol açabilecek durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergen hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilen yan etkiler ve laboratuvar araştırmalarına ve 6 yaş ve üzerindeki çocuklar/ergenler ve yetişkinlere ait pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır.

Bu bölümde verilen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila

< 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Anoreksi (iştah kaybı)

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: İritabilite, duygu durum dalgalanmaları, uykusuzluk3

Yaygın olmayan: İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel labilite , sabah erken uyanma

Bilinmiyor: Psikoz (halüsinasyonlar dahil) , ajitasyon

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans

Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Senkop, tremor, migren Bilinmiyor: Nöbet

Göz bozuklukları

Yaygın olmayan: Midriyazis

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, sinüs taşikardisi Bilinmiyor: QT aralığı uzaması

Vasküler bozukluklar

Bilinmiyor: Raynaud fenomeni

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Karın ağrısı1, kusma, bulantı

Yaygın: Kabızlık, dispepsi

Hepato-bilier bozukluklar

Bilinmiyor: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Dermatit, döküntü

Yaygın olmayan: Prurit, hiperhidroz, alerjik reaksiyonlar

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner tutukluk, üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Bilinmiyor: Priapizm, erkeklerde genital ağrı

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Yorgunluk, letarji

Yaygın olmayan: Asteni, beklenmeyen terapötik cevap

Araştırmalar

Yaygın: Kilo kaybı, kan basıncında artış

1 Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

2 Sedasyon da dahil.

3 Başlangıç ve orta dönem uykusuzluk dahil.

* Bu raporlar spontan olaylara ait raporlardan elde edilmiş olup tam olarak sıklığı tayin etmek mümkün değildir.

** Bkz. bölüm 4.4 *** Bkz. bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6’yı yavaş metabolize edenler:

Aşağıdaki advers etkiler, CYP2D6’yı yavaş metabolize eden hastaların en az %2’sinde ve hızlı metabolize edenlerle kıyaslandığında yavaş metabolize edenlerde istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık görülmüştür (advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlı metabolize edenlerde sırası ile bildirilmiştir): iştah azalması (%24.1, %17.0); kombine uykusuzluk (uykusuzluk, başlangıç ve orta dönem uykusuzluk dahil %14.9, %9.7); kombine depresyon (depresyon, majör depresyon, depresif semptom, deprese ruh hali ve disfori dahil %6.5, %4.1); kilo azalması (%7.3, %4.4); kabızlık (%6.8, %4.3); tremor (%4.5, %0.9); sedasyon (%3.9, %2.1); ekskoryasyon (%3.9, %1.7); enürez (%3.0, %1.2); konjonktivit (%2.5, %1.2); senkop (%2.5, %0.7); sabahları erken uyanma (%2.3, %0.8); midriyazis (%2.0, %0.6). Aşağıda belirtilen advers etkiler yukarıda belirtilen kriterlere uymamıştır ancak kayda değerdir; genel anksiyete bozukluğu (yavaş metabolize edenlerde %0.8 ve hızlı metabolize edenlerde %0.1). Ayrıca, 10 haftaya kadar süren çalışmalarda kilo kaybı yavaş metabolize edenlerde daha fazla görülmüştür (ortalama olarak hızlı metabolize edenlerde 0.6 kg ve yavaş metabolize edenlerde 1.1 kg).

Yetişkinler:

Yetişkinlerde, atomoksetin tedavisi ile birlikte en sık bildirilen yan etkiler gastrointestinal etkiler ve uykusuzluktur. Yetişkinlerdeki plasebo kontrollü akut çalışmalarda atomoksetin olgularının %11.3’ü (61/541) ve plasebo olgularının %3.0’ı (12/405) advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. STRATTERA ile tedavi edilen hastalar arasında 1’den fazla hasta tarafından çalışmayı bırakma nedeni olarak bildirilen olaylar uykusuzluk (%0.9, N=5); bulantı (%0.9, N=5); göğüs ağrısı (%0.6, N=3); yorgunluk (%0.6, N=3); anksiyete (%0.4, N=2); erektil disfonksiyon (%0.4, N=2); duygudurum dalgalanmaları (%0.4, N=2); sinirlilik (%0.4, N=2); palpitasyonlar (%0.4, N=2) ve üriner retansiyondur. (%0.4, N=2). Üriner retansiyon veya üriner tutukluk şikayetleri, potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkili görülmelidir. Akut veya uzun süreli tedavi sırasında ciddi bir güvenlilik sorunu gözlenmemiştir.

Nöbetler

STRATTERA, nöbet hastalığı olan yetişkin hastalarda sistematik olarak değerlendirilmemiştir çünkü bu hastalar, ürünün pazarlama öncesi testleri sırasında klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.
Klinik geliştirme programında, yetişkin hastaların %0.1’inde (1/748) nöbetler bildirilmiştir. Bu klinik çalışmalarda, yavaş metabolize edenlerde nöbet bildirilmezken (0/43), yaygın metabolize edenlerde %0.1 (1/705) oranında bildirilmiştir.

Yetişkinlerdeki plasebo kontrollü akut çalışmalarda yaygın olarak gözlenen advers reaksiyonlar: STRATTERA kullanımı ile ilişkili yaygın gözlenen (%2 ya da daha yüksek insidansta) ve plasebo uygulanan hastalardakine eşdeğer insidansta gözlenmeyen (STRATTERA insidansı, plasebodan yüksek) advers reaksiyonlar, aşağıda listelenmiştir. STRATTERA ile tedavi edilen hastalarda en yaygın gözlenen advers reaksiyonlar (%5 ya da daha yüksek insidansta ve plasebo hastalarına göre en az iki kat insidansta): kabızlık, ağız kuruluğu, bulantı, yorgunluk, iştahta azalma, uykusuzluk, erektil disfonksiyon, idrar yaparken duraksama ve/veya idrar yapamama ve/veya disüri, dismenore ve sıcak basması olmuştur.

