3.   FARMASÖTİK FORMU

Dilaltı tablet

Bir yüzünde “N8â€� yazılı olan beyaz, altıgen şeklinde, bikonveks tabletler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SUBOXONE bağımlılık tedavisi görmeyi kabul etmiş erişkinler ve 15 yaşından büyük ergenlerde tıbbi, sosyal ve psikolojik tedavi çerçevesi içerisinde, opiyat bağımlılığı için ikame tedavisinde endikedir. Nalokson bileşeninin amacı, intravenöz kötüye kullanımından caydırmaktır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, opiyat bağımlılığı tedavisinde deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

İndüksiyondan önce alınması gereken önlemler:

Tedavi indüksiyonundan önce, opiyat bağımlılığının tipi (örn; uzun ya da kısa etkili opioid), son opioid kullanımından itibaren geçen zaman ve opiyat bağımlılığının derecesi değerlendirilmelidir. Yoksunluk belirtilerinin şiddetlenmesinden kaçınmak için, SUBOXONE tablet ile indüksiyon, objektif ve net yoksunluk bulguları var olduğunda yapılmalıdır (örneğin, valide edilmiş Klinik Opioid Yoksunluk Ölçeği'nde (COWS) hafif ila orta derecede yoksunluğa işaret eden bir değer ile kanıtlandığında).

Eroin ya da kısa etkili opiyat bağımlısı hastalarda, ilk SUBOXONE dozu, yoksunluk bulguları görüldüğünde alınmalıdır. Ancak hasta son kez opiyat kullandıktan sonraki 6 saatten daha kısa süre içerisinde buprenorfin/nalokson kullanmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Buprenorfin, nalokson ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kötüye kullanım, yanlış kullanım ve sapma:

Buprenorfin, diğer opioidlerde olduğu gibi, yasal veya yasadışı olarak yanlış veya kötüye kullanılabilir. Yanlış veya kötüye kullanımın risklerinden bazıları: doz aşımı, kan kaynaklı viral veya lokal ve sistemik infeksiyonların yayılması, solunum depresyonu ve karaciğer hasarı riskidir. Buprenorfinin, hedeflenen hasta dışında başkaları tarafından yanlış kullanımı, buprenorfin kullanan yeni bağımlıların ortaya çıkma riskini doğurur ve bu risk kullanan hastanın ilacın yasadışı kullanım için dağıtması veya ilacın yeterince güvenli bir ortamda saklanmaması sonucu gerçekleşebilir.

Yetersiz dozda buprenorfin/nalokson tedavisi, hasta tarafından yanlış ilaç kullanımına sebep olabilir ve bu da doz aşımına veya tedaviyi bırakmaya yol açabilir. Yetersiz buprenorfin/nalokson dozuna bağlı olarak yoksunluk semptomları kontrol altına alınamayan hasta, opoid, alkol veya

benzodiazepinler gibi diğer sedatif-hipnotikleri kendi kendine kullanarak bu semptomları gidermeye çalışabilir.

Kötüye kullanım, yanlış kullanım ve sapma riskini en aza indirmek için buprenorfinin reçetelenmesi ve dağıtımında zamanından önce reçete tekrarını önlemek ve hastanın gereksinimlerine uygun klinik izleme ile hasta takip vizitleri yürütmek gibi uygun önlemler alınmalıdır.

SUBOXONE'da buprenorfinin nalokson ile kombinasyonu, buprenorfinin yanlış veya kötüye kullanımını engellemek için hazırlanmıştır. SUBOXONE'da bulunan nalokson, kişinin eroin, metadon veya diğer opioid agonistlarine bağımlılığında yoksunluk belirtilerini şiddetlendirebileceğinden SUBOXONE'un intravenöz ya da intranazal kötüye kullanımın tek başına buprenorfin ile olduğundan daha düşük olması beklenir.

Uykuyla ilişkili solunum bozuklukları

Opioidler, merkezi uyku apnesi (CSA) ve uykuyla ilişkili hipoksemi dahil olmak üzere uykuyla ilgili solunum bozukluklarına neden olabilir. Opioid kullanımı, doza bağlı bir şekilde CSA riskini artırır. CSA şikayeti olan hastalarda toplam opioid dozunu azaltması düşünülmelidir.

Solunum depresyonu:

Buprenorfin, özellikle benzodiazepinler ile birlikte kullanıldığında (Bölüm 4.5'e bakınız), ya da reçetede yazılı olduğu şekilde kullanılmadığında, solunum depresyonuna bağlı ölüm olayları bildirilmiştir. Ölüm vakaları ayrıca buprenorfinin alkol veya diğer opioidler gibi diğer depresanlar ile eşzamanlı kullanılmasıyla ilişkili olarak da bildirilmiştir. Buprenorfin opiyat bağımlısı olmayıp opioid etkilerine toleranslı olmayan bazı bireylere uygulanırsa, potansiyel olarak ölümcül solunum depresyonu oluşabilir.

