SYCREST 10 mg 60 dilaltı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Atipik antipsikotikler

ATC kodu: N05A H05

Etki mekanizması

Asenapinin etki mekanizması, şizofreni ve bipolar bozuklukta etkinlik gösteren diğer ilaçlarla olduğu gibi, tam olarak anlaşılmış nitelikte değildir. Yine de, ilacın reseptör farmakolojisi temeline dayanarak, asenapinin etkinliğine, D2 ve 5-HT2A reseptörlerindeki antagonist aktivite kombinasyonunun aracılık ettiği öne sürülmüştür. Diğer reseptörler (öm. 5-HT1A, 5-

HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 ve a2-adreneıjik reseptörler) üzerindeki aktiviteleri de asenapinin klinik etkisine katkıda bulunabilir.

Klinik etkinlik Şizofrenide klinik etkinlik

SYCREST’in akut şizofreni tedavisindeki etkinliği, şizofreni için DSM IV kriterlerini karşılayan ve şizofreninin akut alevlenme döneminde olan hastalar üzerinde yürütülen üç sabit dozlu ve bir esnek dozlu, kısa dönemli (6 hafta), randomize, çift-kör, plasebo ve aktif kontrollü araştırma kapsamında değerlendirilmiştir (aşağıya bakınız). Hastalar, daha önceden klozapin dışında antipsikotik ilaç tedavisine pozitif cevap verdiler ise çalışmalara dahil olmuşladır. Bu nedenle, bu çalışmalarda tedavi görmemiş hastalara ait herhangi bir veri bulunmamaktadır. Ayrıca, araştırmaların üçünde hastalar eğer tedaviye katılmadan 12 hafta içerisinde klozapin kullanmışlar ise çalışmaya dahil edilmemişlerdir.

Araştırmaların ikisinde, SYCREST plaseboya karşı üstün etkinlik göstermiştir. Primer etkinlik derecelendirme ölçeği, şizofreni semptomlarının değerlendirildiği Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) olmuştur. Sekonder etkinlik sonlanım noktalan ise aşağıdakilerden oluşmuştur; PANSS alt-öl çeki erinin her biri (PANSS pozitif, negatif ve genel psikopatoloji alt-ölçekleri), Marder faktör analizi doğrultusunda PANSS alt-ölçekleri ve Klinik Global İzlenim (CGI). Üçüncü araştırmada, primer etkinlik sonlanım noktasında asenapin plaseboya kıyasla daha üstün olmamıştır; ancak o çalışmadaki aktif kontrol plaseboya kıyasla üstün olmuştur. Dördüncü araştırmada, gerek asenapin gerek aktif kontrol plasebodan üstün olmamıştır.

SYCREST (5 mg, günde iki kez) ve risperidon (3 mg, günde iki kez) ile plasebonun karşılaştınldığı 6 haftalık bir araştırmada (n=174), günde iki kez SYCREST 5 mg, PANSS total skoru, PANSS genel psikopatoloji alt-ölçeği, PANSS Marder pozitif, dezorganize düşünce ve anksiyete/depresyon faktör skorları, ve CGI şiddet skorunda plasebodan üstün olmuştur.

İki sabit SYCREST dozu (5 ve 10 mg, günde iki kez) ve haloperidol (4 mg, günde iki kez) ile plasebonun karşılaştırıldığı 6 haftalık bir araştırmada (n=448), günde iki kez SYCREST 5 mg, PANSS total skoru, PANSS pozitif, negatif ve genel psikopatoloji alt-ölçekleri, PANSS Marder pozitif, dezorganize düşünce ve anksiyete/depresyon faktör skorları, ve CGI şiddet skorunda plasebodan üstün olmuştur. Günde iki kez SYCREST 10 mg, PANSS total skoru, PANSS pozitif alt-ölçeği, PANSS Marder pozitif faktör skoru, ve CGI şiddet skorunda plasebodan üstün olmuştur. LOCF (Son Gözlemin İleri Taşınması/Last Observation Carried Fonvard) analizleri kullanılarak PANSS total skorundaki başlangıçtan sonlanım noktasına kadarki değişim için puan tahmini [CI %95] asenapinde -14.37 [-19.47, -9.27] (günde iki kez

5 mg) ve plaseboda -4.64 [-9.64, 0.35]’dir.

