SYNJARDY 12.5mg/850 mg film kaplı tablet (60 adet) Farmakolojik Özellikler

Tablo 4: Empagliflozinin metforminle kombinasyonunu bireysel bileşenlerle karşılaştıran 24.

haftadaki etkililik sonuçları

Met = metformin; empa = empagliflozin

¹ Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama

^a Analizler, gözlenen vakalar yaklaşımı kullanılarak tam analiz setinde gerçekleştirilmiştir (TAS)

^b Metforminle birlikte verildiğinde, günde 2 eşit bölünmüş doz uygulanmıştır

Metformin ve linagliptin ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda empagliflozin Metformin ve linagliptin 5 mg ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empagliflozinin gerek 10 mg ve gerekse 25 mg dozları ile tedavi, HbAlc değerleri ve vücut ağırlığında plaseboya göre, istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşüşler sağlamıştır (Tablo 5). Ayrıca, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikozu, sistolik ve diyastolik kan basıncında da klinik olarak önemli azalmalar ortaya çıkmıştır.

Tablo 5: Metformin ve linagliptin 5 mg ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda plasebo

kontrollü çalışmanın 24 haftalık etkililik sonuçları

¹Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama

■ ’ İstatistiksel anlamlılık açısından değerlendirilmemiştir. İkincil sonlanım noktaları için ardışık test prosedürünün parçası değildir.

■^PTAS (OC) MMRM modeli, başlangıç HbAlc, başlangıç eGFR (MDRD), coğrafi bölge, vizit, tedavi ve vizit etkileşmesi ile tedaviyi kapsamıştır. Ağırlık için başlangıç ağırlığı dahil edilmiştir.

■^PMMRM modeli, lineer kovaryatlar olarak başlangıç SKB (sistolik kan basıncı) ve başlangıç HbAlc değerlerini, başlangıç eGFR değerlerini, coğrafi bölgeyi, tedaviyi, viziti ve sabit etkiler olarak tedavi etkileşmesine göre viziti kapsamıştır.

■^PPlasebo grubuna randomize edilen hastalar, metfomine ek olarak plasebo + linagliptin 5 almıştır.

■^PEmpagliflozin 10 mg veya 25 mg gruplarına randomize edilen hastalar, metformine ek olarak empagliflozin 10 mg veya 25 mg ve linagliptin 5 mg almıştır.

* p-value <0,0001

GA: Güven aralığı

Başlangıç HbAlc değerleri > %8,5 olan önceden tanımlanmış bir hasta alt grubunda, başlangıç HbAlc değerlerindeki 24. haftadaki düşme, plasebo ile kıyaslandığında, empagliflozin 10 mg veya empagliflozin 25 mg ile %-1,3 olmuştur (p<0,0001).

Metformine eklenen empagliflozin tedavisi ile glimepirid tedavisinin karşılaştırılması -Empagli flozin 24 aylık veri

Tek başına metformin ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empagliflozin 25 mg’ın etkililik ve güvenliliğini glimepirid ile (günde 4 mg’a kadar) karşılaştıran bir bu beça h0üradlı,^Elgü^,fiⁿt^kk^,,eı^Kpagl^li’i^:lozin^eW’da\^ksl’.^ır;glⁱi’m^ıepii’i(.i’e¹ böre^m HbA!C^te!üzeyiWW§tü»’şekilde adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektrSnik imza aslı ile aynıdır. DSkümarnn doğrulama kodu : 1S3k0M0FyZmxXS3k0SHY3ak1UZmxX azalma ile sonuçlanmış (Tablo 6) ve açlık plazma glikozu değerlerinde klinik olarak anlamlı bir düşme sağlamıştır. Günlük empagliflozin tedavisi, glimepirid ile karşılaştırıldığında, vücut ağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamış ve istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük oranda hasta hipoglisemik olay yaşamıştır (empagliflozin için %2,5, glimepirid için %24,2, p<0,0001).

Tablo 6: Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ve glimepiridi karşılaştıran aktif

kontrollü bir çalışmada 104. hafta etkililik sonuçlarr^a

P^a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti

P^b 4 mg doza kadar glimepirid

P1P Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama

p² Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir kısmı olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir

P3ileri taşınan son gözlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler *”daha aşağı olmama” için p değeri<0,0001; üstünlük için p değeri=0,0153 ** p değeri<0,0001 GA: Güven aralığı

İnsülin tedavisine ekleme

Çoklu günlük insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metforminle birlikte uygulanan çoklu günlük insüline eklenen empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, 52 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ilk 18 hafta ve son 12 hafta boyunca insülin dozu stabil tutulmuş, ancak,19-40 haftaları arasında preprandial glikoz düzeyleri <100 mg/dl [5,5 mmol/l] ve postprandial glikoz düzeyleri <140 mg/dl [7,8 mmol/l] olacak şekilde ayarlanmıştır.

