SUFENTA 5 mcg/10 ml 5 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Opioid anestezikler ATC Kodu: N01AH02

Sufentanil oldukça güçlü bir opioid analjeziktir. (insanda fentanilden 7-10 kat daha güçlü) Sıçanlarda yüksek bir güvenilirlik (en düşük düzey analjezi için LD50/ED50) oranına sahiptir; 25,211 olan bu oran, fentanilde 277 ve morfinde 69.5’tir.

İntravenöz sufentanilin hızlı bir etki başlangıcı vardır. Doku depo bölgelerinde sınırlı bir birikim ve buradan hızlı eliminasyonu, hızlı bir düzelme sağlar. Analjezinin derinliği dozla ilişkilidir ve cerrahi işlemin ağrı düzeyine göre ayarlanabilir.

Diğer narkotik analjeziklerde olduğu gibi sufentanil, doza ve uygulama hızına bağlı olmak üzere kas rijiditesi, öfori, miyozis ve bradikardi oluşturabilir.

Histamin ölçümleri, SUFENTA’nın uygulandığı hastalarda histamin salgılatıcı potansiyeli olmadığını ortaya koymuştur.

Sufentanilin tüm etkileri nalokson gibi bir spesifik narkotik antagonisti ile hızla ve tamamen geri döndürülebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Sufentanil ^-agonist farmakolojik etkileri olan sentetik bir opioid ajandır.

Dağılım:

İntravenöz sufentanilin 250-1500 ^g doz aralığında uygulandığı, uzatılmış kan örneklemesi ve ilaç ölçümü içeren çalışmalarda aşağıdakiler bulunmuştur: ardışık dağılım yarılanma ömürleri 2.3-4.5 dakika ve 35-73 dakika, Vc (merkezi kompartman dağılım hacmi) 14.2 L, Vdss (kararlı durum dağılım hacmi) 344 L’ dir. Terminal yarılanma ömrü (250 ^g’dan sonra

4.1 saat ile 500-1500^g’dan sonra 10-16 saat arasında değişmekte) değil ancak, ardışık dağılım yarılanma ömürleri, sufentanil plazma konsantrasyonlarının terapötik düzeylerden açılma düzeyine doğru düşüşünü belirlemektedir.

Epidural uygulama ile zirve plazma konsantrasyonlarına 10 dakika içinde ulaşılır ve bu süre intravenöz uygulamadan 4-6 kat daha yavaştır. Epinefrin (50-75 ^g) eklenmesi başlangıçtaki hızlı emilimi % 25-50 oranında azaltır.

Sufentanilin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %92.5’dur. Çocuklarda, yetişkinlere oranla plazma proteinlerine bağlanma oranı daha düşüktür ve yaşla birlikte artar.
Sufentanil, süt çocuklarındaki %88.5 ve çocuklardaki %91.9’luk oranlara karşılık yenidoğan bebeklerde %80.5 oranında proteinlere bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Karaciğer ve ince barsak başlıca biyotransformasyon bölgeleridir. Sufentanil esas olarak insan sitokrom enzimi P450 3A4 ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Sufentanilin ortalama (sınırlar) terminal eliminasyon yarılanma ömrü 784 (656-938) dakikadır.
Ölçüm saptama sınırlılıkları nedeniyle sufentanil eliminasyon yarı ömrü 250 ^g dozunda (240 dakika) 1500 ^g dozuna göre anlamlı ölçüde daha kısa bulunmuştur. Plazma klerensi 917 ml/dakikadır. Uygulanan dozun yaklaşık % 80’i 24 saat içinde idrarla atılır; dozun yalnızca % 2’si değişmeden idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Sufentanilin farmakokinetiği çalışılan doz aralıklarında doğrusaldır. Analjezinin derinliği dozla ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği

Sirozlu hastalarda dağılım hacmi ve toplam klerens kontrol grubundakine oranla hafifçe azalır.
Bu durum yarılanma ömründe, hastanın ameliyat sonrası dönemde daha uzun süreyle gözlem altında tutulmasını haklı kılacak şekilde yaklaşık %30’luk önemli bir uzamayla sonuçlanır (aynı zamanda bkz. Bölüm 4.4.).

Böbrek yetmezliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi etkiler, klinik kullanımla çok az ilişkili bulunan, sadece insanın maksimum maruz kalacağı aşırı durumlarda yeterli olduğu düşünülen maruz kalmalarda gözlenmiştir.

