4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TAFİNLAR, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, lokal tedaviler sonrası nüks eden ve tekrar lokal tedavilerin kullanılmadığı relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastaların tedavisinde tek ajan olarak veya trametinib ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımda endikedir.

TAFİNLAR, trametinib ile kombinasyon halinde BRAF V600 E mutasyonlu Evre III melanomu olan yetişkin hastaların, tam rezeksiyonu takiben adjuvan tedavisi için en fazla 12 ay süreyle kullanılır. Bu süre içerisinde progresyon gelişen hastalarda tedavi kesilir. Tafinlar, tek başına kullanılamaz.

BRAF V600 E mutasyonu akredite laboratuvarda saptanmış olup EGFR veya ALK mutasyonu olmayan veya bilinmeyen, ECOG performans durumu 0-1, kemik iliği rezervi yeterli olan (nötrofil sayısı 1500, trombosit sayısı 100000 üzerinde olan), karaciğer ve renal fonksiyonları yeterli olan (ALT, AST, bilirubin ve serum kreatinin normalin en fazla 1,5 katı olan) lokal ileri veya metastatik akciğer adenokanserli hastaların sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normal sınırlarda olması durumunda trametinib ile birlikte progresyona kadar kullanımında endikedir. Tafinlar, tek başına kullanılamaz.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TAFİNLAR tedavisine konusunda uzman ve antikanser tıbbi ürünlerin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlanmalı ve yakından takip edilmelidir.

TAFİNLAR'ı kullanmadan önce malign melanom hastalarının BRAF V600 ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarının BRAF V600 E mutasyonuna sahip oldukları geçerliliği kanıtlanmış bir test kullanılarak doğrulanmalıdır.

TAFİNLAR'ın etkililik ve güvenliliği yabanıl tip (wild-type) BRAF melanomu veya yabanıl tip BRAF KHDAK'si olan hastalarda gösterilmemiştir, bu nedenle TAFİNLAR yabanıl tip BRAF melanom hastalarında ya da yabanıl tip BRAF KHDAK hastalarında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Pozoloji:

İster monoterapi olarak ister trametinib ile kombinasyon halinde uygulansın, önerilen TAFİNLAR dozu günde iki kez 150 mg'dır (günde iki kez 75 mg'lık iki kapsül; 300 mg toplam

günlük dozuna karşılık gelir). TAFİNLAR ile kombinasyon halinde uygulandığında önerilen trametinib dozu günde bir kez (QD) 2 mg'dır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi hasta daha fazla fayda görmeyene veya kabul edilemez toksisite gelişinceye kadar devam ettirilmelidir (bkz. Tablo 2). Adjuvan melanom durumunda, hastalar hastalık nüksü veya kabul edilemez toksisite görülmediği müddetçe 12 aylık bir süre boyunca tedavi edilmelidir.

Atlanan dozlar

Eğer bir TAFİNLAR dozu alınmamışsa ve diğer doza 6 saatten daha az bir süre kaldıysa, unutulan doz alınmamalıdır.

Eğer TAFİNLAR trametinib ile kombinasyon halinde uygulanırken, bir doz trametinib alınmamışsa; unutulan trametinib dozu sadece diğer trametinib dozuna 12 saatten daha fazla bir süre varsa alınmalıdır.

Doz modifikasyonu

Doz modifikasyonu gereksinimlerini etkili bir şekilde yönetmek için 50 mg ve 75 mg'lık iki TAFİNLAR kapsül formu bulunmaktadır.

Advers reaksiyonların yönetimi, tedaviye ara verilmesini, doz azaltılmasını veya tedavinin bırakılmasını gerektirebilir (bkz. Tablolar 1 ve 2).

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) veya yeni primer melanom advers reaksiyonlarında doz modifikasyonları veya doza ara vermeler önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Oküler enflamasyon etkili lokal tedavilerle kontrol altına alınabildiği sürece üveit için doz modifikasyonu gerekmemektedir. Üveit lokal oküler tedaviye yanıt vermezse, oküler enflamasyon iyileşene kadar TAFİNLAR kesilir ve daha sonra bir doz düzeyi düşürülerek TAFİNLAR tekrar başlanır (bkz. Bölüm 4.4).

Önerilen doz seviyesi azaltmaları ve önerilen doz modifikasyonları sırasıyla Tablo 1 ve Tablo 2'de verilmiştir.

