TADOCEL 20 mg/1 ml inf. için konsantre çöz. içeren flakon Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Konsantre çözeltisi içeren flakonun her bir mİ’si;

Etkin Madde:

Dosetaksel 20.0 mg

Saf etanol.........400 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyon için konsantre çözelti Konsantre berrak, uçuk sarı bir çözelti

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

TADOCEL, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalann adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

TADOCEL trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş, aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2(+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri İle FLER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.

TADOCEL doksorubisin İle kombine olarak, daha Önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.

TADOCEL daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.

TADOCEL trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu aşırı pozitif (3 pozitif veya FISFT tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

TADOCEL İle kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde TADOCEL, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastalann tedavisinde endikedir.

TADOCEL, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastalann tedavisinde endikedir.

Över kanseri

TADOCEL, epitelyal över kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

TADOCEL platine sensitif veya platine refrakter nüks över kanserlerinde endikedir.

Bas-bovun kanseri

TADOCEL, lokal İleri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir. Prostat kanseri

TADOCEL, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalann tedavisinde endikedir.

Mide Adenokarsinomu

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF kullanılabilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TADOCEL üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Opere edilebilir nod-pozitif ve nod negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m’ olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m’ ve siklofosfamid 500 mg/tn’den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (aynca bkz. Tedavi sırasında doz ayarlan).

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:

• AC-TH: AC (Siklus l - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m2 takiben siklofosfamid (C)

600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (T) 100 mg/m2 üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki program göre haftada bir trastuzumab uygulanır:

- Sİklus 5 (AC’nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):

1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 100 mg/m2

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

- Siklus 6-8:

1 Gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

8. siklusun l. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

* TCH: TCH (Siklus 1 - 6): dosetaksel (T) 75 mg/m2 dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:

-Siklus 1:

1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

- Siklus 2-6:

l.Gün: dosetaksel 75 mg/m2 arkasından karboplatin Eğri Altmdaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2’dır. Doksorubisinle (50 mg/m") kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m’dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m" olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetaksel infuzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, Önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m olup, kapesitabin 1250 mg/m" 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin prospektüsüne bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m" şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m"’dir.

Över kanseri

Tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2’dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m’dir.

Bas ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalannda dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m2’dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon İnsİdansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokİnolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2*dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide Adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için Önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik İnfüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayan).

Tedavi sırasında doz ayan:

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofıl sayılarının dikkatle izlenmesi TADOCEL tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. TADOCEL nötrofıl sayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir.

TADOCEL tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofıl <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonlan veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda TADOCEL dozu 100 mg/m2’den 75 mg/m2’ye veya 75 mg/m2den 60 mg/m2’ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m’ dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adiuvan tedavi:

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sİkluslarda aldıkları TADOCEL dozu 60 mg/m ’ye düşürülmelidir (Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m"’ye düşürülmelidir

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sİkluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastalann profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve TADOCEL dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m’den 75 mg/m ’ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m’ den 60 mg/m"ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m"den 75 mg/m ’ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m’den 60 mg/m’’ye düşürülmesi gerekir,

Sisplatin İle kombinasyonda:

Başlangıç olarak sisplatin ite kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m" doz uygulanan ve Önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000 hücre/mm’(sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisİteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m ’ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, üretici firmanın reçete bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda:

• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin ürün özellikleri özetine bakınız.

• Bİr sonraki TADOCEL / kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - t ’e gerileyİnceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100’ü oranında devam ediniz.

■ Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin İlk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - l’e gerileyİnceye değin geciktiriniz ve sonra TADOCEL 55 mg/m’ile tedaviye devam ediniz.

• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, TADOCEL dozunu kesiniz.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m’’den 60 mg/m ’ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlannın görülmesi gelmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/nûden 45 mg/m ’ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m’’den 60 mg/rri’ye azaltılmalıdır. Nötrofıller > 1.500 hücre/mm düzeyine ve trombositler > 100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslanyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toks İs itelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayan).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde TADOCEL İle tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

#  .

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamalan için, ürünlere ait prospektüslere bakınız,

Komplike nötropeni (uzamış nötropeni. febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalannda, sonradan gelen bütün sİkluslarda (öm: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama Şekli

TADOCEL yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır, (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer Yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100 mg/m’ dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sımnnın 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m ’dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyan lan ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri

normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastalann dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

1 aylık ve 18 yaşın altmdaki çocuklarda TADOCEL’İn nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. TADOCEL’İn meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip II ve III az diferansiye nasopharyngeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Yaşlılar:

4.3. Kontrendikasyonlar

TADOCEL veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonlan göstermiş olan hastalarda TADOCEL kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofıl sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infuzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg’dir (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofıl sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofıller > 1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadar hastalar TADOCEL ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipersensitivite reaksiyonlan:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. TADOCEL infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonlan gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızanklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda TADOCEL infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonlan görülmüş olan hastalar TADOCEL ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlannda) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı tutulması:

Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst smın’mn 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sının’nin 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis

de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçlan yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olmalı ve KFTTeri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının >1.5 xlJLN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının >2.5xULN 9 daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının >lxlJLN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması Önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur. Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi İle ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir, (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp 0 yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağıntılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL tedavisi için aday olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastalan belirlemek için kadiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (öm. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Di der:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adiuvan tedavisinde kullanım icln ek uyanlar Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağn ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir.

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar

TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

Yaslı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TADOCEL kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla % 5.5 ve % 6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç halfada bir TADOCEL ile tedavi edilen 333 hastadan 209’u 65 yaş veya üzerinde ve 68’inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve

5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL İle tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Etanol

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A enzimlerini indükieyen, İnhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla TADOCEL ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi olarak araştırılmamış olmakla birlikte, in vitro araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçlann dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin ^ proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi İçin daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4’ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (kontrasepsiyon);

TADOCEL gebelik sırasında kullanıldığı veya bu İlacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya lotusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık sure içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi TADOCEL gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

TADOCEL’İn anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve TADOCEL’İn süt çocuklan üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisini gösteren bir çalışma mevcut değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine TADOCEL uygulanan (AC-TH) 1068 hasta

• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak TADOCEL ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta

Metastatik meme kanseri

• Doksorubisin ile kombine TADOCEL alan 258 hasta

• Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda TADOCEL alan 1312 hasta

• Trastuzamab ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen 92 hasta

• Kapesitabin ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda TADOCEL alan 121 hasta.

• Sisplatin ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 406 hasta.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasİl ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan Önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına TADOCEL’in en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm’’, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. TADOCEL diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab İle kombinasyon halinde hastalann %10’undan fazlasında bildirilen istemneyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, TADOCEL monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%3Le karşı %40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23’e karşı %34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalannda yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkili İstenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti).

Bildirilen istenmeyen etkiler: İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite reaksiyonlan, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağnsı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Sinir sistemi bozukluklan

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağn (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonlan gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsıyonlan içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta İçinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir, (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonlan hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onıkoliz İle birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

£ İnfüzyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı tutulması, periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tablolan içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

•TADOCEL 100 mg/m“tek ajan

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

c

Seyrek: G 3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodlan.

Sinir sistemi bozukluklan

Tek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastalann % 35.3’ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu bozukluklan

Çok seyrek: Araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonlann %73’ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir, (medyan kümülatif doz 818.9mg/m2 ve 489.7 mg/ m2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastalann %2.2’sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir, Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastalann %64’ü ve tek başma dosetaksel kolunda hastalann %55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Tek başma dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22’ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/ırr’lik dozda tek başına dosetakselin, en düşük kan sayımlanna bağlı olarak, hastalann % 97’sinde, %76’sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başma dosetaksel alan hastalar için %17’ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

• TADOCEL 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu

#

§

m

• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalannda. dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri) _________

Sinir sistemi bozuklukları

Kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 hastanın 12’sinde periferik duyusal nöropatinin devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Takip döneminde 1276 hastadan 18’ınde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir, Nod pozitif çalışmasında (TAX316) her bir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezlik nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Kemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25’inde alopcsinin devam ettiği gözlenmiştir. Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Kemoterapinin sonunda amenoresi olan 251 hastanın 140’ında amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

TAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18’inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Mivelodisolastik sendrom.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan l’inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastİk sendrom tanısı konulmamıştır.

