TAFINLAR 50 mg 120 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörü,

ATC kodu: L01XE23

Etki mekanizması

TAFİNLAR, RAF kinazlarının inhibitörüdür. BRAF’deki onkojenik mutasyonlar RAS/RAF/MEK/ERK yolağının yapısal aktivasyonuna yol açar. BRAF mutasyonları, melanomda yaklaşık %50 olmak üzere spesifik kanserlerde de yüksek frekansta tespit edilmiştir. En sık gözlenen BRAF mutasyonu, melanomda görülen BRAF mutasyonlarının yaklaşık %90’ını oluşturan V600E’dir.

Biyokimyasal testlerden elde edilen preklinik veriler, TAFİNLAR’ın kodon 600 mutasyonlarını aktive ederek BRAF kinazları inhibe ettiğini göstermiştir (Tablo 3).

Tablo 3 TAFİNLAR’ın RAF kinazlara karşı kinaz inhibe edici etkinliği

İn vitro ve hayvan modellerinde, TAFİNLAR BRAF V600 mutant melanom hücre dizilerinde hücre büyümesini engellemiş ve farmakodinamik bir biyolojik aşağı akım belirtecinin (fosforile ERK) baskılanmasını göstermiştir. BRAF V600 mutasyon pozitif melanomu olan hastalarda TAFİNLAR verilmesi başlangıca göre tümör fosforile ERK’nin inhibisyonuna yol açmıştır.

Trametinib ile kombinasyon

Trametinib mitojen-tarafından aktive edilen ekstrasellüler sinyalle regüle edilen kinaz 1 (MEK1) ve MEK2 aktivasyonunun ve kinaz aktivitesinin geri dönüşlü, yüksek düzeyde seçici, allosterik bir inhibitörüdür. MEK proteinleri, ekstrasellüler sinyalle-ilişkili kinaz (ERK) yolağının bileşenleridir. Bu şekilde trametinib ve TAFİNLAR bu yolakta iki kinazı (MEK ve RAF) inhibe eder ve dolayısıyla kombinasyon, yolakta eşzamanlı inhibisyon sağlar. TAFİNLAR+trametinib kombinasyonunun in vitro ortamda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanom hücre dizilerinde anti-tümör aktiviteye sahip olduğu ve in vivo ortamda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanom ksenograftlarında direnç gelişimini geciktirdiği gösterilmiştir.

BRAF mutasyon durumunun tespiti

TAFİNLAR veya trametinib ile kombinasyon olarak alınmasından önce geçerliliği kanıtlanmış bir test ile hastaların BRAF V600 mutasyon pozitif tümör durumu doğrulanmalıdır. Faz II ve III klinik çalışmalarda uygunluk taraması için, en son tümör örneğinde BRAF mutasyon değerlendirme testi kullanılarak merkezi BRAF V600 mutasyonunun değerlendirmesi gereklidir. Primer tümör veya metastatik bir alandan tümör sadece araştırma amaçlı geliştirilmiş (IUO) bir test ile değerlendirilmiştir. IUO, formalin ile fikse edilmiş parafine batırılmış (FFPE) tümör dokudan elde edilmiş DNA’ya uygulanmış allele özgü polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testidir. Test özellikle V600E ve V600K mutasyonları arasında ayırım yapmak üzere özel olarak geliştirilmiştir. Sadece BRAF V600E veya V600K mutasyonu pozitif tümörleri olan hastalar bu çalışmaya katılmak üzere uygun bulunmuştur.

Sonrasında tüm hasta örnekleri CE işareti taşıyan geçerliliği oluşturulmuş bioMerieux (bMx) THxID BRAF testi kullanılarak yeniden test edilmiştir. bMx THxID BRAF testi, FFPE tümör dokusundan alınan DNA üzerinde uygulanan alele özgün bir PCR’dır. Test BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını yüksek bir duyarlılıkla tespit edecek şekilde tasarlanmıştır (FFPE dokusundan alınan DNA kullanılarak yabanıl tip sıralamasından oluşan bir tabanda %5 V600E ve V600K sekansına inerek). Geriye dönük iki-yönlü Sanger sıralama analizleriyle yapılan klinik-dışı ve klinik çalışmalar testin daha az yaygın BRAF V600D mutasyonunu ve V600E/K601E mutasyonunu da daha düşük bir duyarlılıkla tespit ettiğini göstermiştir. Klinik-dışı ve klinik çalışmalarda THxID BRAF testiyle mutasyon pozitif çıkan, ardından referans yöntem kullanılarak sıralaması yapılan örneklerde (n=876) testin özgünlüğünün %94 olduğu saptanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Rezeke edilemeyen veya metastatik melanom

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR

Önceden tedavi görmemiş hastalar

BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde TAFİNLAR (günde iki kez 150 mg) ile kombinasyon halinde trametinib (günde bir kez 2 mg) için önerilen dozun etkililiği ve güvenliliği iki Faz III çalışmada ve bir destekleyici Faz I/II çalışmada çalışılmıştır.

MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 rezeke edilemeyen (Evre IIIC) veya metastatik (Evre IV) BRAF V600E/K mutasyonu pozitif kutanöz melanomu olan gönüllüler için birinci basamak tedavi olarak TAFİNLAR ve trametinib kombinasyonunun TAFİNLAR ve plasebo ile karşılaştırıldığı bir Faz III, randomize, çift kör çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası progresyonsuz sağkalım (PFS) ve kritik ikincil sonlanım noktası Genel Sağkalım (OS) olmuştur. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi (< normalin üst sınırına (ULN) karşı > ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K’ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.

