STRIBILD 30 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

STRIBILD, daha önce antiretroviral tedavi almamış veya STRIBILD’in içeriğinde bulunan üç antiretroviral ajana dirençle ilişkili bilinen mutasyonları olmayan 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, HIV enfeksiyonunun yönetilmesi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

STRIBILD önerilen dozu günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınan bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).

Uygulama şekli:

STRIBILD günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Film kaplı tablet çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Hasta STRIBILD dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 18 saat içindeyse STRIBILD’i en kısa sürede gıdayla birlikte almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir. Hastanın STRIBILD dozunu unutmasından bu yana 18 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta STRIBILD’i aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek fonksiyon bozukluğu

STRIBILD kreatinin klerensi 70 ml/dak.’nın altında olan hastalarda başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Kreatinin klerensi 90 ml/dak altında olan hastalarda STRIBILD başlanmasıyla ilgili bilgi için Bölüm 4.4’e bakınız.

Kreatinin klerensi STRIBILD tedavisi sırasında 50 ml/dak.’nın altına düşerse emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat için doz aralığı ayarlaması gerekeceğinden ve sabit doz kombinasyon tabletiyle bu işlem yapılamayacağından, STRIBILD kesilmelidir; (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). STRIBILD tedavisi alırken kreatinin klerensi 70 ml/dak. altına düşen hastalarla ilgili bilgi için Bölüm. 4.4’e bakınız

Karaciğer bozukluğu

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda STRIBILD için doz ayarlaması yapılması gerekmez. STRIBILD, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır. Bu nedenle, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda STRIBILD kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

HIV ve hepatit B virüsü (HBV) koenfeksiyonu olan hastalarda STRIBILD kesilirse, bu hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

6 yaş ile 18 yaş arası çocuklarda STRIBILD’in güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Şu anda mevcut veriler bölüm 5.2’de açıklanmaktadır fakat bir pozoloji önerisinde bulunulamaz.

Güvenlilik/etkililik endişeleri nedeniyle STRIBILD 0 yaş ile 6 yaş arası çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz önerisinde bulunurken esas alınacak herhangi bir veri yoktur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). STRIBILD yaşlı hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Daha önce tenofovir disoproksil fumarat tedavisini renal toksisite nedeniyle bırakan hastalar (tedavi kesildikten sonra etkiler geri dönmüş olsun veya olmasın).

Ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylar veya virolojik cevap kaybı potansiyeli ve olası STRIBILD’e direnç potansiyeli nedeniyle, aşağıda belirtilen ilaçlarla birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5):

•    alfa 1-adrenoreseptör antagonistleri: alfuzosin

•    antiaritmikler: amiodaron, kinidin

•    antikonvülsanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

•    antimikrobakteriyeller: rifampisin

•    ergot türevleri: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin

•    gastrointestinal motilite ajanları: sisaprid

•    bitkisel ürünler: Sarı kantaron (Hypericum perforatum)

•    HMG Co-A redüktaz inhibitörleri: lovastatin, simvastatin

•    nöroleptikler: pimozid

•    PDE-5 inhibitörleri: Pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisi için sildenafil ve tadalafil

•    sakinleştirici/uyutucular: oral uygulanan midazolam, triazolam

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mevcut antiretroviral tedavilerin EIIV enfeksiyonunda tam kür sağlamadığı ve STRIBILD kullanımı sırasında cinsel temas veya kanla kontaminasyon yoluyla HIV’i başkalarına bulaştırma riskinin bulunduğu konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. HlV’in bulaşmasını önlemek için uygun önlemler alınmaya devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

STRIBILD, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için tam rejim olarak kullanılmak üzere endikedir ve diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. STRIBILD, Hepatit B virüsü enfeksiyonunun tedavisi için kullanılan ve tenofovir disoproksil (fumarat olarak), lamivudin veya adefovir dipivoksil içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Doğum kontrol gereklilikleri

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar en az 30 mcgetinilestradiol içeren ve progestajen olarak norgestimat içeren bir hormonal kontraseptif kullanmalı veya alternatif bir güvenilir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.6). STRIBILD’in norgestimat dışında progestajenler içeren oral kontraseptiflerle birlikte uygulanması araştırılmamıştır, bu nedenle kaçınılmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyonlar

STRIBILD veya herhangi bir antiretroviral tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle bu hastalar HIV ile ilgili hastalığı olan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır.

Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkileri

Emtrisitabin ve tenofovir, esasen glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyonun bileşimiyle böbreklerden atılır. Tenofovir disoproksil fumarat kullanımında böbrek yetmezliği, böbrek bozukluğu, kreatininde yükselme, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir disoproksil fumarat ile kobisistatın birlikte uygulanmasının, kobisistat olmadan tenofovir disoproksil fumarat içeren rejimlere kıyasla daha yüksek renal advers reaksiyon riskiyle ilişkili olup olmadığını belirlemek için şu anda veriler yetersizdir.

Daha önce tenofovir disoproksil fumarat tedavisini renal toksisite nedeniyle bırakan hastalar, tedavi kesildikten sonra etkiler geri dönmüş olsun veya olmasın STRIBILD ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

STRIBILD ile tedaviye başlamadan önce

Tüm hastalarda kreatinin klerensi hesaplanmalı ve idrar glukozu ve idrar proteini tayin edilmelidir. Kreatinin klerensi < 70 ml/dak. olan hastalarda STRIBILD başlanmamalıdır. Bir hasta için mevcut tedavi seçenekleri incelendikten sonra STRIBILD’in tercih edilen tedavi olduğu kabul edilmedikçe, kreatinin klerensi < 90 ml/dak olan hastalarda STRIBILD tedavisine başlanmaması önerilir.

STRIBILD ile tedavi sırasında

STRIBILD tedavisinin ilk yılında dört haftada bir ve ardından üç ayda bir kreatinin klerensi, serum fosfat, idrar glukozu ve idrar proteini izlenmesi önerilmektedir. Böbrek bozukluğu açısından risk altında olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Kobisistat kreatininin tübüler sekresyonunu inhibe eder ve serum kreatininde hafif artışlara ve kreatinin klerensinde hafif düşüşlere neden olabilir (bkz. bölüm 4.8). Serum kreatininde başlangıca göre 0.3 mg/dL (26.5 mcmol/dL) doğrulanmış artış görülen hastalar renal güvenlik açısından yakından izlenmelidir.

STRIBILD alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 rnmol/1) olursa veya kreatinin klerensi < 70 ml/dak.’ya düşerse kan şekeri, kandaki potasyum ve idrardaki glukoz konsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8). Bir hasta için bu kombinasyonun potansiyel faydasının tedaviye devam etmenin olası risklerine ağır basacağı kabul edilmedikçe, tedavi alırken kreatinin klerensi < 70 ml/dak. düzeyine düşen hastalarda STRIBILD tedavisinin kesilmesi önerilir. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olduğunda başka bir neden bulunamaması durumunda da Stribild tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Kreatinin klerensinin < 50 ml/dak. değerine düştüğü veya serum fosfat değerinin <1.0 mg/dL (0.32 mmol/1) düzeyine düştüğü doğrulanmış hastalarda (bu sabit dozlu kombinasyon tabletiyle gereken doz aralığı düzeltmeleri yapılamayacağından) STRIBILD kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Nefrotoksik tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanım

Eşzamanlı veya yakın zamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında STRIBILD kullanımından kaçınılmalıdır, örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 (aldeslökin olarak da adlandırılır) (bkz. bölüm 4.5). STRIBILD ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftada bir izlenmelidir. NSAİD ile eşzamanlı STRIBILD kullanımında da böbrek fonksiyonları haftalık olarak izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fiımarat ile tedavi edilen ve renal disfonksiyon risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok non-steroidal antienflamatuvar ilaca (NSAID) başlandıktan sonra akut böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir. Stribild bir NSAID ile birlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Tedavi değişikliği

CYP2B6’yı yeterince metabolize edemeyen hastaların efavirenz tedavisinden STRİBİLD içeren rejime geçirilmesi sırasında efavirenz tarafından uzamış CYP3A indüksiyonu nedeniyle daha düşük elvitegravir maruziyeti riski vardır. Bu hastalarda tedavide STRIBILD’e geçtikten sonraki ilk ayda viral yükün izlenmesi önerilir.