Sufentanilin güvenliliği, bir dizi preklinik çalışma ile araştırılmıştır. Bunlar arasında intravenöz bolus uygulama sonrası (fare, sıçan, kobay ve köpeklere), intravenöz infüzyonla uygulama sonrası (sıçanlara), intra-arteriyel uygulama sonrası (tavşanlara) ve epidural

uygulama sonrası (sıçanlara) tek doz toksisitenin araştırıldığı çalışmalar; köpeklerde

(intravenöz, epidural ve intratekal yoldan) bir aya kadar, kobaylarda (epidural yoldan) 1 ay ve sıçanlarda (subkutan, intravenöz ve epidural yollardan) 6 aya kadar dozlamanın yapıldığı tekrarlayan doz toksisite çalışmaları; sıçanlarda üreme yeteneğiyle genel üreme performansı, sıçan ve tavşanlarda teratojeniteyle embrotoksik etkileri ve sıçanlarda perinatal/postnatal üremeyi araştıran intravenöz üreme çalışmaları ile sıçanlarda subkutan uygulama sonrası teratojenite ve embrotoksik etkileri araştıran çalışmalar bulunmaktadır. Mutajenite özelliğini araştıran bir dizi çalışma arasındaysa Salmonella typhimurium da gerçekleştirilen in vitro nokta ve/veya gen mutasyonu çalışmaları ve farelerde yapısal kromozom bozukluklarını araştırmak için yapılan in vivo intravenöz mikronükleus testler; sıçan hepatositlerinde in vitro DNA-tamir teşhisi ile V79 Çin hamster hücrelerinde gen mutasyonu uyarılmasını araştıran in vitro HGPRT testi (hypoksanthin-guanin-fosforiboziltransferaz-locus) bulunmaktadır.
Terapötik maruz kalmanın kısa süreli olması nedeniyle karsinojenite çalışmaları

yapılmamıştır.

Tek bir intravenöz bolus doz ile bulunan ortalama LD50 değerleri farede yaklaşık 17.5 mg/kg (17,500 ^g/kg), sıçanda yaklaşık 11 mg/kg (11,000 ^g/kg), kobayda yaklaşık 12.4 mg/kg (12,400 p,g/kg) ve köpekte yaklaşık 15 mg/kg (15,000 p,g/kg) olarak bulunmuştur. Dört saatlik intravenöz infüzyon sonrası sıçanlarda bulunan LD50 değeri > 145 mg/kg (145,000 p,g/kg) dır.
Bu çalışmaların herbirinde, herhangi bir narkotik analjezikte beklendiği üzere ölüm nedeni respiratuvar depresyon olmuştur. İlaca spesifik patolojik bir değişiklik gözlenmemiştir.
Önerilen maksimum klinik doz olan 30 p,g/kg ile karşılaştırıldığında bu veriler geniş bir güvenlilik aralığına işaret etmektedir. Benzer şekilde sıçanlarda epidural sufentanil sonrası

LD50 değerinin > 320 ^g/sıçan iken ED50 değerinin 0.59 ^g/sıçan olması, geniş bir güvenlilik aralığının (> 542 kat) kanıtıdır. Epidural uygulamanın, enjeksiyon şeklindeki diğer sistemik uygulama biçimleriyle, yani intravenöz ve subkutan uygulamayla biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda (5000 p,g IV/kg/gün’e kadar olan dozlarda) ve köpeklerde (1250 ^g IV/kg/gün’e kadar olan dozlarda) yapılan subkronik toksisite çalışmaları, sufentanil ile gözlenen etkilerin çoğunun, narkotik analjezik kullanımında yaygın bulgular olan tekrarlayan günlük analjezi ve fiziki durumun kötülüğüne bağlı olduğunu göstermiştir.
Herhangi bir organ ya da doku primer olarak etkilenmiş gözükmemektedir. Sıçan ve tavşanlarda 80-100 ^g/kg/gün’e kadar olan dozlarla gerçekleştirilen üreme çalışmalarının işaret ettiği üzere, sufentanil teratojen ya da primer antifertil veya embriyotoksik veya fetotoksik değildir. Embriyosidal etkileriyse maternal toksisiteye sekonder olarak değerlendirilmiştir. Mutajenite çalışmaları herhangi bir mutajen etkisinin olmadığını göstermiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.