Toplam 423 gönüllü kombinasyon tedavisi (N=211) ya da TAFİNLAR (N=212) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu Beyaz (>%99) ve erkek (%53) olup medyan yaş 56’dır (%28’i >65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IV M1c hastalığa (%67) sahiptir. Çoğu hastada başlangıçta LDH < ULN (%65), ECOG performans durumu 0’dır (%72) ve bir viseral hastalık vardır (%73). Hastaların büyük çoğunlunda BRAF V600E mutasyonu söz konusudur (%85). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.

OS analizi (12 Ocak 2015), TAFİNLAR monoterapisi ile karşılaştırıldığında kombinasyon için OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir (Şekil 1). Kombinasyon kolu için 1 yıllık (%74) ve 2 yıllık (%51) OS tahminleri, TAFİNLAR monoterapisi (sırasıyla %68 ve %42) tahminlerinden daha büyük olmuştur.

Güncellenmiş bir OS analizi (15 Şubat 2016) TAFİNLAR monoterapisine kıyasla kombinasyon için OS’de iyileşmeyi göstermiştir. Üç yıllık OS tahmini, kombinasyon tedavisi için TAFİNLAR monoterapisine kıyasla daha yüksektir (sırasıyla %44 ve %32). Kombinasyon kolu için medyan OS TAFİNLAR monoterapisi için medyan OS’den yaklaşık 8 ay daha uzundur (18,7 aya karşı 26,7 ay). Bu veriler aynı zamanda ölüm riskinde birincil OS analizi ile tutarlı bir azalmayı göstermiştir (HR=0,75, %95 GA: 0,58; 0,96).

Şekil 1 Çalışma MEK115306 için Kaplan-Meier genel sağkalım eğrileri (ITT Popülasyonu)

Dabrafenrb + Trametinib Dabrafenib + Placebo

2İT ’’ 208   200    187    174    159    144    135    124    112    106    103    88     53    21     3

212___206    191    175    159    147    138    127    111    104    95     88     70     42     10      2______1

Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (Ay)

Riskteki gönüllüler

PFS birincil sonlanım noktasında ve Genel Yanıt Süresi (ORR) ikincil sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler gözlenmiştir. Daha uzun bir Yanıt Süresi (DoR) gözlemlenmiştir (Tablo 4).

Tablo 4     MEK115306 (COMBI-d) çalışmasının etkililik sonuçları

a - Progresyonsuz Sağkalım (araştırıcı tarafından değerlendirilen)

b - Genel Yanıt Oranı = Tam Yanıt + Kısmi Yanıt

c - Yanıt Süresi

d - Bildirim zamanında araştırıcı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğu (> %59) halen devam etmektedir

e - Yuvarlanmamış ORR bulgusu temelinde hesaplanmış ORR farkı

NR = Ulaşılmamıştır

MEK116513 (COMBI-v)

MEK116513 çalışması, BRAF V600 mutasyonu pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik melanomda TAFİNLAR ve trametinib kombinasyon tedavisini vemurafenib monoterapisi ile karşılaştıran 2 kollu, randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım olup kritik ikincil sonlanım noktası PFS’dir. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi (< normalin üst sınırına (ULN) karşı >ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K’ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.

Toplam 704 gönüllü kombinasyon ya da vemurafenib almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu Beyaz (>%96) ve erkek (%55) olup medyan yaş 55’tir (%24’ü > 65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IV M1c hastalığa (%61 genel) sahiptir. Çoğu hastada başlangıçta LDH < ULN (%67), ECOG performans durumu 0’dır (%70) ve bir viseral hastalık vardır (%78). Genel olarak gönüllülerin %54’ünde çalışma başlangıcında < 3 hastalık bölgesi vardır. Hastaların büyük çoğunlunda BRAF V600E mutasyonu pozitif melanom söz konusudur (%89). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.

Güncellenen OS analizi (13 Mart 2015), vemurafenib monoterapi ile karşılaştırıldığında kombinasyon için OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir (Şekil 2). 12 aylık OS tahmini kombinasyon tedavisi için %72, vemurafenib için %65’tir.

Güncellenmiş bir OS analizi (15 Temmuz 2016) vemurafenib monoterapisine kıyasla kombinasyon için OS’de iyileşmeyi göstermiştir. Üç yıllık OS tahmini, kombinasyon tedavisi için %45 ve vemurafenib için %31’dir. Kombinasyon kolu için medyan OS vemurafenib monoterapisi için medyan OS’den yaklaşık 8 ay daha uzundur (17,8 aya karşı 26,1 ay). Bu veriler aynı zamanda ölüm riskinde birincil OS analizi ile tutarlı bir azalmayı göstermiştir (HR=0,68, %95 GA: 0,56; 0,83).

Şekil 2

MEK116513 çalışması için güncel OS analizinin Kaplan-Meier eğrileri

0.3

Riskteki gönüllüler

0.0

Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (Ay)

PFS ve ORR ikincil sonlanım noktalarında istatistiksek olarak anlamlı düzelmeler gözlenmiştir. Ayrıca daha uzun bir Yanıt Süresi de gözlenmiştir (Tablo 5).