Erkeklerde ve kadınlarda cinsel disfonksiyon

Atomoksetinin bazı hastalarda cinsel fonksiyonu olumsuz etkilediği düşünülmektedir. Cinsel istek, cinsel performans ve cinsel tatminde meydana gelen değişimler birçok klinik çalışmada iyi şekilde değerlendirilmemiştir, çünkü bu konular özel ilgi gerektirir ve hastalar ile hekimler bu konularda konuşmaya istekli olmayabilir. Buna göre, ürün bilgisinde belirtilen istenmeyen cinsel deneyim ve performans insidansı tahminleri, gerçek insidansı olduğundan az gösteriyor olabilir. Yukarıda üreme sistemi ile ilgili belirtilen veriler, plasebo kontrollü çalışmalarda STRATTERA alan yetişkin hastaların en az %2’si tarafından bildirilen cinsel yan etkilerin insidansını göstermektedir.

STRATTERA tedavisine bağlı cinsel fonksiyon bozukluğunu inceleyen uygun ve iyi kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. STRATTERA kullanımı ile ilişkili cinsel fonksiyon bozukluğunun kesin riskini bilmek zordur, ancak hekimler bu olası yan etkileri rutin şekilde soruşturmalıdır.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, yetişkinlerdeki klinik çalışmalarda bildirilen yan etki ve laboratuvar araştırmalarına ve 6 yaş ve üzerindeki çocuklar/ergenler ve yetişkinlere ait pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır.

Bu bölümde verilen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila

< 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın: İştah azalması

Psikiyatrik bozukluklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Libido azalması, uyku bozukluğu

Yaygın olmayan: Sabah erken uyanma

Bilinmiyor: İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel labilite ,
psikoz (halüsinasyonlar

dahil) **, ajitasyon**, anksiyete, depresyon, depresif ruh hali

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Sersemlik, sinüs baş ağrısı, parastezi, tremor, somnolans

Yaygın olmayan: Senkop, migren

Bilinmiyor: Nöbet***, hipoestezi, duygusal bozukluk, tik

Kardiyak bozukluklar

Yaygın: Palpitasyonlar, taşikardi

Bilinmiyor: QT aralığı uzaması**

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Sıcak basmaları

Yaygın olmayan: Periferik soğukluk Bilinmiyor: Reynaud fenomeni

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu, bulantı

Yaygın: Karın ağrısı1, konstipasyon, dispepsi, flatulans

Yaygın olmayan: Kusma

Hepato-bilier bozukluklar

Bilinmiyor: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit**

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Dermatit, hiperhidroz, döküntü

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Disüri, üriner tutukluk, üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın: Dismenore, ejakülasyon gecikmesi, ejakülasyon bozukluğu, erektil

disfonksiyon, menstrüasyon düzensizliği, anormal orgazm, prostatit, erkeklerde genital ağrı Yaygın olmayan: Ejakülasyon kaybı

Bilinmiyor: Priapizm

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Yorgunluk, letarji, üşüme

Yaygın olmayan: Beklenmeyen terapötik cevap, gergin hissetme

Araştırmalar

Yaygın: Kilo kaybı

Yaygın olmayan: Kan basıncında artış

1 Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

2 Başlangıç ve orta dönem uykusuzluk dahil.

* Bu raporlar spontan olaylara ait raporlardan elde edilmiş olup tam olarak sıklığı tayin etmek mümkün değildir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Pazarlama sonrasında, atomoksetinin ölümcül olmayan akut ve kronik doz aşımı bildirimleri olmuştur. Akut ve kronik doz aşımlarına eşlik eden en yaygın bildirilen semptomlar somnolans, ajitasyon, hiperaktivite, anormal davranış ve gastrointestinal semptomlardır. Bu olayların çoğu hafif-orta şiddette olmuştur. Hafif-orta derecede sempatik sistem aktivasyonu ile uyumlu belirti ve semptomlar da (ör. midriyazis, taşikardi, ağız kuruluğu) gözlenmiştir ve prurit ve döküntü bildirimleri alınmıştır. Tüm hastalarda bu olaylar düzelmiştir. Atomoksetin ile ilgili bazı doz aşımı vakalarında, nöbetler ve çok seyrek olarak QT uzaması bildirilmiştir. Ayrıca, atomoksetinle birlikte en az bir diğer ilacın karıştırılarak alındığı ölümcül, akut doz aşımı raporları da bulunmaktadır.

Atomoksetinin doz aşımı ile ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır. Klinik çalışmalarda ölümcül doz aşımı görülmemiştir.

Tedavi:

Solunum yolu açık tutulmalıdır. Eğer hastaya ilacı aldıktan sonraki 1 saat içinde ulaşılabilirse emilimin sınırlandırılması amacıyla aktif kömür uygulaması faydalı olabilir. Uygun semptomatik ve destekleyici önlemlerin yanı sıra kardiyak ve yaşamsal belirtilerin izlenmesi önerilir. Hasta en az 6 saat boyunca gözlenmelidir. Çünkü atomoksetin proteinlere yüksek oranda bağlanır ve doz aşımı tedavisinde diyalizin yararlı olması beklenmez.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.