6 haftalık, asenapinin iki sabit dozunun (günde iki kez 5 mg ve 10 mg) ve olanzapinin (günde bir kez 15 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı bir araştırmada (n=386), primer etkinlik sonlanım noktasında ve PANSS total skorunda başlangıçtan itibarenki değişiklikte asenapin plaseboya kıyasla üstün olmamıştır. Ancak, aktif kontrol plasebodan üstün olmuştur. Bu nedenle bu araştırma negatif olarak değerlendirilmiştir. LOCF analizleri kullanılarak PANSS total skorundaki başlangıçtan sonlanım noktasına kadarki değişim için puan tahmini [CI %95] asenapin günde iki kez 5 mg için -14.51 [-17.64, -11.39], asenapin günde iki kez 10 mg için .13.44 [-14.64, -10.23] ve plaseboda-11.14 [-14.36, -7.92]’dir.

6 haftalık, asenapinin esnek dozlarının (günde iki kez 5 mg ila 10 mg arası) ve olanzapinin (günde bir kez 10 mg ila 20 mg arası) plasebo ile karşılaştırıldığı bir araştırmada (n=259), primer etkinlik sonlanım noktasında ve PANSS total skorunda başlangıca göre değişiklikte gerek asenapin gerekse aktif kontrol plaseboya kıyasla üstün olmamıştır. Bu araştırma başarısız olarak değerlendirilmiştir.

Etkinliğin devamlı olduğu, bir nüks önleme araştırmasında ortaya konulmuştur. Bu çalışma, şizofrenili olgularda nüksün önlenmesinde plaseboya kıyasla dilaltı yoldan uygulanan asenapinin (günde iki kez 5 ya da 10 mg) etkinlik ve güvenliliğinin değerlendirildiği, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, çok-merkezli, çok-uluslu bir klinik araştırma olmuştur. Toplam 700 hasta, 26 haftaya kadar bir süre boyunca, asenapin ile açık tasarımlı tedaviye katılmıştır. Bunlann arasından toplam 386 hasta asenapin ile stabilize olma ölçütlerini karşılamıştır ve araştırmanın 26 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü fazında tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Asenapin nüksün önlenmesinde, plasebodan istatistik olarak anlamlı şekilde üstündür; bu sonuca araştırmanın Kaplan-Meier eğrileriyle hesaplanan sonlanım noktası ölçülerek ulaşılmıştır. Yirmi altı haftalık sonlanım noktasında, plasebo ile tedavi edilen hastaların %47’ sinde nüks görülürken, asenapin ile tedavi edilen hastaların yalnızca %12’sinde nüks görülmüştür (p<0.0001). Bu araştırmada hastaların yaklaşık %80’i günde iki kez 10 mg’lık dozla devam etmişlerdir.

Bipolar bozuklukta klinik etkinlik

Psikotik özellikler ile birlikte ya da birlikte olmaksızın, bipolar I bozukluğun manik veya karma episodlannı geçirmekte olan, sırasıyla 488 ve 489 hastanın katıldığı benzer şekilde tasarlanmış 3 haftalık randomize, çift-kör, plasebo ve aktif kontrollü (olanzapin) iki monoterapi araştırmasında SYCREST, 3 hafta boyunca manik semptomlann azaltılmasında plaseboya karşı üstün etkinlik göstermiştir (LOCF analizleri kullanılarak YMRS’deki (Young Mani Derecelendirme Ölçeği/Young Mania Rating Scale) başlangıçtan sonlanım noktasına kadarki değişim için puan tahmini [CI %95] asenapine -11.5 [-13.0, -10.0] kıyasla plaseboda -