Tablo 5 MEK116513 (COMBI-v) çalışması için etkililik sonuçları

Önceki BRAF inhibitör tedavisi

Önceki BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş hastalarda TAFINLAR+trametinib kombinasyonu ile sınırlı veri mevcuttur.

BRF113220 çalışması Bölüm B, bir BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş 26 hastadan oluşan bir grubu içermiştir. Trametinib 2 mg QD ve TAFİNLAR 150 mg BID kombinasyonu, bir BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan hastalarda sınırlı klinik aktivite göstermiştir. Araştırmacı tarafından değerlendirilen doğrulanmış yanıt oranı %15 (%95 GA: 4,4, 34,9) ve medyan PFS 3,6 ay (%95 GA: 1,9, 5,2) bulunmuştur. Bu çalışmanın C Bölümünde TAFİNLAR monoterapisinden trametinib 2 mg QD+TAFİNLAR 150 mg BID kombinasyonuna geçiş yapan 45 hastada da benzer sonuçlar görülmüştür. Bu hastalarda 3,6 ay (%95 GA: 2, 4) medyan PFS ile %13’lük (%95 GA: 5,0, 27,0) bir doğrulanmış yanıt oranı gözlenmiştir.

Beyin metastazları olan hastalar:

Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant-pozitif melanomu olan hastalarda trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR’ın etkililik ve güvenliliği, randomize olmayan, açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmada (COMBI-MB çalışması) incelenmiştir. Toplam 125 hasta dört kohorta kaydedilmiştir:

• •  Kohort A: Daha önce beyin hedefli lokal tedavinin yapılmadığı, asemptomatik beyin metastazları ile birlikte BRAFV600E mutant melanomun olduğu, ECOG performans durumu 0 ya da 1 olan hastalar.

• •  Kohort B: Daha önce beyin hedefli lokal tedavinin yapıldığı, asemptomatik beyin metastazları ile birlikte BRAFV600E mutant melanomun olduğu, ECOG performans durumu 0 ya da 1 olan hastalar.

• •  Kohort C: Daha önce beyin hedefli lokal tedavinin yapıldığı ya da yapılmadığı, asemptomatik beyin metastazları ile birlikte BRAFV600D/K/R mutant melanomun olduğu, ECOG performans durumu 0 ya da 1 olan hastalar.

• •  Kohort D: Daha önce beyin hedefli lokal tedavinin yapıldığı ya da yapılmadığı, semptomatik beyin metastazları ile birlikte BRAFV600D/E/K/R mutant melanomun olduğu, ECOG performans durumu 0 ya da 1 ya da 2 olan hastalar.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, modifiye Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) versiyon 1.1 kullanılarak araştırıcı tarafından değerlendirildiği şekliyle doğrulanmış bir intrakraniyal yanıta sahip hastaların yüzdesi olarak tanımlanmış olan Kohort A’daki intrakraniyal yanıttır. Kohort B, C ve D’de araştırıcı tarafından değerlendirilmiş intrakraniyal yanıtlar, çalışmanın ikincil sonlanım noktalarıdır. Geniş %95 GA’larının da gösterdiği gibi, küçük örneklem boyutu nedeniyle, Kohort B, C ve D’deki sonuçlar dikkatli yorumlanmalıdır. Etkililik sonuçları Tablo 6’da özetlenmektedir.

Tablo 6 COMBI-MB çalışmasında araştırıcı değerlendirmesine göre etkililik verileri

TAFİNLAR monoterapi

BRAF V600 mutasyonu pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde TAFİNLAR’ın etkililiği, BRAF V600E ve/veya V600K mutasyonlarına sahip hastaları içeren 3 çalışmada (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] ve BRF113710 [BREAK-2]) değerlendirilmiştir.

Bu çalışmalara BRAF V600E’li toplamda 402 gönüllü ve BRAF V600K mutasyonlu 49 gönüllü dahil edilmiştir. V600E dışındaki BRAF mutasyonlarına bağlı melanomları olan hastalar doğrulayıcı çalışmadan hariç tutulmuş olup, tek kollu çalışmalarda V600K mutasyonlu hastalar açısından aktivite V600E tümörlerine göre daha düşük görünmektedir.

V600E ve V600K dışındaki BRAF V600 mutasyonlarını barındıran melanomlu hastalarda veri mevcut değildir. Daha önce bir protein kinaz inhibitörü ile tedavi edilen gönüllülerde TAFİNLAR’ın etkililiği araştırılmamıştır.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalar (Faz III [BREAK-3] çalışmasının sonuçları)

TAFİNLAR’ın etkililik ve güvenliliği TAFİNLAR’ı daha önce tedavi görmemiş BRAF V600E mutasyonu pozitif ileri evre (rezeke edilemeyen Evre III) veya metastatik (Evre IV) melanom hastalarında dakarbazin (DTIC) ile karşılaştıran randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmasında [BREAK 3] değerlendirilmiştir. V600E dışındaki BRAF mutasyonlarıyla oluşan melanom hastaları çalışmaya dahil edilmemiştir.