Tablo 1 Önerilen doz seviyesi azaltımları

Doz Seviyesi	TAFİNLAR dozu Monoterapi veya trametinib ile kombinasyon halinde kullanılırken	Trametinib dozu * Sadece TAFİNLAR ile kombinasyon halinde kullanılırken
Başlangıç dozu	Günde iki kez 150 mg	Günde bir kez 2 mg
Birinci doz azaltımı	Günde iki kez 100 mg	Günde bir kez 1,5 mg
İkinci doz azaltımı	Günde iki kez 75 mg	Günde bir kez 1 mg
Üçüncü doz azaltımı	Günde iki kez 50 mg	Günde bir kez 1 mg
Monoterapi olarak veya trametinible kombinasyon halinde uygulanan günde iki kez 50 mg altındaki TAFİNLAR için doz ayarlaması önerilmemektedir. Dabrafenible kombinasyon halinde kullanıldığı zaman günde bir kez 1 mg altındaki trametinib için doz ayarlaması önerilmemektedir.

* Trametinib monoterapisine yönelik doz uygulama talimatları için bkz. Trametinib KÜB, Pozoloji ve uygulama şekli.

Tablo 2 Herhangi bir Advers Olay (AO) derecesine göre TAFİNLAR doz modifikasyon şeması (pireksi hariç)

Derece CTC-AO*

Önerilen TAFİNLAR doz modifikasyonu

	Monoterapi veya trametinib ile kombinasyon halinde kullanılırken
Derece 1 veya Derece 2 (Tolere edilebilir)	Tedaviye devam ediniz ve klinik olarak izleyiniz.
Derece2 (Tolere edilemez) veya Derece 3	Toksisite derece 1-0 olana kadar tedaviye ara veriniz ve tedaviye başlarken dozu bir seviye düşürünüz.
Derece 4	Kalıcı olarak tedaviyi kesiniz veya derece 1-0 olana kadar tedaviye ara veriniz ve tedaviye başlarken dozu bir seviye düşürünüz.

* Klinik advers olayların şiddeti Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTC-AO) v4.0 ile derecelendirilmiştir.

Hastanın advers reaksiyonlarının etkili şekilde yönetildiği durumda, doz düşürülmesinde izlenen adımlar doz yükseltilmesinde de göz önünde bulundurulabilir. TAFİNLAR dozu günde 2 kez 150 mg'ı geçmemelidir.

Pireksi

Hastanın ateşi ≥38ºC ise tedaviye ara verilmelidir (monoterapi olarak kullanıldığında dabrafenib ve kombinasyon halinde kullanıldığında hem dabrafenib hem de trametinib). Nüks durumunda, pireksinin ilk belirtisinde de tedavi kesilebilir. İbuprofen veya asetaminofen/parasetamol gibi ateş düşürücü ilaçlarla tedaviye başlanmalıdır. Ateş düşürücü ilaçların yetersiz kaldığı durumlarda oral kortikosteroid kullanımı düşünülmelidir. Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve gerekirse yerel uygulamalara göre tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer hasta en az 24 saat süreyle semptomsuzsa (1) aynı doz seviyesinde veya

(2) ateş tekrarlıyorsa ve/veya dehidratasyon, hipotansiyon veya böbrek yetmezliği gibi başka semptomlar eşlik ediyorsa, dabrafenib veya kombinasyon halinde kullanıldığında hem dabrafenib hem de trametinib bir doz seviyesinde azaltılarak yeniden başlatılmalıdır.

TAFİNLAR, trametinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında tedavi ile ilişkili toksisiteler ortaya çıkarsa, eşzamanlı olarak iki tedavide de doz azaltımı yapılmalı, tedavilere ara verilmeli ya da tedaviler kesilmelidir. İki tedaviden sadece birinde doz modifikasyonların gerekli olduğu istisnai durumlar üveit, RAS mutasyonu pozitif kutanöz olmayan maligniteler (temelde TAFİNLAR ile ilişkili), sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması, retinal ven tıkanıklığı (RVO), retinal pigment epitel dekolmanı (RPED) ve interstisyel akciğer hastalığı (ILD)/pnömoni (temelde trametinib ile ilişkili) için aşağıda detaylı tarif edilmektedir.