Kemik etkileri

Faz 3 çalışması GS-US-236-0103’te, STRİBİLD grubunda (N = 54) kemik mineral yoğunluğunda (BMD) başlangıçtan 48. Haftaya kadar ortalama yüzde düşüşleri, lumbar omurgada (sırasıyla -%1.43 ve -%3.68) ve kalçada (sırasıyla -%2.83 ve -%3.77) ritonavir takviyeli atazanavir (ATV/r) artı emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (FTC/TDF) grubuyla (N = 66) karşılaştırılabilir niteliktedir. GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 çalışmalarında, STRİBİLD grubunda 27 gönüllüde (%3.9); efavirenz/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (EFV/FTC/TDF) grubunda 8 gönüllüde (%2.3) ve ATV/r+FTC/TDF grubunda 19 gönüllüde (%5.4) kemik kırıkları meydana gelmiştir.

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın BMD değerinde küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın BMD değerindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişiklikler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha fazladır. Kalçanın BMD değerindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha fazladır. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak anlamlı kemik anormallikleri açısından kırık riski artmamıştır veya herhangi bir kanıt yoktur.

Kemik anormallikleri (nadiren kırıklara katkıda bulunan) proksimal renal tübülopatiyle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.8). Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

HIV ve hepatit B veya C virüsü koenfeksiyonu olan hastalar

Antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından yüksek risk altındadır.

Hekimler, hepatit B virüsüyle (HBV) koenfekte olan hastalarda HIV enfeksiyonunun optimum yönetimi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.

Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, bu tıbbi ürünlere ait ilgili Kısa Ürün Bilgilerine de başvurun. STRİBİLD hepatit B virüsü enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan tenofovir disoproksil (fumarat olarak), lamivudin veya adefovir dipivoksil içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda STRİBİLD tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir. STRIBILD’i bırakan HIV ve HBV ile koenfekte hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğer hastalığı

Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, STRIBILD’in güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır. Elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin farmakokinetiği orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmıştır. STRIBILD, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda STRIBILD için doz ayarlaması yapılması gerekmez (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastalarda, antiretroviral kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Laktik asidoz

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. İlk semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) benign sindirim semptomları (bulantı, kusma ve karın ağrısı), spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselen aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı ve hepatosteatoz açısından bilinen diğer risk faktörleri (belirli tıbbi ürünler ve alkol dahil) olan hastalara (özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da özel bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

Lipodistrofi

HIV’li hastalarda KART, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu anda bilinmemektedir. Mekanizma hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilgilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofı riskinin daha düşük olduğunu göstermektedir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon rapor edilmiştir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn utero olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HlV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut ulusal antiretroviral tedavi kullanım önerilerini etkilemez.

İmmün reaktivasyon sendromu

KART tedavisinin uygulamaya koyulması sırasında, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya artık fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, tedavinin (KART) başlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisini içerir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.

Osteonekroz

Etiyoloj isinin    çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli

immünosüpresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya CART’ye uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Hastalara eklemde sızı ve ağrı, eklemde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.

Yaşlılar

65 yaşın üzerindeki hastalarda STRIBILD’e ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar STRIBILD ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Yardımcı maddeler

STRIBILD, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunları olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektir.

STRIBILD elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat içerdiğinden, bu ajanlarla ayrı olarak tanımlanan her etkileşim STRIBILD kullanımı sırasında ortaya çıkabilir. STRIBILD, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için tam rejim olarak kullanılmak üzere endikedir ve diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle, diğer antiretroviral ürünlerle (proteaz inhibitörleri ve nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri dahil) ilaç-ilaç etkileşimlerine ilişkin bilgiler sunulmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Kobisistat güçlü bir mekanizma bazlı CYP3A inhibitörü ve bir CYP3A substratıdır. Kobisistat ayrıca zayıf bir CYP2D6 inhibitörüdür ve CYP2D6 tarafından bir dereceye kadar metabolize edilir. Kobisistatın inhibe ettiği taşıyıcılar arasında P glikoprotein (P gp), BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3 vardır.