Bu ilaç astım ya da solunum yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır [örneğin, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kor pulmonale, azalmış solunum rezervi, hipoksi, hiperkapni, önceden var olan solunum depresyonu veya kifoskolyoz (potansiyel nefes daralmasına yol açan omurga eğriliği)].

SUBOXONE çocuklarda ve bağımlı olmayan kişilerde kazayla veya kasıtlı yutma sonucunda şiddetli, ölümcül olabilen solunum depresyonuna yol açabilir. Hastalar; blisteri güvenli bir şekilde saklama, blisteri önceden açmama, çocukların ve evdeki diğer kişilerin ulaşamayacağı yerlerde saklama ve ilacı çocukların önünde kullanmama konusunda uyarılmalıdır. Kazayla yutulması ya da yutulduğundan şüphe edilmesi halinde hemen bir acil servis ünitesine başvurulmalıdır.

Merkezi sinir sistemi depresyonu:

SUBOXONE, özellikle alkol ya da merkezi sinir sistemi depresanları (benzodiazepinler, trankilizanlar, sedatifler ya da hipnotikler gibi) ile birlikte alındığında sersemlik haline yol açabilir (Bölüm 4.5 ve 4.7'ye bakınız).

Benzodiazepinler veya ilgili tıbbi ürünler gibi sedatif tıbbi ürünlerin birlikte kullanımından

kaynaklanan riskler:

Buprenorfin/nalokson ile benzodiazepinler veya ilgili tıbbi ürünler gibi sedatif tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Bu riskler nedeniyle, bu sedatif tıbbi ürünlerle birlikte reçete edilmesi alternatif tedavi seçeneklerinin mümkün olmadığı hastalar için uygulanmalıdır. Sedatif tıbbi ürünlerle birlikte buprenorfin/nalokson reçete edilmesine karar verilirse, sedatif ilaçların en düşük etkili dozu kullanılmalı ve tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır. Hastalar solunum depresyonu bulgu ve semptomları ve sedasyon açısından yakından takip edilmelidir. Bu bağlamda, kesinlikle

hastaların ve bakıcılarının bu semptomlardan haberdar olmaları için bilgilendirilmeleri tavsiye edilir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Serotonin sendromu:

SUBOXONE ve diğer serotonerjik ajanların (MAO inhibitörleri, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya trisiklik antidepresanlar vb) birlikte uygulanması, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan serotonin sendromuna neden olabilir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Klinik olarak diğer serotonerjik ajanlarla eşzamanlı tedavi gerekliyse, özellikle tedavinin başlangıcı ve doz artışları sırasında hastanın dikkatli gözlenmesi tavsiye edilir.

Serotonin sendromunun belirtileri arasında mental durum değişiklikleri, otonomik dengesizlik,

nöromüsküler anormallikler ve/veya gastrointestinal semptomlar yer alabilir.

Eğer serotonin sendromundan şüpheleniliyorsa, semptomların ciddiyetine bağlı olarak doz

azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bağımlılık:

Buprenorfin mü (µ) opiat reseptörünün parsiyel bir agonistidir ve kronik uygulaması opioid tipte bir bağımlılık oluşturur. Hayvan çalışmalarında, klinik deneyimde olduğu gibi, buprenorfinin bağımlılık oluşturabileceği ama bunun morfin gibi bir tam agonistten daha düşük düzeyde olduğu gösterilmiştir.

Tedavinin aniden kesilmesi tavsiye edilmez, zira başlangıcı gecikmiş bir yoksunluk sendromuna

yol açabilir.

Hepatit ve hepatik olaylar:

Gerek klinik araştırmalarda gerekse pazarlama sonrası advers reaksiyon raporlarında, opioid tipi bağımlılar arasında akut karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Bu anormalliklerin spektrumu, hepatik transaminazlarda geçici asemptomatik yükselmelerden, olgu raporları şeklinde bildirilen karaciğer yetmezliği, karaciğer nekrozu, hepatorenal sendrom, hepatik ensefalopati ve ölüme kadar değişebilmektedir. Olguların çoğunda, önceden var olan mitokondriyal bozukluk (genetik hastalıklar, karaciğer enzim anormallikleri hepatit B ya da hepatit C virüsü ile infeksiyon, alkolün kötüye kullanımı, anoreksi, diğer hepatotoksik potansiyel taşıyan ilaçların eş-zamanlı kullanımı) ve devam etmekte olan enjeksiyonla madde kullanımı, nedensel ya da katkıda bulunucu bir rol oynayabilir. SUBOXONE reçete etmeden önce ve tedavi sırasında, altta yatan bu gibi faktörler dikkate alınmalıdır. Bir hepatik olaydan kuşkulanıldığında, daha ileri biyolojik ve etiyolojik değerlendirme gerekir. Bulgulara bağlı olarak, yoksunluk semptomlarını önleme ve yasa dışı madde kullanımına geri dönüşü engellemeye yönelik, tıbbi ürünün kullanımına dikkatlice son verilebilir. Tedaviye devam edildiği takdirde, karaciğer fonksiyonları yakından izlenmelidir.