Bu çalışmanın primer amacı TAFİNLAR’ın araştırmacının değerlendirmesine göre progresyonsuz sağkalım (PFS) açısından etkililiğini DTIC ile karşılaştırmalı olarak değerlendirmektir. DTIC grubundaki hastaların ilk progresyonun bağımsız radyografik teyidi sonrasında TAFİNLAR’a çapraz geçiş yapmasına izin verilmiştir. Başlangıç özellikleri tedavi grupları arasında dengelenmiştir. Hastaların %60’ı erkek, %99,6’sı beyaz ırk kökenli; ortalama yaş 52’dir, hastaların %21’i > 65 yaşında, %98,4’ünde ECOG durumu 0 veya 1 olup ve hastaların %97’sinde metastatik hastalık vardır.

19 Aralık 2011 sonlanım tarihli verilerle yapılan önceden belirlenmiş analiz, PFS’den oluşan primer sonlanım noktasında anlamlı iyileşme (HR = 0,30; %95 GA 0,18, 0,51; p < 0,0001) olduğunu göstermiştir. Primer analizden ve 6 aylık ek takip zamanı bulunan post-hoc analizden elde edilen etkililik sonuçları Tablo 7’de özetlenmektedir. 18 Aralık 2012 sonlanım tarihine dayalı başka bir post-hoc analizinden elde edilen genel sağkalım verileri Şekil 3’te gösterilmektedir.

Tablo 7 Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda etkililik (BREAK-3 Çalışması, 25 Haziran 2012)

Kısaltmalar: GA: güven aralığı; DTIC: dakarbazin; HR: tehlike oranı; NR: ulaşılamadı a. Teyit edilmiş tam+parsiyel yanıt olarak tanımlanmıştır.

25 Haziran 2012 sonlanım tarihi itibariyle DTIC grubuna randomize edilen 63 hastanın 35’i (%55,6) TAFİNLAR’a geçiş yapmıştır ve TAFİNLAR’a randomize edilen hastaların %63’ü ve DTIC grubuna randomize edilen hastaların % 79’unda progresyon görülmüştür veya yaşamını yitirmiştir. Çapraz geçiş sonrasında medyan PFS 4,4 aydır.

Tablo 8 Birincil analiz ve post-hoc analizlerden elde edilen sağkalım verileri

^(a) Hastalar çapraz geçiş sırasında sansürlenmedi

18 Aralık 2012 veri kesilme tarihine dayalı başka bir post-hoc analizi DTCI ve TAFİNLAR tedavilerinde sırasıyla %63 ve %70’e karşılık gelen 12 aylık genel sağkalım oranı olduğunu ortaya koymuştur.

Şekil 3

Genel sağkalım Kaplan-Meier eğrileri (BREAK-3) (18 Aralık 2012)

Beyin metastazı olan hastalar (Faz II çalışma sonuçları (BREAK-MB))

BREAK-MB, histolojik olarak doğrulanmış (Evre IV) BRAF mutant pozitif (V600E veya V600K), beyin metastazı gelişmiş melanom hastalarının TAFİNLAR’a intrakraniyal yanıtını değerlendirmek üzere tasarlanmış çok merkezli, açık etiketli, iki kohortlu, Faz II çalışmasıdır. Hastalar Kohort A (beyin metastazı için daha önce lokal tedavi almamış olan hastalar) veya Kohort B (beyin metastazı için daha önce lokal tedavi almış olan hastalar) olarak ayrılmıştır.

Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası, BRAF V600E hasta popülasyonunda araştırıcı tarafından değerlendirilmiş olan genel intrakraniyal yanıt oranı (OIRR)’dır. Araştırıcı değerlendirmesine göre doğrulanmış OIRR ve diğer etkililik sonuçları Tablo 9’da verilmiştir.

Tablo 9 Beyin metastazı olan hastalarda etkililik verileri (BREAK-MB Çalışması)

Kısaltmalar: GA: güven aralığı; NA: uygun değil; NR: ulaşılamadı

• a.  Doğrulanmış yanıt.

• b.  Bu çalışma OIRR<%10 (tarihsel sonuçlara dayalı) null hipotezini OIRR > %30 alternatif hipotezi lehine

desteklemek veya red etmek için BRAF V600E mutasyonu pozitif hastalarda tasarlanmıştır.

Daha önce tedavi almamış veya en az bir sistemik tedavisi başarısız olmuş hastalar (Faz II çalışma sonuçları [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2), doğrulanmış BRAF V600E veya BRAF V600K mutasyonu pozitif melanomu olan metastatik melanomlu (Evre IV) 92 hasta üzerinde yapılmış çok merkezli, tek kollu bir Faz II çalışmadır

Araştırıcı, BRAF V600E metastatik melanomalı (n=76) hastalarda doğrulanmış yanıt oranını %59 (%95 GA: 48,2; 70,3) olarak ve 6,5 aylık medyan takip süresi baz alınarak medyan DoR’yi 5,2 ay (%95 GA: 3,9, hesaplanamaz) olarak değerlendirmiştir BRAF V600K mutasyonu pozitif metastatik melanom hastalarının (n=16) yanıt oranı %13 (%95 GA: 0,0; 28,7) olarak ve medyan yanıt süresi 5,3 ay olarak bulunmuştur (%95 GA: 3,7; 6,8). Hasta sayısı limitli de olsa, medyan OS BRAF V600E pozitif tümorlü hastaların verileri ile tutarlıdır.