7.8 [-10.0, -5.6] ve asenapine -10.8 [-12.3, -9.3] kıyasla plaseboda -5.5 [-7.5, -3.5]’dir.). Asenapin ile plasebo arasında ikinci günden itibaren istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür. Buna ek olarak, 9 haftalık bir uzatma çalışmasında episod sırasında etkinin devam ettiği gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Dilaltı uygulamayı izleyerek, asenapin hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonlanna 0.5 ile 1.5 saat içerisinde ulaşır. 5 mg dozunda dilaltı asenapinin mutlak biyoyararlanımı %35’tir. Asenapinin yutulduğundaki mutlak biyoyararlanımı düşüktür (oral tablet formülasyonu ile <%2). Asenapin uygulamasından birkaç (2 veya 5) dakika sonra su içilmesi, sistemik asenapin temasında azalma ile sonuçlanır (sırasıyla %19 ve %10). Bu nedenle uygulamadan sonraki 10 dakika süreyle yeme ve içmekten kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Asenapin hızlı bir şekilde dağılır ve yaygın bir ekstravasküler dağılım gösterdiğine işaret eden geniş bir dağılım hacmine sahiptir (yaklaşık 1700 L). Asenapin, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%95), albümin ve al-asit glikoprotein bunların arasındadır.

Biyotransformasvon:

Asenapin yoğun bir şekilde metabolize olur. Doğrudan glukuronidasyon (UGT1A4 aracılığıyla) ve sitokrom P450 (başlıca CYP1A2 olmak üzere, aynca 2D6 ve 3A4’ün katkılarıyla) aracılı oksidasyon ve demetilasyon, asenapin için başlıca metabolik yollardır. İnsanlarda radyo-etiketli asenapin ile yürütülen bir in vivo çalışmada, plazmada baskın durumda bulunan ilaç-ilişkili madde asenapin N+-glukuronid’dir; diğer maddeler, daha küçük miktarlarda N-desmetilasenapin, N-desmetilasenapin N-karbamoil glukuronid ve değişmemiş asenapinden oluşmuştur. SYCREST’in aktivitesi, esas olarak ana ilaçtan dolayıdır.

Asenapin CYP2D6’nın zayıf bir inhibitörüdür. Asenapin insan hepatosit kültürlerinde CYP1A2 ya da CYP3A4 aktivitelerinde indüksiyona yol açmaz. Bu metabolik yollann bilinen inhibitörleri, indükleyicileri ya da substratlan ile birlikte asenapin uygulaması, bir dizi ilaç etkileşim çalışmasında incelenmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Asenapin klerens hızı yüksek bir ilaçtır, intravenöz uygulamadan sonra klerens hızı 52 L/saat’tir. Bir kütle balans çalışmasında, radyoaktif dozun büyük çoğunluğu idrardan (%50 civarı) ve feçesten (%40 civarı) geri kazanılmış, sadece çok küçük bir miktar (%5-16) feçeste değişmemiş ilaç şeklinde bulunmuştur. Başlangıçtaki daha hızlı bir dağılma fazını izleyerek, asenapinin terminal yarı-ömrü yaklaşık 24 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dozun günde iki kez 5 mg’dan 10 mg’a çıkanlması (iki katlık bir artış), hem sistemik maruz kalma boyutunda hem de maksimum konsantrasyonda, doğrusal olandan daha düşük (1.7 kat) artışlar ile sonuçlanır. Cmaks ve EAA değerlerinin doz ile orantılı olandan daha düşük artış göstermesi, dilaltı uygulamadan sonra oral mukozadan emilim kapasitesindeki sınırlamalara bağlanabilir.