Opioid Yoksunluk Sendromunun Ortaya Çıkması

SUBOXONE tedavisi başlatılırken, doktor, buprenorfinin parsiyel agonist profile sahip olduğunun ve opiyat bağımlılığı olan hastalarda, özellikle son eroin ya da başka kısa etkili opioid kullanımından sonra 6 saatten daha kısa bir süre içinde uygulandığında veya son metadon dozunu izleyen 24 saatten daha kısa süre içinde uygulandığında yoksunluk belirtilerini şiddetlendirebileceğinin farkında olmalıdır (Bölüm 4.2'ye bakınız). Tek başına buprenorfinden ya da metadondan SUBOXONE tedavisine geçiş döneminde yoksunluk semptomları bildirilmiş olması nedeniyle, hastalar bu dönemde yakından izlenmelidir. Hızlandırılmış yoksunluktan kaçınmak için, SUBOXONE indüksiyonuna objektif yoksunluk belirtileri görüldüğünde başlanmalıdır (Bölüm 4.2'ye bakınız).

Yoksunluk semptomları aynı zamanda yetersiz doz uygulaması ile de ilişkili olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin buprenorfin ve naloksonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri pazarlama sonrası bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hem buprenorfin hem de nalokson, büyük ölçüde karaciğerde metabolize olduğu için sağlıklı deneklere kıyasla orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda hem buprenorfin hem de naloksonun plazma seviyeleri daha yüksek bulunmuştur. Hastalar, nalokson ve/veya buprenorfinin artan seviyeleri sebebiyle ortaya çıkacak opioid yoksunluğu, toksisite veya aşırı doz bulgu ve belirtileri açısından izlenmelidir.

Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri ve viral hepatit durumunun dokümantasyonu önerilir. Eşzamanlı tıbbi ürünlerle tedavide olan (Bölüm 4.5'e bakınız) ve/veya mevcut karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, daha fazla karaciğer hasarı riski altındadır. Karaciğer fonksiyonunun düzenli olarak izlenmesi önerilir (Bölüm 4.4'e bakınız).

Buprenorfin/nalokson orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bölüm 4.3. ve 5.2.'ye bakınız). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda buprenorfin/nalokson kullanımı kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

Uygulanan dozun %30'u renal yoldan elimine edildiği için renal eliminasyon uzayabilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda buprenorfin metabolitleri birikebilir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) doz belirlenirken dikkatli olunmalıdır (Bölüm 4.2. ve 5.2.'ye bakınız).

CYP3A4 inhibitörleri:

CYP3A4 enzimini inhibe eden ilaçlar, buprenorfin konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. SUBOXONE dozunun azaltılmasına ihtiyaç duyulabilir. Halen CYP3A4 inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda SUBOXONE dozu dikkatli bir şekilde titre edilmelidir, çünkü bu hastalar için azaltılmış bir doz yeterli olabilir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Opioid sınıfı ilaçların uygulanmasıyla ilgili genel uyarılar

Opioidler ayaktan tedavi gören hastalarda ortostatik hipotansiyon yapabilir.

Opioidler beyin omurilik sıvısının basıncını yükseltebilir ve nöbetlere neden olabilir. Bu nedenle kafa travması, intrakraniyal lezyonlar, intrakraniyal basıncı yükselten diğer durumlar veya nöbet öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması gereklidir.

Opioidler, hipotansiyon, prostat hipertrofisi ya da üretra stenozu bulunan hastalarda dikkatli

kullanılmalıdır.

Opioid kaynaklı miyozis, bilinç düzeyindeki değişiklikler veya bir hastalığın semptomu olabilen ağrının algılanmasındaki değişiklikler, hastanın değerlendirilmesini engelleyebilir veya eşlik eden hastalığın tanısını veya klinik seyrini belirsizleştirebilir.

Opioidler, miksödem, hipotiroidizm veya adrenokortikal yetmezliği (örneğin, Addison hastalığı) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Opioidlerin intrakoledokal basıncı artırdığı görülmüştür ve safra yolu fonksiyon bozukluğu olan

hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Opioidler yaşlı veya güçten düşmüş hastalarda dikkatli uygulanmalıdır.

Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) eş-zamanlı kullanımı, morfin ile edinilen deneyimler

temelinde, opioidlerin etkilerinde abartılı bir artışa yol açabilir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı olan hastalar, toplam laktoz yetmezliği veya glikoz-galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasen 'sodyum

içermez'.

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde kullanım (15 - <18 yaş)

Ergenlerde (15 - <18 yaş) veri eksikliği nedeniyle, bu yaş grubundaki hastalar tedavi sırasında daha yakından izlenmelidir.

15 yaş altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

SUBOXONE aşağıdaki maddeler ile birlikte kullanılmamalıdır;

Alkol buprenorfinin sedatif etkisini artırdığından alkollü içecekler ya da alkol içeren tıbbi

ürünler (Bölüm 4.7'e bakınız).