STRIBILD’in esasen CYP3A veya CYP2D6 tarafından metabolize edilen veya P gp, BCRP, OATP1B1 veya OATP1B3 substratları olan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, bu ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir ve dolayısıyla terapötik etkilerini ve advers reaksiyonları artırabilir veya süresini uzatabilir (bkz. Eşzamanlı kullanım kontrendikedir ve bölüm 4.3).

STRIBILD’in CYP3A’yı inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, kobisistat klerensini azaltarak kobisistat plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Elvitegravir orta kuvvetli bir indükleyicidir ve CYP2C9 ve/veya indüklenebilir UGT enzimlerini indükleme potansiyeli vardır; böylece bu enzimlerin substratlarının plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Elvitegravir CYP3A ve bir dereceye kadar da UGT1A1 tarafından metabolize edilir. CYP3A aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin elvitegravir klerensini artırması beklenmektedir; bu durum elvitegravirin plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açarak STRIBILD terapötik etkisinin kaybına ve direnç gelişmesine neden olabilir (bkz. Eşzamanlı kullanım kontrendikedir ve bölüm 4.3).

Eşzamanlı kullanım kontrendikedir

Stribild ile esasen CYP3A tarafından metabolize edilen bazı tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, bu ürünlerin yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir; bu durum periferik vazospazm veya iskemi (örn. dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin) veya rabdomiyaliz dahil miyopati (örn. simvastatin, lovastatin) veya uzamış veya artmış sedasyon veya solunum depresyonu (örn. oral uygulanan midazolam veya triazolam) gibi ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyon potansiyeliyle ilişkilendirilmektedir. Stribild ile esasen CYP3A tarafından metabolize edilen amiodaron, kinidin, sisaprid, pimozide, alfuzosin ve sildenafıl (pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için) gibi diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Stribild ile sarı kantaron (Hypericum perforatum), rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi CYP3A’yı indükleyen bazı tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarında anlamlı düşüşe neden olabilir; bu durum terapötik etki kaybına ve direnç gelişimine yol açabilir (bkz. bölüm 4.3).

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyenler

Renal olarak elimine edilen tıbbi ürünler:

Emtrisitabin ve tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, STRIBILD’in böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabet eden (örn. sidofovir) tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, emtrisitabin, tenofovir ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını artırabilir.

Eşzamanlı veya yakın zamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında STRIBILD kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 (aldeslökin olarak da adlandırılır) örnek olarak verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir.

Diğer etkileşimler:

STRIBILD bileşenleri ile potansiyel olarak birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo l’de sıralanmaktadır (artış “t” ile, düşüş “J” ile, değişim olmaması ile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde bir kez “q.d.” ile gösterilmektedir). Açıklanan etkileşimler STRIBILD’in bileşenleriyle ayrı ajanlar olarak ve/veya kombinasyon halinde gerçekleştirilen çalışmaları temel almaktadır veya STRIBILD ile görülebilecek potansiyel ilaç etkileşimleridir.

Tablo 1: STRIBILD’in ayrı bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Metformin

Terapötik tıbbi ürün

alanlara göre

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri

E AA,    C_maks, C_min deki

ortalama değişim yüzdesi¹

STRIBILD ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

STRIBILD’in bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır. .

Kobisistat geri döndürülebilir şekilde MATEl’i inhibe eder ve STRIBILD ile birlikte uygulandığında metformin konsantrasyonları artabilir..

STRIBILD alan hastaların dikkatli izlenmesi ve bu hastalarda metformin doz ayarlaması önerilir.

narkotik analjezikler

Metadon/Elvitegravir/Kobisis

tat

Metadon:

E AA:

Cmin- ^> Cmaks- * *

Kobisistat:

E AA:

Cmin-

Cmaks-

Elvitegravir: E AA:

Cmin- * Cmaks-

Metadon için doz ayarlaması gerekli değildir.