Günde iki kez doz uygulaması sırasında, kararlı durum koşullanna 3 gün içerisinde ulaşılır. Bütünüyle bakıldığında, asenapinin kararlı durum farmakokinetik özellikleri, tek doz farmakokinetik özelliklerine benzer niteliktedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Ergenler: Günde iki kez 5 mg doz düzeyinde, ergen hastalardaki (12-17 yaş) asenapin farmakokinetiği, erişkinlerde gözlenene benzerdir. Ergenlerde günde iki kez 10 mg dozu, günde iki kez 5 mg’a kıyasla, sistemik asenapin temasında artış ile sonuçlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda sistemik asenapin teması, erişkinlerde olduğundan yaklaşık %30 daha yüksektir.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, asenapin farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılıklar yönünde veri bulunmamıştır.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, ırkın asenapin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi bulunmamıştır.

Sigara:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, CYPlA2’yi indükleyen sigaranın, asenapinin temizlenmesi üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir. Konuya özgü bir çalışmada, 5 mg’lık tek dilaltı doz uygulaması esnasında, eşzamanlı olarak sigara içilmesi, asenapin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Tek doz 5 mg asenapin uygulamasını izleyen asenapin farmakokinetiği, değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan olgular ile böbrek işlevleri normal olan olgular arasında benzer niteliktedir.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, klasik güvenlilik farmakolojisi çalışmaları temelinde, insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir. Sıçanlar ve köpeklerdeki tekrarlı doz toksisite çalışmalarında esas olarak, sedasyon gibi doz kısıtlayıcı farmakolojik etkiler gösterilmiştir. Ayrıca meme bezlerinde prolaktin aracılı etkiler ve östrus siklusu bozuklukları gözlenmiştir. Köpeklerde yüksek oral dozlar hepatotoksisite ile sonuçlanmış, ancak bu durum kronik intravenöz uygulamadan sonra gözlenmemiştir. Asenapin melanin içeren dokulara karşı bir miktar afinite gösterir. Ancak in vitro incelendiğinde fototoksisite göstermemiştir. Ayrıca, kronik olarak asenapin verilen köpeklerin gözlerinde yapılan histopatolojik incelemelerde herhangi bir oküler toksisite belirtisi bulunmamıştır; bu durum fototoksik tehlike taşımadığının göstergesidir. Asenapin, yürütülen bir dizi testte genotoksik olmamıştır. Sıçanlar ve farelerdeki subkütan karsinojenisite çalışmalarında, tümör insidanslarında artış gözlenmemiştir. Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, sadece, maksimum insan temasından yeterince fazla olduğu kabul edilen sistemik temas düzeylerinde gözlenmiştir; bu durum klinik kullanımdaki önemin düşük olduğuna işaret etmektedir.

Asenapin sıçanlarda fertiliteyi bozmamış ve sıçan ve tavşanlarda teratojenik olmamıştır. Sıçan ve tavşanların kullanıldığı üreme toksikolojisi çalışmalarında embriyotoksisite saptanmıştır. Asenapin hafif maternal toksisiteye ve fetal iskelet gelişiminde hafif gecikmeye yol açmıştır.

Gebe tavşanlara organogenez dönemi sırasında oral uygulamadan sonra, asenapin, yüksek doz düzeyi olan günde iki kez 15 mg.kg’1 düzeyinde, vücut ağırlığını olumsuz etkilemiştir. Bu dozda, fetal vücut ağırlığı azalmıştır. Asenapin gebe tavşanlara intravenöz yoldan uygulandığında, embriyotoksisite bulgulan gözlenmemiştir. Sıçanlarda organogenez esnasında ya da gebelik boyunca oral veya intravenöz uygulamayı izleyerek, embriyofetal toksisite (post-implantasyon kayıplannda artış, fetal vücut ağırlıklarında azalma, ve osifıkasyonda gecikme) gözlenmiştir. Gebelik ve laktasyon boyunca tedavi edilen dişi sıçanlann yavrularında neonatal mortalitede artış gözlenmiştir. Yürütülen bir nesiller arası çalışmada, asenapinin indüklediği peri ve post natal kayıplara, annelerin emzirme davranışlarındaki bozulmadan çok yavrulardaki hasann yol açtığı sonucuna varılmıştır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.