SUBOXONE aşağıdaki ilaçlarla birlikte verilirken dikkatle kullanılmalıdır;

Benzodiazepinler veya ilgili tıbbi ürünler gibi sedatifler: Opioidlerin benzodiazepinler ve ilgili tıbbi ürünler gibi sedatif tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı aditif MSS depresan etkiye bağlı olarak sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölüm riskini artırır. Sedatif tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımının dozu ve süresi sınırlandırılmalıdır (Bölüm 4.4'e bakınız).

Hastalar bu ürünü kullanırken reçete edilmemiş benzodiazepinleri kendi kendine kullanmalarının son derece tehlikeli olduğu konusunda uyarılmalı ve ayrıca bu ürünle eşzamanlı kullanılacak benzodiazepinlerin yalnızca hekimleri tarafından belirtildiği şekilde kullanılması konusuna dikkat çekilmelidir (Bölüm 4.4'e bakınız).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

SUBOXONE'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

SUBOXONE'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir veya sınırlı miktarda veri vardır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bölüm 5.3'e bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin sonlarına doğru buprenorfin kullanımı, kısa bir uygulama döneminden sonra bile, yenidoğanda solunum depresyonunu indükleyebilir. Gebeliğin son üç ayı sırasında uzun süreli buprenorfin uygulaması, yenidoğanda yoksunluk sendromuna yol açabilir (örneğin, hipertoni, neonatal tremor, neonatal ajitasyon, miyoklonus veya konvülziyonlar). Bu sendrom genellikle doğumdan birkaç saat ile birkaç gün içerisinde oluşmaktadır.

Buprenorfinin uzun yarılanma ömrü nedeniyle, solunum depresyonu ve yoksunluk sendromu

gelişmesi riskini önlemek için, yenidoğan gebelik sonunda birkaç gün izlenmelidir.

Ayrıca gebelik sırasında SUBOXONE kullanımı hekim tarafından değerlendirilmelidir. SUBOXONE gebelikte yalnızca potansiyel yararın, fetüse potansiyel riskten daha üstün geldiği hallerde kullanılmalıdır.

Laktasyon

Naloksonun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Buprenorfin ve metabolitleri insanda anne sütüne geçmektedir. Sıçanlarda, buprenorfinin laktasyonu inhibe ettiği gözlenmiştir. Dolayısıyla, SUBOXONE tedavisi sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, yüksek dozlarda buprenorfin kullanan dişilerde fertilitede azalma gözlenmiştir (sistemik maruziyet, eğri altındaki alana göre, önerilen maksimum buprenorfin dozu olan 24 mg'daki insan maruziyetinin 2,4 katından fazladır) (Bölüm 5.3'e bakınız).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Genel olarak SUBOXONE opiyat bağımlısı hastalara uygulandığında, trafikte güvenli bir şekilde araç sürme, makine kullanma, ya da diğer tehlikeli aktiviteleri yerine getirme yetilerini az ya da orta derecede etkilemektedir. SUBOXONE, özellikle tedavi indüksiyonu ve doz ayarlaması boyunca sersemlik hali, baş dönmesi, ya da düşünme bozukluklarına yol açabilir. Alkol ya da merkezi sinir sistemi depresanlarıyla birlikte alınırsa etki daha belirgin hale gelir (Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız).

SUBOXONE araba kullanma veya riskli aletleri kullanma yeteneğini olumsuz etkileyeceğinden,

hastalar, bu aktiviteleri konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Temel niteliğindeki klinik çalışmalar sırasında SUBOXONE ile tedaviye bağlı en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar konstipasyon ve yaygın olarak geri çekilme ile ilintili semptomlardı (örn. insomnia, baş ağrısı, bulantı, aşırı terleme ve ağrı). Nöbet, kusma, diyare ve yükselmiş karaciğer fonksiyon testi değerlerine ait raporlar ciddi kategorisinde değerlendirilmiştir.

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, 472 hastadan 342'sinin (%72.5) advers reaksiyon bildirdiği temel nitelikli SUBOXONE klinik araştırmalarında, ve pazarlama sonrası gözlemlerde bildirilen advers reaksiyonları özetlemektedir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve yaygınlığa göre [çok yaygın (1/10), yaygın (1/100, < 1/10), yaygın olmayan ( 1/1000, < 1/100), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)] listelenmektedir.

Her yaygınlık grubu içinde, istenmeyen etkiler giderek azalan ağırlık derecesine göre sunulmaktadır.