18. haftada, empagliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Tablo 7).

52. haftada empagliflozin ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbAlc düzeyinde ve insülin kullanımında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamış ve vücut ağırlığını düşürmüştür.

Tablo 7: Plasebo kontrollü bir çalışmada metforminle birlikte uygulanan çoklu günlük

dozlarda insüline eklenen empagliflozin tedavisi için 18. ve 52. haftalardaki

etkililik sonuçları________________________________________________________________________

P^a Ek metformin Parkaplan tedavisi uygulanan hastalar için alt grup analizleri (TAS, İTSG)

P^bPEk metformin Parkaplan tedavisi uygulanan hastalar için alt grup analizleri (PPS-tamamlayıcılar, İTSG)

p¹. Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama

P² Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir kısmı olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir

p³. 19-40 haftalar: önceden tanımlanmış hedef glikoz düzeylerini (açlık <100 mg/dl (5,5 mmol/l), tokluk <140 mg/dl (7,8 mmol/l) sağlayacak insülin doz ayarlaması, hedefe yönelik tedavi rejimi *p değeri<0,0005

** p değeri <0,005

GA: Güven aralığı

Bazal insüline ekleme tedavisi olarak empagliflozin

Metforminle uygulanan bazal insülin tedavisine eklenen empagliflozin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği, 78 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. İlk 18 hafta süresince insülin dozu stabil tutulmuş, ancak, takip eden 60 hafta boyunca açlık plazma glikoz düzeyi <110 mg/dl olarak sağlanacak şekilde ayarlanmıştır.

Empagliflozin, 18. haftada, HbA1c düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen ve başlangıç HbA1c düzeyi >%7 olan hastaların daha büyük bir oranı <%7 HbAlc hedefine ulaşmıştır (Tablo 8).

78. haftada, empagliflozinin HbA1C düzeyini düşürücü ve insülin kullanımını azaltıcı etkisi sürmüştür. Ayrıca, empagliflozin, açlık plazma glikozu, vücut ağırlığı ve kan basıncında da düşme oluşturmuştur.

Tablo 8: Plasebo kontrollü bir çalışmanın 18 ve 78. haftasında metforminle uygulanan bazal

insülin tedavisine eklenen empagliflozin tedavisinin etkililik sonuçları^a

^a Ek metformin arka plan uygulanmakta olan hastalar için tam analiz seti alt grup analizi - Glisemik kurtarma tedavisinden önce ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak tamamlayanlar

1. Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama

*p değeri<0,0001

** p değeri <0,025

Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ve linagliptin

Yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yürütülen bir çift-kör çalışmada, metformine eklenen empagliflozinin her iki dozu+linagliptin tedavisi, HbAlc değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşme (başlangıca göre değişiklik: empagliflozin 10 mg+linagliptin 5 mg için %-1,08, empagliflozin 25 mg+linagliptin 5 mg için %-1,19, linagliptin 5 mg için %-0,7) sağlamıştır. Linagliptin 5 mg ile karşılaştırıldığında, her iki Bu begmMfWro^d         e mgo.JkçBıktenm ıgⁱD<^zu»da3’&bsan.basınıcındukâstatü&s^el

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0M0FyZmxXS3k0SHY3ak1UZmxX olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır. Her iki doz da, vücut ağırlığında kg ve % değişiklik olarak belirtilen, istatistiksel olarak anlamlı benzer düşmeler göstermiştir. Linagliptin 5 mg ile kıyaslandığında, başlangıç HbAlc düzeyi >%7 olan ve empagliflozin+linagliptin ile tedavi edilen hastaların daha büyük bir oranı, <%7 HbAlc hedefine ulaşmıştır. HbAlc düzeyinde klinik olarak anlamlı düşmeler, 52 hafta boyunca devam etmiştir.