Belirli advers reaksiyonlarda doz modifikasyonu için istisnai durumlar (iki tedaviden sadece birinde dozun azaltıldığı durumlar)

Üveit

Oküler enflamasyon, etkili lokal tedaviler ile kontrol edebildiği sürece üveit için herhangi bir doz modifikasyonu gerekmez. Eğer üveit lokal oküler tedaviye yanıt vermezse, oküler enflamasyon iyileşene kadar TAFİNLAR durdurulmalıdır ve ardından bir doz düzeyi azaltılarak TAFİNLAR yeniden başlatılmalıdır. TAFİNLAR ile kombinasyon halinde alındığında trametinib için doz modifikasyonu gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4).

RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler

RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteleri olan hastalarda TAFİNLAR tedavisine devam etmeden önce faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. TAFİNLAR ile kombinasyon halinde alındığında trametinib için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması/Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu

Eğer TAFİNLAR, trametinib ile kombinasyon halinde kullanılıyorsa ve LVEF değerinde başlangıca göre >%10 mutlak düşüş varsa ve ejeksiyon fraksiyonu kurumsal normalin alt

sınırından (LLN) daha düşükse, trametinib doz modifikasyonları talimatları için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz (bkz. Bölüm 4.2). Trametinib ile kombinasyon halinde alındığında TAFİNLAR için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Retinal ven tıkanması (RVO) ve retinal pigment epitelyum dekolmanı (RPED)

Eğer hastalar TAFİNLAR ile trametinib kombinasyon tedavisi sırasında herhangi bir zamanda azalmış santral görüş, bulanık görüş ya da görüş kaybı gibi yeni görsel bozukluklar bildirirse, trametinib doz modifikasyonları talimatları için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz (bkz. Bölüm 4.2). Doğrulanmış RVO veya RPED olgularında trametinib ile kombinasyon halinde alındığında TAFİNLAR için doz modifikasyonu gerekli değildir.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni

Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltratı da içeren bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömoni şüphesi olan hastalarda, klinik tetkiklerin sonuçları gelene kadar trametinib doz modifikasyonları talimatları için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz (bkz. Bölüm 4.2). ILD veya pnömoni olgularında trametinib ile kombinasyon halinde alındığında TAFİNLAR için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Uygulama şekli:

TAFİNLAR oral yolla kullanım içindir. TAFİNLAR kapsüller su ile bütün olarak yutulmalıdır. Kapsüller çiğnenmemeli veya açılmamalı ve TAFİNLAR'ın kimyasal instabilitesi nedeni ile yiyecek veya içecek ile karıştırılmamalıdır.

TAFİNLAR dozunun her gün benzer saatlerde, dozlar arasında yaklaşık 12 saatlik bir süre bırakılarak alınması önerilir. TAFİNLAR ve trametinib kombinasyon halinde alındığında, trametinibin günlük tek tozu her gün aynı saatte, TAFİNLAR'ın ya sabah dozuyla ya da akşam dozuyla birlikte alınmalıdır.

TAFİNLAR bir öğünden en az bir saat önce veya en az 2 saat sonra alınmalıdır.

Eğer hasta TAFİNLAR aldıktan sonra kusarsa hasta dozu tekrar almamalı ve bir sonraki programlı dozu almalıdır.

Trametinibin TAFİNLAR ile kombinasyon halinde verildiğinde uygulama yöntemi için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır renal bozukluğu olan hastalarda klinik veri yoktur ve doz ayarlaması için potansiyel ihtiyaç tespit edilememiştir (bkz. Bölüm 5.2). TAFİNLAR, monoterapi olarak ya da trametinib ile kombinasyon halinde, ağır renal bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta-ağır hepatik bozukluğu olan hastalarda klinik veriler yoktur ve doz ayarlaması için potansiyel ihtiyaç tespit edilememiştir (bkz. Bölüm 5.2). TAFİNLAR ve metabolitleri için primer eliminasyon yolu hepatik metabolizma ve biliyer sekresyondur ve orta-ağır hepatik bozukluğu olan hastalarda maruziyet artabilir. TAFİNLAR, monoterapi olarak ya da trametinib ile kombinasyon halinde, orta veya ağır hepatik bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

TAFİNLAR'ın çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (<18 yaş). Klinik veri bulunmamaktadır. Yavru hayvanlardaki çalışmalar, TAFİNLAR'ın erişkin hayvanlarda gözlenmemiş olan advers etkilerini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

>65 yaş hastalarda başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama gerekli değildir.