Evre III melanom için adjuvan tedavi

BRF115532 (COMBI-AD)

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR’ın etkililiği ve güvenliliği BRAF V600 E/K mutasyonlu Evre III (Evre IIIA [lenf nodu metastazı>1 mm], IIIB veya IIIC] kutanöz melanomu olan hastalarda tam rezeksiyonu takiben bir Faz III, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada araştırılmıştır.

Hastalar 12 ay boyunca ya kombinasyon tedavisi (günde iki kez TAFİNLAR 150 mg ve günde bir kez trametinib 2 mg) ya da iki plasebo kullanmak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Kayıt, randomizasyondan önceki 12 hafta içinde tam lenfadenektomi ile tam melanom rezeksiyonu şartı koşmuştur. Radyoterapi dahil olmak üzere önceki sistemik anti-kanser tedavilerine izin verilmemiştir. Önceki malignite öyküsü olan hastalar, 5 yıldır hastalık göstermemiş olmaları halinde uygun bulunmuştur. Teyit edilmiş aktive edici RAS mutasyonları ile malignite gösteren hastalar uygun bulunmamıştır. Hastalar BRAF mutasyon durumuna (V600K’ye karşı V600E) ve Amerikan Kanser Ortak Komitesi (AJCC) 7. Baskı Melanom Evreleme Sistemi kullanılarak ameliyat öncesi hastalık evresine göre sınıflandırılmıştır (farklı düzeylerde lenf nodu tutulumu ve birincil tümör boyutu ve ülserasyonu gösteren Evre III alt-evre ile). Birincil sonlanım noktası randomizasyondan hastalık nüksü veya herhangi bir nedenle ölüme kadarki süre olarak tanımlanan araştırıcı tarafından değerlendirilen relapssız sağkalımdır (RFS). Radyolojik tümör değerlendirmesi ilk iki yıl her 3 ayda bir ve ardından ilk relaps gözlenene kadar her 6 ayda bir yürütülmüştür. İkincil sonlanım noktaları genel sağkalım (OS; kritik ikincil sonlanım noktası), relaps görülmemesi (FFR) ve uzak metastazsız sağkalımı (DMFS) içerir.

Kombinasyon tedavisi (n=438) ve plasebo (n=432) kollarına toplamda 870 hasta randomize edilmiştir. Çoğu hasta Beyaz (%99) ve erkek (%55) olup, medyan yaş 51’dir (%18 >65 yaşındadır). Çalışma rezeksiyon öncesi Evre III hastalığın tüm alt evrelerinin görüldüğü 29

hastaları içermiştir; bu hastaların %18’inde sadece mikroskopla tanımlanabilir lenf nodu tutulumu görülürken, birincil tümör ülserasyonu gözlenmemiştir. Hastaların çoğu BRAF V600E mutasyonuna sahiptir (%91). Medyan takip süresi (randomizasyondan son irtibata veya ölüme kadar geçen süre) TAFİNLAR ve trametinib kombinasyon kolunda 2,83 ve plasebo kolunda 2,75 yıldır.

RFS için birincil analizin bulguları Tablo 9’da sunulmaktadır. Çalışma plasebo kolları için 16,6 ay ve kombinasyon kolu için henüz erişilmemiş bir medyan RFS ile tedavi kolları arasında RFS birincil sonucu açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farkı göstermiştir (HR: 0,47; %95 GA: (0,39, 0,58); p=1,53x10^-14). Gözlenen RFS faydası, yaş, cinsiyet ve ırk dahil hasta alt grupları arasında tutarlı olarak gösterilmiştir. Bulgular aynı zamanda hastalık evresi ve BRAF V600 mutasyon tipi için sınıflandırma faktörleri arasında tutarlıdır.

Tablo 10 Çalışma BRF115532 (COMBI-AD) için araştırıcı tarafından Şekil 4 Çalışma BRF115532 için Kaplan-Meier RFS eğrileri (ITT popülasyonu, güncellenmiş bulgular)

değerlendirilen RFS bulguları

^[1] Tehlike oranı sınıflandırılmış Pike modelinden elde edilir.

^[2] P-değeri iki taraflı sınıflandırılmış log-sıra testinden elde edilir (sınıflandırma faktörleri hastalık evresi - IlIC’ye karşı IIIB’ye karşı IIIA - ve BRAF V600 mutasyonu tipidir -V600K’ye karşı V600E)

NE = hesaplanamaz

Birincil analize kıyasla ilave 10 aylık takip ile güncellenmiş veriler temelinde (minimum 40 aylık takip), RFS faydası 0,49 [%95 GA: (0,40; 0,59)] hesaplanmış HR değeri ile korunmuştur (Şekil 4).