Metadon/T enofovir disoproksil fiımarat

Metadon: E AA:  Cmin-Cmaks- ^K *

Tenofovir: E AA:

Cmin-Cmaks- ^< *

¹    İlaç etkileşim çalışmalarından veri edinilebildiğinde

²    Bu çalışmalar ritonavir takviyeli elvitegravirle gerçekleştirilmiştir.

³    Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıf dahilindeki ilaçlardır.

⁴    Bu çalışma STRIBILD kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

STRIBILD bileşenleriyle yürütülen ilaç etkileşim çalışmaları temel alındığında, STRIBILD bileşenleri ile şu ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri gözlenmemiştir veya beklenmemektedir: entekavir, famsiklovir, famotidin, omeprazol ve ribavirin.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı bakımından özel popülasyonlara ilişkin ek veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

STRIBILD kullanımı etkili kontrasepsiyonla birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

STRIBILD’in gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili klinik veri bulunmamaktadır veya sınırlı klinik veri bulunmaktadır. Ancak, gebe kadınlarda elde edilen makul miktarda veri (300 ile

1000 arasında gebelik sonucu) emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat ile ilgili malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğurma veya postnatal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

STRIBILD yalnızca potansiyel faydanın potansiyel riske ağır basması durumunda gebelikte kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Elvitegravirin veya kobisistatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emtrisitabin ve tenofovirin insan sütüne geçtiği gösterilmiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Dolayısıyla STRIBILD emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

HlV’in bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile enfekte kadınların hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

STRIBILD’in fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumaratın fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yetisi üzerindeki etkileriyle ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, STRIBILD tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenililik profilinin özeti

Muhtemelen STRIBILD ile ilgili olduğu veya olabileceği düşünülen en sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%16) ve ishaldir (%12) (GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 klinik çalışmalarından 144. Haftada elde edilen havuzlanmış veriler).

Stribild’in virolojik olarak baskılanmış hastalarda GS-US-236-0115, GS-US-236-0121 ve GS-US-236-0123 çalışmalarından 48 Haftaya kadar elde edilen güvenlilik profili, Stribild’in daha önce tedavi almamış hastalardaki güvenlilik profili ile tutarlıdır. Virolojik olarak baskılanmış hastalarda klinik çalışmalarda en sık rapor edilen Stribild’e karşı advers reaksiyonlar bulantı (GS-US-236-0115 Çalışmasında %3 ve GS-US-236-0121 Çalışmasında %5) ve yorgunluktur (GS-US-236-0123 Çalışmasında %6).

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor edilmiştir. STRIBILD alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tenofovir disoproksil fiımarat ve emtrisitabin ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofiyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Seçilen advers reaksiyonların açıklaması).

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda STRIBILD tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 klinik çalışmalarından alınan STRIBILD advers reaksiyonları aşağıdaki Tablo 2’de vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden alınan, diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisine karşı ortaya çıkan diğer advers reaksiyonlar aşağıdaki Tablo 3’te vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (> 1/1000 ila < 1/100) veya seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 çalışmalarından elde edilen deneyime dayanılarak STRIBILD ile ilişkilendirilen advers reaksiyonların ve diğer klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden alınan, diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisine karşı ortaya çıkan diğer advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

¹    Bu advers reaksiyon STRIBILD için Faz 3 klinik çalışmalarda gözlenmemiştir fakat diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat ile klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde tanımlanmıştır.

²    Pediyatrik hastalara emtrisitabin uygulandığında anemi yaygın olarak ve cilt renginde bozulma (pigmentasyon artışı) çok yaygın olarak gözlenmiştir.

Bu advers reaksiyon, proksimol renal tübü lopa tinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

⁴ Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8 Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

Bu advers reaksiyon emtrisitabin veya teııofbvir disoproksil fumarat için pazarlama sonrası gözetim sürecinde tanımlanmıştır ancak yetişkinlerdeki randomize, kontrollü klinik çalışmalarda veya pediyatrik HIV klinik çalışmalarında emtrisitabin için veya tenofovir disoproksil fiımarata ilişkin randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat kapsamlı erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü klinik çalışmalarda (n = 1563) emtrisitabine maruz kalan veya randomize kontrollü klinik çalışmalarda ve kapsamlı erişim programında (n = 7319) tenofovir disoproksil fiımarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması Böbrek fonksiyon bozukluğu

Tenofovir disoproksil fumarat kesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı hastalarda kreatin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek bozukluğu riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eşzamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz. bölüm 4.4).