Metformine ekleme tedavisi olarak günde bir kez empagliflozin uygulamasına karşı günde iki kez empagli flozin uygulaması

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda, ekleme tedavisi olarak günde iki kez uygulanan empagliflozine karşı günde bir kez empagliflozin uygulamasının (günlük 10 mg ve 25 mg dozları) etkililiği ve güvenliliği, 16 hafta süreli bir çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. 16 hafta süreli tedaviden sonra, plaseboyla karşılaştırıldığında, tüm empagliflozin tedavileri HbA1c düzeylerinde başlangıca göre anlamlı düşmeler (toplam ortalama %7,8) sağlamıştır. Metformin arka plan tedavisine eklenen empagliflozinin günde bir kez doz rejimine karşı, günde iki kez doz rejimi HbAlc düzeylerinde karşılaştırılabilir düşmelere yol açmıştır. HbA1c düzeylerindeki tedavi farklılığı, başlangıçtan 16. haftaya kadar; günde iki kez empagliflozin 5mg dozuna karşı günde bir kez 10 mg dozu için %-0,02 (%95 GA -0,16, 0,13) ve günde iki kez empagliflozin 12,5 mg dozuna karşı günde bir kez 25 mg dozu için de %-0,11 (%95 GA -0,26, 0,03) olmuştur.

Kardiyovasküler sonuçlar

Çift kör, plasebo kontrollü EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, tip 2 diyabeti ve belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, standart tedaviye ek olarak empagliflozin 10 mg ve 25 mg havuzlanmış dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. Toplam 7.020 hasta tedavi edilmiş (empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, plasebo: 2.333) ve medyan 3,1 yıl süreyle takip edilmiştir. Ortalama yaş 63, ortalama HbA1c %8,1’dir hastaların ve %71,5’i erkektir. Başlangıçta, hastaların %74’ü metformin, %48’i insulin, %43’ü bir sülfonilüre ile tedavi edilmekteydi. Hastaların yaklaşık yarısında (% 52,2) eGFR 60-90 ml/dk/1,73m²P, %17,8’inde 45-60 ml/dk/1,73m² , %7,7’sinde 30-45 ml/dk/1,73m² idi.

12. haftada başlangıç düzeyi ile kıyaslandığında HbA1c’de uyarlanmış ortalama (SE) iyileşme placebo grubunda %0,11 (0,02), empagliflozin 10 ve 25 mg gruplarında sırasıyla %0,65 (0,02) ve %0,71 (0,02) olarak gözlemlenmiştir. İlk 12 haftadan sonra glisemik kontrol araştırılan tedaviden bağımsız olarak optimize edilmiştir. Bu nedenle 94. haftada etki azalarak, uyarlanmış ortalama (SE) HbA1c değerindeki iyileşme, plasebo grubunda %0,08 (0,02); empagliflozin 10 ve 25 mg gruplarında, sırasıyla, %0,5 (0,02) ve %0,55 (0,02) olarak saptanmıştır.

Empagliflozin, primer kombine sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmenin önlenmesinde, plaseboya göre üstün bulunmuştur. Tedavi etkisi, kardiyovasküler ölümde anlamlı bir azalma ile sağlanmış, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Kardiyovasküler ölümdeki azalma empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg için karşılaştırılabilir bulunmuştur (Şekil 1) ve genel sağ kalım süresindeki iyileşme ile de doğrulanmıştır (Tablo 9).

Kardiyovasküler mortaliteyi önlemedeki etkililiği, DPP-4 inhibitörü ile birlikte empagliflozin kullanan hastalarda veya siyah ırktan olanlarda tam olarak belirlenmemiştir, çünkü bu grupların EMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki temsilleri sınırlıdır.

Randomizasyondan itibaren geçen zaman (ay)

EMPAGLİFLOZİN 10 mg p=0.0016 HR (95% Cl): 0.65 (0.50, 0.85)

Risk altında olanların sayısı

Hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği

EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empagliflozin, plaseboya kıyaslandığında, hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği riskini azaltmıştır (empagliflozin % 2,7; plasebo %4,1; HR 0,65, %95 GA 0,5, 0,85).

Nefropati

EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, ilk nefropati olayına kadar geçen süre açısından, empagliflozine (%12,7) karşı plasebo (%18,8) için HR, 0,61 (%95 GA 0,53, 0,7) bulunmuştur.

Buna ek olarak, empagliflozin, başlangıçta makro-albuminürisi bulunan hastalarda, plaseboya (% 28,8) kıyasla, daha yüksek (HR %1,82, %95 GA 1,4, 2,37) uzun süreli normo-albuminüri veya mikroalbuminüri (% 49,7) ortaya çıkışı göstermiştir.

2 saatlik postprandial glikoz

Metformin veya metformin+sülfonilüre tedavisine eklenen empagliflozin ile yapılan tedavi, 24. haftadaki 2 saatlik postprandial glikoz değerinde (yemek tolerans testi) klinik olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır (metformine ekleme tedavisi, plasebo: +5,9 mg/dl, empagliflozin 10mg: -46 mg/dl, empagliflozin 25mg: -44,6 mg/dl; metformin+sülfonilüreye ekleme tedavisi, plasebo: -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: - 35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

.Başlangıç HbA1c düzeyleri >%9 olan hastalar