Riskteki gönüllüler

597 OS olayı toplam hedefinin %26 bilgi fraksiyonuna tekabül eden 153 olay temelinde (kombinasyon kolunda 60 [%14] ve plasebo kolunda 93 [%22]) OS için hesaplanmış tehlike oranı 0,57’dir (%95 GA: 0,42; 0,79; p=0,0006). Bu bulgular bu ilk OS ara analizinde istatistiksel anlam iddia etmek için önceden belirlenmiş sınırı sağlamamıştır (HR=0,50; p=0,000019). Randomizasyondan sonra 1. ve 2. yıllardaki sağkalım oranları kombinasyon kolunda sırasıyla %97 ve %91 ve plasebo kolunda %94 ve %83’tür.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)

Çalışma BRF113928

Evre IV BRAF V600E mutant KHDAK’li hastaların kaydedildiği bir Faz II, üç kohortlu, çok merkezli, randomize olmayan ve açık etiketli bir çalışmada trametinib ile kombinasyon halindeki TAFİNLAR’ın etkililiği ve güvenliliği incelenmiştir. Birincil sonlanım noktası, araştırmacı tarafından değerlendirilen ‘Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterlerinin’ RECIST 1.1 kullanıldığı ORR olmuştur. İkincil sonlanım noktaları DoR, PFS, OS, güvenlilik ve popülasyon farmakokinetiğini içermiştir. Ayrıca hassasiyet analizi olarak Bağımsız Değerlendirme Komitesi (IRC) tarafından ORR, DoR ve PFS de değerlendirilmiştir.

Kohortlar ardışık kaydedilmiştir:

• •    Kohort A: Monoterapi (günde iki kez TAFİNLAR 150 mg); 84 hasta kaydedilmiştir. 78 hasta metastatik hastalıkları için önceden sistemik tedavi almıştır.

• •    Kohort B: Kombinasyon tedavisi (günde iki kez TAFİNLAR 150 mg ve günde bir kez trametinib 2 mg); 59 hasta kaydedilmiştir. 57 hasta metastatik hastalıkları için önceden 1-3 basamak sistemik tedavi almıştır. 2 hasta önceden sistemik tedavi görmemiştir ve Grup C’ye kaydedilen hastaların analizine dahil edilmiştir.

• Kohort C: Kombinasyon tedavisi (günde iki kez TAFİNLAR 150 mg ve günde bir kez trametinib 2 mg); 34 hasta. Tüm hastalar çalışma ilacını metastatik hastalık için birinci basamak tedavi olarak almıştır.

B ve C kombinasyon tedavisi kohortlarına alınan toplam 93 hasta arasında çoğu hasta Beyaz ırka mensuptur (>%90) ve kadın-erkek oranları benzerdir (%54’e %46); medyan yaş ikinci basamak ve üzeri hastalarda 64 yıl ve birinci basamak hastalarında 68 yıldır. Kombinasyon tedavisi uygulanan kohortlara kaydedilen çoğu hastanın (%94) ECOG performans durumunun 0 veya 1 olduğu belirlenmiştir. 26’sı (%28) hiç sigara kullanmamıştır. Hastaların çoğunluğunda non-skuamöz histoloji söz konusu olmuştur. Önceden tedavi edilen popülasyonda 38 hasta (%67) metastatik hastalık için bir basamak sistemik anti-kanser tedavisi görmüştür.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen birincil sonlanım noktası ORR için, birinci basamak popülasyonunda ORR değeri %61,1 (%95 GA: %43,5; %76,9) ve önceden tedavi edilmiş popülasyonda %66,7 (%95 GA: %52,9; %78,6) olmuştur. Bu sonuçlar, KHDAK popülasyonu için trametinib ile kombinasyon halindeki TAFİNLAR’ın ORR değerinin < %30 olduğu yönündeki null hipotezini reddedecek istatistiksel anlamlılığı karşılamıştır. IRC tarafından değerlendirilen ORR sonuçları araştırmacı değerlendirmesi ile uyumlu olmuştur. Yanıt, önceden tedavi edilen popülasyonda medyan DoR ile kalıcı olarak araştırıcı değerlendirmesiyle 9,8 aya ulaşmıştır (%95 GA: 6,9; 16,0). Birinci basamak popülasyonunda hastaların %68’inde 9 ay sonra progresyon olmamıştır. Medyan DoR ve PFS o tarihte hesaplanabilir olmamıştır (Tablo 11). Kohort A’da TAFİNLAR monoterapisi ile dolaylı karşılaştırıldığında trametinib ile kombinasyonun etkililiği daha üstün bulunmuştur.

Tablo 11 Araştırmacı değerlendirmesine ve bağımsız radyoloji değerlendirmesine dayalı olarak kombinasyon tedavisi kohortlarında etkililik özeti

QT uzaması

TAFİNLAR ile tedavi edilen gönüllülerin %3’ünde >60 milisaniyelik (msn) en kötü durum QTc uzaması gözlenmiştir (birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda biri >500 msn). Faz III çalışma MEK115306’da TAFİNLAR ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hiçbir hastada >500 msn’lik en kötü durum QTcB uzaması görülmemiştir; QTcB hastaların %1’inde (3/209) başlangıca göre 60 msn’den fazla artmıştır. Faz III çalışma MEK116513’te TAFİNLAR ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen dört hastada (%1) QTcB Derece 3 artış (>500 msn) gözlenmiştir. Bu hastaların ikisinde aynı zamanda başlangıca göre >60 msn artış olan bir QTcB Derece 3 artış (>500 msn) gözlenmiştir.