STRIBILD klinik çalışmalarında 144 haftada STRIBILD grubunda (n = 701) 13 gönüllü (%1.94) ve ATV/r+FTC/TDF grubunda (n = 355) 8 gönüllü (%2.3) renal advers reaksiyon nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Bunlar arasında STRIBILD grubunda 7 gönüllü ve ATV/r+FTC/TDF grubunda 1 gönüllü ilk 48 haftada bırakmıştır. STRIBILD ile görülen renal advers reaksiyonların türü daha öncesi tenofovir disoproksil fumarat ile görülenlerle tutarlıdır. STRIBILD alan dört gönüllü (%0.6) proksimal tübülopati ile tutarlı laboratuvar bulguları geliştirmiş ve bunlar ilk 48 haftada STRIBILD tedavisinin kesilmesiyle sonuçlanmıştır. 48. Hafta ile 144. Hafta arasında başka proksimal renal tübüler disfonksiyon olguları rapor edilmemiştir. Dört gönüllüden ikisinde başlangıçta böbrek bozukluğu (tahmini kreatinin klerensi 70 ml/dak.’dan düşük) vardır. Proksimal tübülopati bulgusu olan bu 4 gönüllüdeki laboratuvar bulgulan STRIBILD kesilince klinik sonuçlara yol açmadan iyiye gitmiş fakat gönüllülerin hepsinde tamamen düzelmemiştir. ATV/r+FTC/TDF alan üç gönüllü (%0.8) proksimal renal tübüler disfonksiyon ile tutarlı laboratuvar bulgulan geliştirmiş ve bunlar ilk 96 haftada ATV/r+FTC/TDF tedavisinin kesilmesiyle sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Renal glomerüler fonksiyonu etkilemeksizin kreatinin tübüler sekresyonun inhibisyonu nedeniyle, STRIBILD’in kobisistat bileşeninin tahmini kreatinin klerensini düşürdüğü gösterilmiştir. GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Çalışmalarında, tahmini kreatinin klerensi STRIBILD tedavisinin erken aşamalarında gözlenmiş ve daha sonra stabilize olmuştur. 48 haftalık tedavi sonrasında Cockcrofit-Gault yöntemine göre tahmini glomerüler fıltrasyon hızındaki (eGFR) ortalama değişiklik, STRIBILD için -14.0 ± 16.6 ml/dak; EFV/FTC/TDF için -1.9 ± 17.9 ml/dak ve ATV/r+FTC/TDF için -9.8 ± 19.4 ml/dak’dır.

Didanozinle etkileşim

STRIBILD diğer antiretroviral ajanlarla birlikte verilemez. Ancak, daha önce didanozin alan veya STRIBILD alırken kesip didanozin içeren bir rejime geçen hastalarda STRIBILD başlanması durumunda kısa bir süre ölçülebilir didanozin ve tenofovir düzeyleri görülebilir. Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmediğini dikkate alınız (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz vakaları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler

KART, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

KART, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu

KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART’a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselen aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasvon:

18 yaş altı çocuklara ilişkin güvenilirlik verileri yetersizdir. STRIBILD bu popülasyonda önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Diğer özel popülasvonlar Yaşlılar

STRIBILD, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar STRIBILD ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, STRIBILD ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri

HIV ile enfekte ve HBV ile koenfekte olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden sonra hepatitle ilgili klinik kanıtlar ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: tufamjflltitck.gov.tr: tel; O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite kanıtı açısından izlenmeli (bkz. bölüm 4.8) ve gereken şekilde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

STRIBILD doz aşımı için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Elvitegravir ve kobisistat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, elvitegravir ve kobisistatın hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir. Emtrisitabin dozunun en fazla %30’u ile tenofovir dozunun yaklaşık %10’u hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Emtrisitabin veya tenofovirin peritoneal diyaliz ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.