Beyaz ırka mensup olmayan hastalar:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalarda TAFİNLAR hakkında sınırlı güvenlilik ve etkililik verileri toplanmıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizi Asyalı ve Beyaz hastalar arasında TAFİNLAR farmakokinetiği bakımından anlamlı farklılıklar göstermemiştir. Asyalı hastalarda TAFİNLAR doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

TAFİNLAR'ın etkin maddesine veya içerisinde bulunan ve Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TAFİNLAR, trametinib ile kombinasyon halinde verildiğinde, kombinasyon tedavisine başlanmadan önce trametinib KÜB'üne başvurulmalıdır. Trametinib tedavisi ile ilişkili uyarılar ve önlemlere dair ek bilgi için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz.

BRAF V600 testi

TAFİNLAR'ın etkililiği ve güvenliliği yabanıl tip BRAF melanomu olan hastalarda ya da yabanıl tip BRAF ileri evre KHDAK hastalarında gösterilmemiştir ve bu nedenle yabanıl tip BRAF melanomlu ya da yabanıl tip BRAF KHDAK'li hastalarda TAFİNLAR kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan melanom hastalarında trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR

Önceki BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan, TAFİNLAR + trametinib kombinasyonu kullanmakta olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Veriler, bu kombinasyonun etkililiğinin bu hastalarda daha düşük olacağını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1). Dolayısıyla, önceden BRAF inhibitörü tedavisi görmüş olan bu popülasyonda söz konusu kombinasyon ile tedaviye başlanmadan önce diğer tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bir BRAF inhibitör tedavisi sırasında progresyon sonrasında tedavilerin ardışık kullanımı belirlenmemiştir.

Yeni maligniteler

Monoterapi olarak veya trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir.

Kutanöz maligniteler

Kutanöz Skuamöz Hücre Karsinomu (cuSCC)

Tek başına veya trametinib ile kombinasyon halinde dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda cuSCC (keratoakantoma dahil) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda yürütülen Faz III klinik çalışmalar MEK115306 ve MEK116513'te, monoterapi olarak TAFİNLAR alan hastaların %10'unda (22/211) ve monoterapi olarak vemurafenib alan hastaların %18'inde (63/349) cuSCC meydana gelmiştir. Melanomlu ve ileri evre KHDAK'li hastalardan oluşan entegre güvenlilik popülasyonunda cuSCC trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR alan hastaların %2'sinde (19/1076) meydana gelmiştir. MEK115306 çalışmasında ilk cuSCC oluşumunun tanısına kadar geçen medyan süre, kombinasyon tedavisi kolunda 223 gün (aralık: 56 ila 510 gün) ve dabrafenib (TAFİNLAR) monoterapi kolunda 60 gün (aralık: 9 ila 653 gün) bulunmuştur.

Adjuvan melanom tedavisi ile yürütülen Faz III çalışma BRF115532'de (COMBI-AD) plasebo alan hastaların %1'ine (5/432) kıyasla trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR alan hastaların %1'inde (6/435) cuSCC gelişmiştir. Adjuvan tedavi çalışmasının kombinasyon kolunda ilk cuSCC olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 18 hafta ve plasebo

kolunda 33 haftadır.

TAFİNLAR ile tedaviye başlanmadan önce ve tedavi süresince aylık olarak ve tedaviden sonra altı aya kadar cuSCC açısından deri muayenesi yapılması önerilir. TAFİNLAR ile tedavi bırakıldıktan sonra 6 aya kadar ya da başka bir anti-neoplastik tedaviye başlanana kadar izleme devam edilmelidir.

CuSCC vakaları dermatolojik eksizyon ile tedavi edilmelidir ve TAFİNLAR tedavisine ya da eğer kombinasyon halinde alınıyorsa TAFİNLAR ve trametinib tedavisine doz ayarlaması yapılmadan devam edilmelidir. Hastalar yeni lezyon gelişirse hekimlerine bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Yeni primer melanom

Klinik çalışmalarda TAFİNLAR ile tedavi gören hastalarda yeni primer melanomlar bildirilmiştir. Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu klinik çalışmalarda bu vakalar, monoterapi olarak TAFİNLAR ile tedavinin ilk 5 ayında tespit edilmiştir. Yeni primer melanom vakaları eksizyon ile tedavi edilmiştir ve tedavi modifikasyonuna gereksinim olmamıştır. Deri lezyonlarının izlemi cuSCC için tarif edildiği şekilde yapılmalıdır.