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik _ komplikasyonlar (GEICAM 98051_

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)

I

Kardiyak bozukluklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0,52 idi. Bakınız, 5,1 Farmakodinamik Özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda İse % 0.3 idi).

• TADOCEL trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak

Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı > 5; kardiyak olayların insidansı >1)

Kardiyak bozukluklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız. 5.1. Farmakodinamik Özellikler) TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

Kan ve lenfatik sistem bozukluklan

C

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5’inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3’ünde (sikluslann %10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranlan profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

Pazarlama-sonrası deneyim (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

İmmün sistem bozuklukları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz bozukluklan

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonlan ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyon un sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumlan, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksİyonu durumlan seyrek olarak bildirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler bozukluklar

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozukluklan ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir. Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fıbrosis seyrek olarak bildirilmiştir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir,

Gastrointestinal bozukluklar

Gastrointestinal olaylann ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksİyonu olgulan bildirilmiştir.

Hepato-biliyer bozukluklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olgulan bildirilmiştir.

Deri ve deri attı dokusu bozuklukları

Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz vakalan çok az sayıda bildirilmiştir. TADOCEL aşın dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşın doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşın doz komplikasyonlan: kemik iliği supresyonu. periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşın doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda GCSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunlann dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli Ölçüde azalmasına neden olur. DosetakseLin mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksefin farelerdeki ve İnsanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel’in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetaksel’in in vivo olarak fare ve insan greftü ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Meme kanseri Adjuvan meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu Opere edilebilir, nod-nozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetaksel’in opere edilebilir lenf düğümü-pozitİf meme kanseri ve KPS >%80 olan 18 ve 70 yaş arasındaki hastalann adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandınlan (1-3, 4+), 1491 hasta, doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2’den 1 saat sonra uygulan dosetaksel 75 mg/m2 (TAC kolu) ya da doksorubisin 50 mg/m2 ve ardından fluorasil 500 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 (FAC kolu) almak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Her iki tedavi rejimi de 6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. Dosetaksel 1 saatlik İnfüzyon olarak uygulanmış, tüm diğer İlaçlar 1, günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF, komplike nötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalara ikincil profilaksi olarak uygulanmıştır. TAC grubundaki hastalara, her bir siklusun 5. gününde başlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin (ya da eşdeğeri) ile antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır.

55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için, FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TAC uygulanan hastalarda 5. yıldaki relaps insidansı, FAC uygulanan hastalara kıyasla daha düşük olmuş (sırasıyla %32’ve karşı %25), ve mutlak risk %7 oranında azalmıştır (p = 0.001). TAC ile 5. yıldaki genel sağkalımda FAC’ye kıyasla anlamlı ölçüde artmış (sırasıyla %87’ye karşı %81), yani mutlak ölüm riski %6 oranında azalmıştır (p = 0.008).

* Zarar oranının 1 ’den küçük olması. TACnin, FAC ye kıyasla daha uzun bir hastalık görülmeyen sağkalım ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.

Ara analiz evresinde TAC’nin 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki (popülasyonun %37’si) yararlı etkisi kanıtlanmamıştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodül bulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya da daha fazla

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetaksel’in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.

1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu >2 cm ve/veya negatif ER ve PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ilâ 3) vc/veya yaş <35) opere edilebilir nod-negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50 mg/nr ve siklofosfamid 500 mg/m2 uygulamasından 1 saat sonra dosetaksel 75mg/m2 verilen gruba (TAC grubunda 539 hasta) ve doksorubisin 50 mg/m2 ardından florourasil 500 mg/nr ve siklofosfamid 500 mg/m2 verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta) randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür süresince her ,üç haftada bir uygulanmıştır. TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra primer profilaktik G-CSF zorunlu hale getirilmiştir. Primer GCSF profilaksisi uygulanmış olan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında. TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisi alanlarla kıyaslandığında, TAC tedavisi alan hastalarda relaps riskinde % 32 oranında bir azalma görülmüştür. (Risk oranı (hazard ratio) = 0.68. % 95 Güven aralığı (0.49-0.93), p = 0.01). Ayrıca TAC tedavi kolunda genel sağkalım da daha uzundur; ve FAC tedavi koluna kıyasla, TAC tedavisi alan hastalarda ölüm riskinde % 24 azalma bulunmuştur. (Risk oranı (hazard ratio) = 0.76, % 95 Güven aralığı (0.46-1.26, p = 0.29). Ancak, genel sağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır,