Buprenorfin/nalokson'un temel nitelikli SUBOXONE klinik araştırmalarında ve pazarlama sonrası gözlemlerde bildirilen tedaviye bağlı advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: İnfluenza, enfeksiyon, farenjit, rinit

Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu, Vajinal enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, lökositoz, lökopeni, lenfadenopati, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hipersensitivite Bilinmiyor: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması, hiperglisemi, hiperlipemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıkları

Çok yaygın: İnsomnia

Yaygın: Anksiyete, depresyon, libido azalması, sinirlilik, anormal düşünceler

Yaygın olmayan: Anormal rüyalar, ajitasyon, apati, depersonalizasyon, ilaç bağımlılığı, öfori,

düşmanlık hissi

Bilinmiyor: Halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Migren, baş dönmesi, hipertoni, parestezi, somnolans

Yaygın olmayan: Amnezi, nöbet, hiperkinezi, konuşma bozukluğu, tremor Bilinmiyor: Hepatik ensefalopati, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Ambliyopi, lakrimasyon bozuklukları Yaygın olmayan: Konjunktivit, miyozis

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Angina pektoris, bradikardi, miyokart enfarktüsü, palpitasyon, taşikardi

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hipertansiyon, vazodilatasyon Yaygın olmayan: Hipotansiyon Bilinmiyor: Ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Astım, dispne, esneme Bilinmiyor: Bronkospazm, solunum depresyonu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Konstipasyon, bulantı

Yaygın: Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, gaz, kusma

Yaygın olmayan: Ağız ülseri, dilde renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Hepatit, akut hepatit, sarılık, hepatik nekroz, hepatorenal sendrom

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı terleme Yaygın: Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Yaygın olmayan: Akne, alopesi, eksfolyatif dermatit, deri kuruluğu, deri kitleleri Bilinmiyor: Anjiyoödem

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın: Sırt ağrısı, artralji, kas spazmları, miyalji, Yaygın olmayan: Artrit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: İdrarda anormallik

Yaygın olmayan: Albüminüri, dizüri, hematüri, böbrek taşı, üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan: Amenore, Ejakülasyon bozukluğu, menoraji, metroraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: İlaç yoksunluk sendromu

Yaygın: Asteni, göğüs ağrısı, soğuk algınlığı, ateş, kırıklık hali, ağrı, periferik ödem

Yaygın olmayan: Hipotermi

Bilinmiyor: Neonatal ilaç yoksunluk sendromu

Araştırmalar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, kilo azalması Yaygın olmayan: Kanda kreatinin artışı

Bilinmiyor: Transaminazlarda artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Yaralanma

Yaygın olmayan: Sıcak çarpması

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

İntravenöz kötüye kullanım olgularında, bazı advers reaksiyonlar tıbbi üründen ziyade yanlış kullanım eylemine atfedilmektedir ve bildirilen lokal reaksiyonlar, bazen septik olan (apse, selülit), ve potansiyel olarak ciddi akut hepatit ve pnömoni, endokardit gibi diğer enfeksiyonları içermektedir (Bölüm 4.4'e bakınız).

Belirgin madde bağımlılığı ile başvuran hastalarda ilk buprenorfin uygulaması, naloksonun yol açtığına benzer bir yoksunluk sendromu yaratabilir (Bölüm 4.2 ve 4.4'e bakınız).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Merkezi sinir sistemi depresyonundan kaynaklanan solunum depresyonu, doz aşımı durumunda girişim gerektiren en önemli semptomdur, çünkü solunum durmasına ve ölüme yol açabilir. Doz aşımı belirtileri ayrıca somnolans, ambliyopi, miyozis, hipotansiyon, bulantı, kusma ve/veya konuşma bozukluklarını da içerebilir.

Tedavi

Doz aşımı durumunda, genel destekleyici önlemler alınmalı ve hastanın respiratuvar ve kardiyak durumu yakından izlenmelidir. Solunum depresyonu semptomları tedavi edilmeli ve standart yoğun bakım önlemleri uygulanmalıdır. Havayolu açık tutulmalı ve yardımlı ya da kontrollü bir ventilasyon sağlanmalıdır. Hasta, resüsitasyon imkânlarının tam olarak bulunduğu bir merkeze nakledilmelidir.

Eğer hasta kusarsa, kusmuğun aspire edilmesini engellemek için özen gösterilmelidir.

Tam agonist opioid ajanlar üzerindeki etkilerine kıyasla buprenorfinin yol açtığı solunum semptomlarının geriye döndürülmesinde daha düşük düzeyde etkili olmakla birlikte, bir opioid antagonistinin (örn. nalokson) kullanılması önerilmektedir.

Nalokson kullanılırsa, doz aşımının yol açtığı etkilerin düzeltilmesi için gerekli tedavi ve tıbbi gözetim süresine karar verilirken, buprenorfinin etki süresinin uzun oluşu dikkate alınmalıdır. Nalokson, vücuttan buprenorfinden daha hızlı uzaklaştırılır ve buprenorfinin daha önce kontrol edilen doz aşımı semptomlarının geri dönmesine neden olabilir. Bu nedenle sürekli infüzyon gerekebilir. Eğer infüzyon mümkün değilse, naloksonun tekrarlanan dozlaması gerekebilir. Devam eden intravenöz infüzyon hızı hasta cevabına göre titre edilmelidir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir sistemi, Diğer sinir sistemi ilaçları, Bağımlılık hastalıklarında kullanılan ilaçlar, Opiyat bağımlılığında kullanılan ilaçlar

ATC kodu: N07B C51

Etki mekanizması:

Buprenorfin beyindeki ï�­ (mü) ve ï�« (kappa) reseptörlerine bağlanan bir parsiyel opioid agonist/antagonistidir. Opioid idame tedavisindeki aktivitesi, ï�­ reseptörleri ile yavaş bir şekilde geri dönüşlü özelliklerine bağlanmaktadır; bu uzun bir dönem içerisinde, bağımlı hastaların madde ihtiyacını en aza indirebilir.