Non-kutanöz maligniteler

Yapılan in vitro deneyler RAS mutasyon içeren BRAF yabanıl tip hücrelerde BRAF inhibitörlerine maruziyette mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAP kinaz) sinyal iletiminde paradoksal aktivasyon oluştuğunu göstermiştir. Bu durum RAS mutasyonları mevcut olduğunda TAFİNLAR maruziyetiyle kutanöz-olmayan malignitelerin riskinde artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, TAFİNLAR ile gerek başka bir BRAF inhibitörü (kronik miyelomonositik lösemi ve kutanöz-olmayan baş ve boyun SCC'si) gerekse monoterapi olarak TAFİNLAR (pankreatik adenokarsinom, safra kanalı adenokarsinom) ve mitojenle aktive edilen protein kinaz (MEK) inhibitörü trametinib (kolorektal kanser, pankreatik kanser) ile birlikte TAFİNLAR uygulandığında RAS'la bağlantılı malignite olguları bildirilmiştir.

Tedavinin başlatılmasından önce hastalarda en azından gözle oral mukoza muayenesi ve lenf nodülü palpasyonuyla birlikte bir baş ve boyun muayenesinin yanısıra göğüs/abdomen Bilgisayarlı Tomografi (BT) taraması yapılmalıdır. Tedavi sırasında hastalar klinik olarak gerektiğinde izlenmelidir, buna her 3 ayda bir baş ve boyun mauyenesi ile her 6 ayda bir yapılan göğüs/abdomen BT taraması dahil edilebilir. Tedaviye başlamadan önce ve tedavi bittikten sonra ya da klinik açıdan gerekli olduğu düşünüldüğünde anal muayene ve pelvik muayene yapılması önerilir. Klinik olarak uygun görüldüğünde tam kan sayımı ve kanda biyokimya testi yapılmalıdır.

Öncesinde veya eşzamanlı olarak RAS mutasyonu ile ilişkili kanseri olan hastalarda TAFİNLAR tedavisinin fayda ve riskleri değerlendirilmelidir. TAFİNLAR ile kombinasyon halinde alındığında trametinib dozunda modifikasyon gerekli değildir.

TAFİNLAR kullanımı kesildikten sonra kutanöz-olmayan ikincil/tekrarlayan malignite takipleri 6 aya kadar veya başka bir anti-neoplastik terapi başlangıcına kadar devam etmelidir. Anormal bulgular klinik uygulamalara göre tedavi edilmelidir.

Kanama

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR kullanan hastalarda majör hemorajik olaylar ve ölümle sonuçlanan hemorajik olaylar dahil hemorajik olaylar meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ek bilgi için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz (bkz. Bölüm 4.4).

Görüş bozukluğu

Klinik çalışmalarda monoterapi olarak ve trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR kullanan hastalarda üveit, iridosiklit ve irit dahil olmak üzere oftalmolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar tedavi süresince görme ile ilgili bulgu ve belirtiler (örn., görme değişiklikleri, fotofobi ve göz ağrısı) açısından rutin olarak izlenmelidir.

Oküler enflamasyon, etkili lokal tedaviler ile kontrol edebildiği sürece herhangi bir doz modifikasyonu gerekli değildir. Eğer üveit lokal oküler tedaviye yanıt vermezse, oküler enflamasyon iyileşene kadar TAFİNLAR durdurulmalıdır ve ardından bir doz düzeyi azaltılarak TAFİNLAR yeniden başlatılmalıdır. Üveti tanısından sonra, TAFİNLAR ile kombinasyon halinde alınan trametinib için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile Retinal Pigment Epitelyum Dekolmanı (RPED) ve Retinal Ven Tıkanması (RVO) gelişebilir. Lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz (bkz. Bölüm 4.4). RVO veya RPED tanısından sonra, TAFİNLAR ile kombinasyon halinde alınan trametinib için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Pireksi