Nod-negatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi - Alt grup analizi (Tedavi amaçlı bütün hastalan kapsayan analiz)

0.43-1.1

0.45-1.04

0.69

0.68

285

254

<2 cm >2 cm

Histolojik grad Gradl

(değerlendirilmemiş grade dahil)

Grad 2 Grad 3

0.24-2.6

0.79

64

0.46-1.3

0.39-0.9

216

259

0.77

0.59

Menopoz durumu Pre-Menopozal Post-Menopoza 1

0.40-1

0.47-1.12

0.64

0.72

285

254

trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla. AC-TH kolunda % 39 (p < 0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p = 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispi azalma, AC-T koluyla kıyaslandığında, AC-TH kolunda %42 (p = 0.0024) ve TCH kolunda %34% (p = 0.0182) olarak saptanmıştır.

Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır.

Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir:

Doksorubisin ve siklofosfamid ardından dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab veya dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması

#

AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel: AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab: TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.

GA= Güven aralığı.

a= AC-T’ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır. b=Katmanlandırilmiş log rank p-değeri.

t=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar

Çalışmaya dahil edilen hastalann % 29 unda yüksek riskli nodül pozitif hastalık mevcuttu. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsızdı.

AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.

GA= Güven aralığı.a= AC-T‘ye nispeten. Nodül sayısı ve hormona! reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.

Katman 1 andın İmiş log rank p-değeri. c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m") kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m") ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

• Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, Cl %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

• Genel yanıt oranı AT kolunda ( % 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre ( % 46.5, CI %95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (%90’a %68.6), febril nötropeni (%33.3’e %10), enfeksiyon (%8’e %%2.4), diyare (%7.5’e %1.4), asteni ( %8.5‘e %2.4) ve ağrı (%2.8’e %0) insidansı AC kolundan daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan, AC kolunda ciddi anemi (%15.8’e % 8.5) insidansı AT koluna göre daha yüksektir. Ek olarak daha yüksek kardiyotoksisite: konjestif kalp yetmezliği (%3.8’e %2.8), %20’den fazla mutlak LVEF azalması (%13.1’e & 6.1) ve %30’dan fazla mutlak LVEF azalması (%6.2’ye %1.1) insidansı bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalp yetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik sok, 3 konjestif kalp yetmezliği) meydana gelmiştir.

• Dosetaksel tek ajan olarak

İkİ randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2. Uç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkİlemeksizin, dosetaksel yanıt oranım (%52’ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0,007). Dosetaksel alan üç hasta (%2) sıvı retansiyonu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15 hastada (%9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedavi kesilmiştir.

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir, ve 6 mg/m2, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranım arttırmış (%33’e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.0I).

Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan dosetaksel 100 mg/nr ile paklitaksel 75 mg/m" karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkİlemeksizin (genel cevap oranları % 32’ve karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalım (15.3’e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 istenmeyen etkiler tek ajan dosetaksel (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).

• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitİf ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastalann tedavisi için araştınlmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60’ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. dosetaksel+ trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.

TTP - progresyona kadar geçen süre; "ne", tahmin edilemediğini ya da henüz ulaşılmadığım belirtmektedir.

*Tam analiz grubu (intent-to-treat)

’Tahmini medyan sağkalım

• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastalann bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımım desteklemektedir.

Bu çalışmada, 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m2) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviye randomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 352 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başma dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha Önce, beraberinde radyoterapi İle veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen sure (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en İyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu, 1 yıllık sağkalım oranı dosetaksel grubunda (%40) BSC grubuna kıyasla (%16) önemli ölçüde uzundu. Morfin türevi analjeziklerin (p<0.01), morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oranı (p<0.01), 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasta önemli ölçüde uzundu.

• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir dosetaksel (D) 75 mg/m’ ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml-dakika) veya 1, 8, 15, 22nci günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan sikluslann İnci günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Araştırmanın her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranları. Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

faktörleri (hastalığın basamağı ve tedavinin bölgesi) Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz 111 çalışmada değerlendirilmiştir. KPS 3 60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir:

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasta anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Dosetaksel kollan ile kontrol kolunun etkinlik sonlanım noktalan karşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

»Katmanlı log rank testi »İstatistiksel anlamlılık eşiği=0.0175 **PSA; Prostat-Spesifik Antijen

Dosetaksel’İn üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması İle daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha Önce metastatik hastalık İçin kemoterapi almamış hastalann tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75

^ O

mg/m*, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m") ya da sisplatin (100 mg/m*, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m") ile kombinasyon halinde Dosetaksel (D) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi, DCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 hafta olmuştur. Hasta başma uygulanan medyan siklus sayısı, DCF kolu için 6 (1-16 aralıkla) ve CF kolu İçin 4 (1-12 dağılımla) olmuştur.

İlerleme riskinde azalma %32.1 olmuş ve DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bir TTP ile ilişkili bulunmuştur (p=0.0004).

Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçlan aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Dosetakselin mide adenokarsinomu hastalarının tedavisindeki etkinliği

*Katmanlandınlmamış log rank testi

41.6 aylık medyan takip zamanı ile yürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli DCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmemiştir ve 18 ve 30 aylık takipte DCF’nin CF’ye göre yararı belirgin bir şekilde gözlemlenmiştir.

Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçlan sürekli olarak DCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalarla karşılaştınldığında, DCF İle tedavi edilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5 oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p=0.0121) ve Kamofsky performansı kötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur, (p-0.0088).

Bas ve bovun kanseri

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WHO performans durumu 0 veya 1 olan, opere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alman hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle, her gün sürekli infüzyon şeklinde dosetaksel (D) 75 mg/nr, arkasından sisplatin (P) 75 mg/m2 ve arkasından 5-florourasil (F) 750 mg/m2 almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (DPF/RT)

Karşılaştırma koluna alman hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle her gün siplatin (P) 100 mg/m2 arkasından 5-florourasil (F) 100 mg/m’ almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (PF/RT)

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, DPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur, p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, DPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve

18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dİr, p = 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Inoperabl, lokal ileri baş-boyun kanserli hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin etkinliği

1 den düşük tehlike oram dosetaksel + sisplatin 5 FU lehındedir.

*Cox modeli (Primer tümörün yeri. T ve N klinik evresi WHO Performans Skalası için ayarlama) ** Log-rank testi *** Chi-square testi

DPF ile tedavi edilen hastalann global sağlık skorıı PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C3Û skalası kullanılmıştır).

• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastalann indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketü, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (FAX324).

Bu çalışmada lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya 1 olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahi şifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur. Dosetaksel kolundaki hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (D) 75 mg/m2, arkasından sisplatin (P) 100 mg/m2 ve ardından 1 .günden 4. güne kadar sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) 1000 mg/m2 verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir, 3 siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastalann protokole göre (DPF/CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir.

Kıyaslamak koldaki hastalar 1. günde sisplatin (P) 100 mg/m2, arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/m2 dozda 1. günden 5. güne kadar uygulanmıştır. Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastalann protokole göre (PF/CRT) CRT alması gereklidir.

Her iki tedavi grubundaki hastalar indüksiyon kemoterapisini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacak şekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününe kadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA l .5) bir saatlik intravenöz infiizyon yoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktan sonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyunda cerrahi müdahale yapılması düşünülebilmiştir.Bu çalışmada etkililikle İlgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF ‘ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF’ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30 dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım’dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.

Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (DPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Lokal ileri skuamöz hücreli bas ve bovun kanseri olan hastaların indüksiyon tedavisinde

dosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)

1 den düşük tehlike oram dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir. •ayarlanmamış log-rank testi

** ayarlanmamış log-rank testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır ***Chi square testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır NA-uygun değil

Genel özellikler:

Emilim:

Dosetakselin’in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz 1 çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4. P fazı için 36 ve y fazı için

11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/m2 dozun 1 saatlik iniüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. pg/ml "dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’İn üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Eliminasvon:

14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 vc %75’idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve Uç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasvon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif İle orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli, beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının >2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir.Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubİsinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5’-DFUR’un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel’in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel iniıizyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatİnin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Prednison ile etkileşimi

Prednisonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testi s ler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

TADOCEL, 6.6’da belirtilenler dışında kalan diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır

Açılmamış 24 ay

Açılmış flakonlar:

TADOCEL flakon multidoz uygulanabilir. Flakon açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Ancak, flakonun ilk açılışından sonra çoklu enjektör girişi ve üriin çekimini takiben flakonlar fiziksel, kimyasal ve mikrobiyolojik stabilitelerini 2-SCC’de ve 25 C’de ve normal aydınlatma koşullan altında 28 gün boyunca korur. Diğer kullanım süreleri ve şartlan kullanıcının sorumluluğundadır.

Seyreltilen çözelti:

Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş çözelti hazırlanmasının ardından hemen kullanılmalıdır. Ancak, önerilen infüzyonluk çözeltilerde (infüzyon için 50 mg/ml (%5) glukoz çözeltisi ve infüzyon için 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür çözeltisi) seyreltilmiş çözelti (0.74 mg/ ml) fiziksel ve kimyasal olarak, 25°C’nin altında ve normal aydınlatma koşullarında 8 saat süreyle ve 2-

8°C‘de ışıktan korunmuş olarak 3 gün süreyle saklanabilir.

Seyreltilmiş ürün tek kullanımlıktır.

6.4. Saklamaya yönelik Özel uyanlar

Açılmamış flakonları 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I saydam cam flakon, Tip I bromobütil kauçuk tıpa ve propilen dıskli alüminyum kapak. Flakon koruyucu bir plastik üst sargı ile ambalajlanacaktır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TADOCEL antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, TADOCEL çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.

TADOCEL konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TADOCEL konsantre veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulama için infüzvon çözeltisinin hazırlanması

TADOCEL flakon multidoz uygulanabilir. Çoklu enjektör girişi ve ürün çekimini takiben flakonlar mikrobiyal. kimyasal ve fiziksel stabilitelerini 2-8 C’de vc 25’C’de 28 gün boyunca korur. Diğer kullanım süreleri ve şartlan kullanıcının sorumluluğundadır.

Seyreltilen ürün tek kullanımlıktır.

Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla TADOCEL flakonuna ihtiyaç duyulabilir. Mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli doz esas alınarak, gerekli sayıda flakondan 20 mg/ml dosetakselin karşılık gelen hacmi, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla aseptik olarak çekilir. Ömeğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 7 ml TADOCEL gerekli olacaktır.

Dosetaksel’in 192 mg’ın altındaki dozları için, TADOCEL’İn gerekli hacmini 250 ml 50 mg/ml (%5) infüzyonluk glukoz çözeltisi veya 9 mg/ml (%0.9) infüzyonluk sodyum klorür çözeltisi içeren 250 mTlik bir İnfüzyon torbasına veya şişesine enjekte ediniz. Dosetaksel’in maksimum konsantrasyonu mİ İnfüzyon çözeltisi başına 0.74 mg olduğundan, dosetaksel’in 192 mg’ı aşan dozları için 250 mPden daha fazla infüzyon çözeltisi gerekmektedir.

İnfüzyon torbasını veya şişesini manüel olarak bir sallama hareketi ile karıştırınız. Seyreltilmiş çözelti 8 saat içerisinde kullanılmalıdır ve oda sıcaklığında ve normal aydınlatma koşullan altında 1 saatlik bir infüzyon şeklinde aseptik olarak uygulanmalıdır.

Uygulama

Uygulamaya ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 4.2.

Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, TADOCEL infüzyon çözeltisi kullanımdan Önce incelenmeli, çökelti varsa bu çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak İmha edilmelidir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DOCETU	8699650772430	1,342.81TL
DOCEXUS	8681697760020	992.47TL
DOXEL	8699541761062
DOXITAX	8699828690177
SANTAX	8699516764838
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.