Opiyat bağımlısı kişilerde yürütülen klinik farmakoloji çalışmaları sırasında, opioid agonisti tavan etkileri gözlenmiştir.

Nalokson, ï�­ (mü)-opioid reseptörlerinin bir antagonistidir. Nalokson, opioid yoksunluğu geçirmekte olan hastalara oral yoldan ya da dilaltından olağan dozlarda uygulandığında, hemen hemen tamamen ilk geçiş metabolizmasına uğradığından, farmakolojik etki göstermez ya da gösterdiği etki çok küçük olur. Ancak, opiyat bağımlısı kişilere intravenöz yoldan uygulandığında, SUBOXONE'un içindeki nalokson, belirgin opioid antagonisti etkiler ve opioid yoksunluğu oluşturur, böylelikle intravenöz kötüye kullanımdan vazgeçirir.

Klinik etkililik ve güvenlik:

SUBOXONE'un etkililik ve güvenlilik verileri, esas olarak, 1 yıl süreli bir klinik araştırmadan elde edilmiştir; bu çalışma, SUBOXONE, buprenorfin ve plasebo tabletleri arasında 4 hafta süreli bir randomize çift kör karşılaştırma ve bunu izleyen 48 haftalık SUBOXONE güvenlilik çalışmasından oluşmuştur. Bu araştırmada 326 eroin bağımlı olgu, günde 16 mg SUBOXONE, günde 16 mg buprenorfin ya da plasebo tablet almak üzere randomize yöntemle gruplara ayrılmıştır. Aktif tedavi kollarına randomize edilen olgularda doz uygulaması, 1. gün bir buprenorfin 8 mg tablet ile başlatılmış, bunu 2. gün 16 mg buprenorfin (8 mg'lık iki tablet) izlemiştir. Üçüncü gün, SUBOXONE almak üzere randomize edilenler, kombinasyon tabletine geçiş yapmışlardır. Olgular doz uygulaması ve etkinlik değerlendirmeleri için, klinikte günlük olarak izlenmiştir (Pazartesi'den Cuma'ya). Hafta sonları için eve götürülecek ilaç dozları verilmiştir. Çalışmadaki primer karşılaştırma, buprenorfin ve SUBOXONE'un plaseboya karşı etkililiklerinin tekil olarak değerlendirilmesiydi. Haftada üç kez alınan ve çalışma dışı opioidler için negatif olan idrar örneklerinin yüzdesi, hem plaseboya kıyasla SUBOXONE (p<0,0001), hem de plaseboya kıyasla buprenorfin (p < 0,0001) için istatistiksel olarak daha yüksekti.

Buprenorfin etanolik çözeltisinin, tam agonist bir aktif kontrol ile karşılaştırıldığı çift kör, çift plasebolu, paralel gruplu bir çalışmada, 162 olgu 8 mg/gün buprenorfin etanolik dilaltı çözeltisi (12 mg/gün'lük SUBOXONE dozuyla yaklaşık olarak benzer bir doz), ya da, bir tanesi plaseboya karşı bir alternatif olabilecek ölçüde küçük olmak üzere, göreceli olarak düşük, iki aktif kontrol dozu almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma 3 ile 10 günlük bir indüksiyon fazı, 16 haftalık bir idame fazı ve 7 haftalık bir detoksifikasyon fazından oluşmuştur. Buprenorfin 3. gün idame dozuna titre edilmiş, aktif kontrol dozları daha kademeli olarak titre edilmiştir. Tedavide kalma ve haftada üç kez alınan ve çalışma dışı opioidler için negatif olan idrar örneklerinin yüzdesi bazında, buprenorfin, eroin bağımlılarının tedavi altında tutulmasında ve bunların tedavi sırasında opioid kullanımlarının azaltılmasında düşük doz kontrolden daha etkili olmuştur. Günde 8 mg buprenorfinin etkililiği, orta derecede aktif kontrol dozunun etkililiğine benzer nitelikli olmuş ama arada bir eşdeğerlik gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Buprenorfin

Emilim:

Buprenorfin oral yoldan alındığında, ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve ince bağırsaklar ve karaciğerde N-dealkilasyon ve glukurokonjugasyona maruz kalır. Bu tıbbi ürünün oral yoldan kullanımı bu nedenle uygun değildir.

Doruk plazma konsantrasyonlarına dilaltı uygulamadan 90 dakika sonra ulaşılır. Plazma buprenorfin düzeyleri, dilaltı SUBOXONE dozu ile artmaktadır. Buprenorfinin Cve EAA değerlerinin ikisi de, artan doz ile birlikte yükselir (4-16 mg aralığında), ancak bu yükselme, doz ile orantısal bir artıştan daha küçüktür.