TAFİNLAR’ın QT uzaması üzerindeki potansiyel etkisi hususi bir çoklu doz QT çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kez 300 mg TAFİNLAR supraterapötik dozu BRAF V600 mutasyonu pozitif tümörleri olan 32 gönüllüye uygulanmıştır. TAFİNLAR veya metabolitlerinin QTc aralığı üzerinde klinik açıdan ilgili bir etkisi gözlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), melanomda ve solid malign tümörlerde pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda dabrafenib ile çalışma sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediatrik kullanım için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

TAFİNLAR oral olarak emilir. Dozdan 2 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna ulaşır. Oral TAFİNLAR’ın ortalama mutlak biyoyararlanımı %95’dir (%90 GA: %81, %110). TAFİNLAR maruziyeti (Cmaks ve EAA) doz ile orantılı olarak 12 ve 300 mg tek doz olarak verilmesinden sonra artmıştır, fakat bu artış günde 2 kez tekrarlanan doz alımından sonraki artıştan daha azdır. Tekrarlanan dozlar ile maruziyette bir azalma gözlemlenmiştir; bu da kendi metabolizmasının indüklenmesine bağlı olabilir. Ortalama birikim EAA Gün 18/Gün 1 oranları 0,73’dür. Günde 2 kez 150 mg verilmesinden sonra, geometrik ortalama Cmaks, EAA(0-t) ve predoz konsantrasyonu (Ct) sırasıyla 1478 ng/ml, 4341 ng*sa/ml ve 26 ng/ml’dir.

TAFİNLAR’ın yiyecekler ile birlikte verilmesi biyoyararlanımı (Cmaks ve EAA sırasıyla %51 ve %31 düşer) azaltmıştır ve açlık durumu ile karşılaştırıldığında TAFİNLAR kapsüllerinin absorpsiyonunu geciktirmiştir.

Dağılım:

TAFİNLAR birincil olarak insan plazma proteinine bağlanır (%99,7 bağlı). İntravenöz mikrodoz verilmesinden sonra dağılımın sabit durum hacmi 46 L’dir.

Biyotransformasyon:

TAFİNLAR metabolizması birincil olarak CYP2C8 ve CYP3A4 aracılığıyla hidroksi-dabrafenib oluşturmaktadır; bu ise daha sonra CYP3A4 aracılığıyla karboksi dabrafenib oluşturmak üzere oksitlenir. Karboksi-dabrafenib enzimatik olmayan bir işlem ile desmetil dabrafenib oluşturmak üzere dekarboksillenir. Karboksi-dabrafenib safra ve idrarda atılır. Desmetil-dabrafenib bağırsaklarda oluşur ve tekrar emilir.

Desmetil-dabrafenib CYP3A4 aracılığıyla oksidatif metabolitlerine metabolize olur. Hidroksi-dabrafenib terminal yarılanma ömrü ana ürünün yarılanma ömrü olan 10 saate paralel iken karboksi- ve desmetil- metabolitleri daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir (21-22 saat). Tekrarlanan doz alımlarından sonra hidroksi, karboksi ve desmetil defabrenibin ortalama metabolit/ ana ürün EAA oranları sırasıyla 0,9; 11 ve 0,7’dir. Maruziyet, rölatif güç ve farmakokinetik özelliklere göre hidroksi- ve desmetil-dabrafenibin her ikisi de TAFİNLAR’ın klinik aktivitesine katkıda bulunmakta iken karboksi-dabrafenibin aktivitesi anlamlı değildir.

İlaç-ilaç etkileşim potansiyelinin in vitro değerlendirmesi:

TAFİNLAR in vitro ortamda insan P-glikoproteini (Pgp) ve insan BCRP substratıdır. Ancak bu taşıyıcıların TAFİNLAR’ın oral biyoyararlanımı ve atılımı üzerindeki etkileri minimaldir ve Pgp ya da BCRP inhibitörleri ile klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi gösterme riski düşüktür. TAFİNLAR ya da 3 ana metabolitinin Pgp inhibitörü oldukları in vitro koşullarda gösterilmemiştir.

TAFİNLAR ve metabolitleri hidroksi-dabrafenib, karboksi-dabrafenib ve desmetil-dabrafenib in vitro ortamda insan organik anyon taşıyıcısı (OAT) 1 ve OAT3’ün inhibitörleri ve de, TAFİNLAR ve desmetil metabolit in vitro ortamda organik katyon taşıyıcıları 2’nin (OCT2) inhibitörü olsa dahi, bu taşıyıcılarda ilaç-ilaç etkileşimi riski TAFİNLAR ve metabolitlerinin klinik maruziyeti baz alındığında minimaldir.

Eliminasyon:

Tek intravenöz mikro-dozdan sonra TAFİNLAR’ın terminal yarılanma ömrü 2,6 saattir. TAFİNLAR terminal yarılanma ömrü, tek oral dozdan sonra, oral uygulama sonrasındaki emilim-kısıtlı eliminasyon nedeniyle 8 saattir (iki durumlu farmakokinetik). IV plazma klirensi 12 l/saattir.