Tablo 1: Buprenorfin Ortalama Farmakokinetik Parametreler

Farmakokinetik Parametre	SUBOXONE 4 mg	SUBOXONE 8 mg	SUBOXONE 16 mg
Cng/ml	1.84 (39)	3.0 (51)	5.95 (38)
EAA saat ng/ml	12.52 (35)	20.22 (43)	34.89 (33)

Tablo 2: Suboxone dilaltı tabletlere karşı dilaltı veya bukkal uygulanan Suboxone filminin farmakokinetik parametrelerindeki değişiklikler

Dozaj	FK Paramet re	Buprenorfin Artışı			FK Paramet re	Nalokson Artışı
		Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştır ılması	Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştır ılması	Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştır ılması		Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştırıl ması	Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştırıl ması	Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştırıl ması
1x2 mg/0,5 mg	C	%22	%25	-	C	-	-	-
	AUC	-	%19	-	AUC	-	-	-
2x2	C	-	%21	%21	C	-	%17	%21

mg/0,5 mg	AUC	-	%23	%16	AUC	-	%22	%24
1x8 mg/2 mg	C	%28	%34	-	C	%41	%54	-
	AUC	%20	%25	-	AUC	%30	%43	-
1x12 mg/3 mg	C	%37	%47	-	C	%57	%72	%9
	AUC	%21	%29	-	AUC	%45	%57	-
1 × 8 mg/2 mg plus 2 × 2 mg/0.5 mg	C	-	%27	%13	C	%17	%38	%19
	AUC	-	%23	-	AUC	-	%30	%19

Not 1: Cmax ve AUC0-son değerlerinin geometrik ortalama oranları için %90 güven aralığında ve

%80-125 limitleri içinde olduğunda herhangi bir değişikliği temsil etmez.

Not 2: 4 mg/1 mg dozu için veri yoktur; 2 mg/0.5 mg dozu ile içerik olarak orantılıdır ve 2 x 2 mg/0.5 mg dozu ile aynı boyuta sahiptir.

Dağılım:

Buprenorfin absorpsiyonunu hızlı bir dağılım fazı izler (dağılım yarılanma ömrü 2 ile 5 saat). Buprenorfin oldukça lipofiliktir ve bu da kan-beyin bariyerinden hızlı bir şekilde penetrasyonuna yol açar. Buprenorfin, esas olarak alfa ve beta globüline olmak üzere yaklaşık % 96 oranında proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Buprenorfin esas olarak karaciğer mikrozomal CYP3A4 ile N-dealkilasyon yoluyla metabolize olur. Ana molekül ve birincil dealkile metaboliti norbuprenorfin, daha sonra glukuronidasyona uğrar. Norbuprenorfin, in vitro olarak opioid reseptörlerine bağlanır; ancak norbuprenorfinin buprenorfin/naloksonun genel etkisine katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Buprenorfinin eliminasyonu bi- ya da tri-eksponansiyel bir süreçtir ve plazmadan eliminasyon

yarılanma ömrü ortalama 32 saattir.

Buprenorfin, glukurokonjuge metabolitlerin biliyer ekskresyonuyla feçesle (~% 70) atılır, geri kalanı (~% 30) idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Buprenorfin Cmaks ve EAA değerleri, artan dozla (4 ila 16 mg aralığında) doğrusal bir şekilde artmış, ancak artış doğrudan dozla orantılı olmamıştır.

Nalokson Emilim:

Buprenorfin/naloksonun dilaltı uygulamasını takiben plazma nalokson konsantrasyonları düşüktür ve hızla azalır. Nalokson ortalama doruk plazma konsantrasyonları, doz orantısallığını değerlendirmek için çok düşüktür.

Naloksonun buprenorfinin farmakokinetiğini etkilediği bulunmamıştır ve hem buprenorfin dilaltı tabletleri ile hem de buprenorfin/nalokson dilaltı film formu benzer plazma konsantrasyonlarında buprenorfin sağlamaktadır.

Dağılım:

Nalokson, esas olarak albümine olmak üzere yaklaşık % 45 oranında proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Nalokson, karaciğerde, esas olarak glukuronid konjugasyonu ile metabolize olur ve idrarla atılır. Nalokson, nalokson 3-glukuronide doğrudan glukuronidasyona ve ayrıca N-dealkilasyona ve 6- okso grubunun indirgenmesine maruz kalır.

Eliminasyon:

Nalokson, 0,9 ila 9 saatlik ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü ile idrarla atılır.

Özel popülasyonlar:

Geriyatrik:

Yaşlı hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Renal eliminasyon, SUBOXONE'un total klerensinde göreceli olarak küçük bir rol (~%30) oynamaktadır. Böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak doz modifikasyonu gerekli değildir, ama şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir (Bölüm 4.3.'e bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin buprenorfin ve naloksonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri pazarlama sonrası çalışmada değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki tablo, sağlıklı ve değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde, tek doz SUBOXONE 2 mg/0,5 mg (buprenorfin/nalokson) dilaltı tablet uygulanmasından sonra buprenorfin ve nalokson maruziyetine bakılan bir klinik çalışmadan alınan sonuçları özetlemektedir.