Oral dozdan sonra TAFİNLAR‘ın başlıca eliminasyon yolu CYP3A4 ve CYP2C8 aracılı metabolizmadır. TAFİNLAR ile ilgili bileşikler temelde feçes ile atılır; oral dozun %71’i feçeste ve %23’i idrarda sadece metabolitler olarak tespit edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, hafif düzeyde yüksek bilirubin ve/veya AST düzeylerinin (Ulusal Kanser Enstitüsü [NCI] sınıflandırmasına göre) TAFİNLAR oral klirensini anlamlı ölçüde etkilemediğini göstermektedir. Ayrıca, bilirubin ve AST ile tanımlanan hafif karaciğer bozukluğunun, TAFİNLAR’ın metabolit plazma konsantrasyonları üzerinde anlamlı etkisi olmamıştır. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Metabolizma ve safra yoluyla atılım, TAFİNLAR’ın ve metabolitlerinin primer eliminasyon yolları olduğundan, TAFİNLAR, orta ila şiddetli düzeyde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli şekilde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, hafif böbrek bozukluğunun TAFİNLAR’ın oral klirensini etkilemediğini göstermektedir. Orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda klinik veriler sınırlı olmakla birlikte bu veriler klinik açıdan anlamlı bir etkiye işaret etmemektedir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda klinik veri yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre, yaşın TAFİNLAR farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Karboksi- ve desmetil-dabrafenib plazma konsantrasyonları için yaşın 75’ten büyük olması önemli bir belirteç olmuştur; >75 yaş hastalarda < 75 yaş hastalara kıyasla %40 daha fazla maruziyet saptanmıştır.

Vücut ağırlığı ve cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre, cinsiyet ve ağırlık TAFİNLAR’ın oral klerensini etkilemiştir, ayrıca ağırlık oral hacmin dağılımı ve dağılma klerensini de etkilemiştir. Bu farmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Irk:

Popülasyon farmakokinetiği analizi Asyalı ve Beyaz hastalar arasında TAFİNLAR farmakokinetiği bakımından anlamlı farklılıklar göstermemiştir. Diğer ırkların TAFİNLAR farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisinin değerlendirebilmek için yetersiz veri mevcuttur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda TAFİNLAR farmakokinetiğini araştıran çalışmalar yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

TAFİNLAR ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır. TAFİNLAR, bakteri ve kültüre edilmiş memeli hücrelerindeki in vitro testlerde ve in vivo kemirgen mikronükleus değerlendirme testinde mutajenik veya klastojenik değildir.

Birleşik dişi fertilitesinde, sıçanlarda erken embriyonik ve embriyofetal gelişim çalışmalarında overiyen korpora lutea sayıları hamile dişilerde 300 mg/kg/gün seviyesine düşmüştür (EAA bazında insan klinik maruziyetinin yaklaşık 3 katı), fakat östrojen döngüsü, çiftleşme veya fertilitede etkileri yoktur. 300 mg/kg/gün dozunda embriyo-letalite ve ventriküler septal kusurlar ve timüs şeklinde varyasyon ve >20 mg/kg/gün dozlarında (EAA bazında insan klinik maruziyetinin > 0,5 katı) iskelet gelişiminde gecikme ve fetüs ağırlığında azalma dahil gelişimsel toksisite görülmüştür.

TAFİNLAR ile erkek fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Fakat tekrarlanan doz çalışmalarında sıçanlarda ve köpeklerde (EAA bazında insan klinik maruziyetinin > 0,2 katı) testiküler dejenerasyon/deplesyon görülmüştür. Sıçan ve köpeklerdeki testiküler değişiklikler 4 haftalık iyileşme döneminden sonra da devam etmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Köpeklerde (EAA bazında klinik maruziyetin > 2 katı) koroner arter dejenerasyon/nekroz ve/veya hemoraji, kardiyak atriyoventriküler kapak hipertrofisi/hemoraji ve atriyal fibrovasküler proliferasyon dahil olmak üzere kardiyovasküler etkiler görülmüştür. Farelerde çeşitli dokularda fokal arteriyel/perivasküler enflamasyon gözlenmiş olup, sıçanlarda enflamasyon eşliğinde spontan kardiyomiyosit dejenerasyonu (spontan kardiyomiyopati) ve hepatik arteriyel dejerasyon insidansında bir artış gözlenmiştir (sıçanlar ve fareler için klinik maruziyetin sırasıyla >0,5 ve 0,6 katı). Farelerde hepatoselüler nekroz ve enflamasyonu da içeren hepatik etkiler gözlenmiştir (klinik maruziyetin >0,6 katı).

Akciğerlerin bronkoalveolar inflamasyonu birçok köpekte > 20 mg/kg/gün (EAA değerine göre insan klinik maruziyetinin > 9 katı) dozunda görülmüştür ve yüzeysel ve/veya zorlu solunum ile birliktedir.

TAFİNLAR verilen köpek ve sıçanlarda geri dönüşümlü hematolojik etkiler gözlemlenmiştir. Köpek ve sıçanlarda, 13 haftaya kadar olan çalışmalarda retikülosit sayısı ve/veya kırmızı hücre kütlesi gözlenmiştir (sırasıyla klinik maruziyetin > 10 ve 1,4 katı).

Farelerde jüvenil toksisite çalışmaları, büyüme üzerinde etki (uzun kemik boyunun daha kısa olması), renal toksisite (tübüler çökeltiler, artmış kortikal kist ve tübüler bazofili sıklığı, üre ve/veya kreatinin konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar) ve testiküler toksisite (dejenerasyon ve tübüler genişleme) gözlenmiştir (EAA bazında yetişkin insan klinik maruziyetinin >0,2 katı).

TAFİNLAR, bir fare fibroblast 3T3 Nötr Kırmızı Tutulumu (NRU) tayininde in vitro şartlarda ve tüysüz farelerdeki bir oral fototoksisite çalışmasında > 100 mg/kg dozlarda (Cmaks bazında klinik maruziyetin >44 katı) in vivo koşullarda fototoksik etki göstermiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.