Tablo 3: SUBOXONE uygulaması sonrası, karaciğer yetmezliğinin buprenorfin ve naloksonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri (değişim sağlıklı deneklere göredir)
FK parametreler	Hafif Karaciğer Hasarı (Child-Pugh Sınıf A) (n=9)	Orta Derecede Karaciğer Hasarı (Child-Pugh Sınıf B) (n=8)	Ciddi Karaciğer Hasarı (Child-Pugh Sınıf C) (n=8)
Buprenorfin
C	1.2 kat artış	1.1 kat artış	1.7 kat artış
EAA	Kontrole benzer	1.6 kat artış	2.8 kat artış
Nalokson
C	Kontrole benzer	2.7 kat artış	11.3 kat artış
EAA	0.2 kat artış	3.2 kat artış	14 kat artış

Genel olarak, ciddi bir şekilde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda nalokson plazma maruziyeti 14 kat artarken buprenorfin plazma maruziyeti yaklaşık 3 kat artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Buprenorfin ve nalokson kombinasyonu hayvanlardaki akut ve tekrarlanan doz (sıçanlarda 90 güne kadar) toksisite çalışmalarında araştırılmıştır. Herhangi bir sinerjistik toksisite artışı gözlenmemiştir. İstenmeyen etkiler, opioid agonist ve/veya antagonist maddelerin bilinen farmakolojik aktiviteleri temelinde ortaya çıkan etkilerdir. Buprenorfin hidroklorür ve nalokson hidroklorür kombinasyonu (4:1) bir bakteriyel mutasyon çalışmasında (Ames testi) mutajenik değildi ve insan lenfositlerindeki bir in vitro sitogenetik tayin çalışmasında ya da sıçanlardaki bir intravenöz mikronukleus testinde klastojenik değildi.

Buprenorfin:naloksonun (oran 1:1) oral yoldan uygulandığı üreme çalışmalarında, sıçanlarda embriyoletalitenin tüm dozlarda, maternal toksisite varlığında ortaya çıktığı gösterilmiştir. İncelenen en düşük doz, mg/m² temelinde hesaplanan maksimum insan terapötik dozlarının, buprenorfin için aynısını ve nalokson için 5 katını temsil etmekteydi. Tavşanlarda anne için toksik dozlarda gelişimsel toksisite gözlenmemiştir. Ayrıca, ne sıçanlarda ne de tavşanlarda teratojenisite gözlenmiştir. SUBOXONE ile bir peri-postnatal çalışma yürütülmemiştir; bununla birlikte gestasyon ve laktasyon sırasında oral yoldan yüksek dozlarda maternal buprenorfin uygulaması, doğumda güçlük (buprenorfinin sedatif etkisinin bir sonucu olarak mümkündür), yüksek neonatal mortalite ve neonatal sıçanlarda bazı nörolojik fonksiyonların (yüzeyden doğrulma refleksi ve ürkme yanıtı) gelişmesinde hafif gecikme ile sonuçlanmıştır.

SUBOXONE'un sıçanlarda diyetle 500 ppm veya daha yüksek doz düzeylerinde uygulanması, dişi konsepsiyon oranlarındaki azalma ile gösterildiği şekilde, fertilitede azalmaya yol açmıştır. Diyetle uygulanan 100 ppm düzeyindeki doz (EAA temelinde, 24 mg'lık SUBOXONE insan dozundaki buprenorfin/nalokson'un yaklaşık 2.4 katı tahmini maruziyet; sıçanlardaki nalokson plazma düzeyleri saptama sınırının altındaydı), dişilerde fertilite üzerinde herhangi bir advers etki göstermemiştir.

SUBOXONE ile sıçanlarda, 7 mg/kg/gün, 30 mg/kg/gün ve 120 mg/kg/gün dozlarında bir karsinojenisite çalışması yürütülmüş; bu dozlar mg/m² bazında hesaplanan 16 mg'lık bir insan günlük dilaltı dozu temelinde 3 ile 75 kat daha fazla maruziyete karşılık gelmektedir. Tüm doz gruplarında, selim testiküler interstisyel (Leydig) hücreli adenoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı artışlar gözlenmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı), Mannitol,

Mısır nişastası, Povidone K 30, Anhidr sitrik asit, Sodyum sitrat, Magnezyum stearat, Asesülfam potasyum,

Doğal limon ve misket limonu aromaları.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ºC altındaki oda sıcaklıklarında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kağıt/Aluminyum/Naylon/Alüminyum/PVC blister şeritler içinde 7 tablet.

Kağıt/Aluminyum/Naylon/Alüminyum/PVC blister şeritler içinde 28 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü

yönetmeliği' ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.
	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.
	Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.