Monoterapi olarak ve TAFİNLAR ile kombinasyon halinde trametinib ile yürütülen klinik çalışmalarda ateş bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TAFİNLAR monoterapisi ile klinik çalışmalarda hastaların %1'inde ciddi enfeksiyon dışı febril olaylar ateş ile tanımlanmış olup başlangıçta böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda buna şiddetli rigor, dehidratasyon, hipotansiyon ve/veya akut renal yetmezlik de eşlik etmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu ciddi enfeksiyon dışı febril olayların başlangıcı tipik olarak TAFİNLAR ile monoterapi tedavisinin ilk ayı içerisinde olmuştur. Ciddi enfeksiyon dışı febril olayları olan hastalar doza ara verilmesine ve/veya dozun azaltılmasına ve destekleyici bakıma iyi yanıt verir.

Pireksinin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur. Rezeke edilemeyen ve metastatik melanomlu hastalar ile gerçekleştirilen MEK115306 çalışmasının kombinasyon tedavisi kolunda pireksi hastaların %57'sinde (119/209) bildirilmiş ve bunların

%7'si Derece 3 olmuş, diğer yandan TAFİNLAR monoterapi kolunda %2'si Derece 3 olmak üzere hastaların %33'ünde (69/211) pireksi bildirilmiştir. İleri evre KHDAK'li hastalar ile gerçekleştirilen Faz II BRF113928 çalışmasında, TAFİNLAR monoterapisi (%39, %2'si Derece 3) ile karşılaştırıldığında TAFİNLAR'ın trametinib ile kombinasyon halinde kullanıldığı hastalarda pireksinin insidansı ve şiddetinde hafif artış olmuştur (%48, %3'ü Derece 3). Adjuvan melanom tedavisi ile yürütülen Faz III çalışma BRF115532'de, pireksinin insidansı ve şiddeti plasebo koluna kıyasla (%15; <%1 Derece 3) trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR kolunda (%67; %6 Derece 3/4) daha yüksektir.

TAFİNLAR'ı trametinib ile kombinasyon halinde alan ve pireksi geliştiren rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda, ateşin ilk ortaya çıkış olaylarının yaklaşık yarısı tedavinin ilk bir ayında olmuştur ve hastaların üçte birinde 3 veya daha fazla olay söz konusu olmuştur.

Hastanın ateşi ≥ 38ºC ise tedavi (monoterapi olarak kullanıldığında dabrafenib ve kombinasyon halinde kullanıldığında hem dabrafenib hem de trametinib) kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Nüks durumunda, pireksinin ilk belirtisinde de tedavi kesilebilir. İbuprofen veya asetaminofen/parasetamol gibi ateş düşürücü ilaçlarla tedaviye başlanmalıdır. Ateş düşürücü ilaçların yetersiz kaldığı durumlarda oral kortikosteroid kullanımı düşünülmelidir. Hastalar enfeksiyon işaret ve belirtileri açılarından değerlendirilmelidir. Ateş düzeldiğinde tedavi yeniden başlatılabilir. Eğer ateş başka şiddetli işaret ve belirtiler ile ilişkili ise ateş düzeldiğinde tedaviye azaltılmış dozdan ve klinik durumuna uygun şekilde yeniden başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

LVEF azalması/Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu

TAFİNLAR ile kombinasyon halindeki trametinibin LVEF'i düşürdüğü bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ek bilgi için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz (bkz. Bölüm 4.4). Trametinib ile kombinasyon halinde alındığında TAFİNLAR için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği

Tek başına TAFİNLAR ile tedavi edilen hastaların < %1'inde ve trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile tedavi edilen hastaların ≤ %1'inde böbrek yetmezliği tanımlanmıştır.

Gözlenen olgular genellikle ateş ve dehidrasyonla bağlantılı olmuştur ve doza ara verilmesine ve genel destekleyici önlemlere iyi yanıt vermiştir. Granülomatoz nefrit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalarda tedavi sırasında rutin olarak serum kreatinin değerleri takip edilmelidir. Kreatininde artış olursa, klinik olarak uygun görüldüğünde TAFİNLAR'a ara verilmesi gerekebilir. TAFİNLAR böbrek yetmezliği (kreatinin > 1,5 x ULN şeklinde tanımlanmıştır) bulunan hastalarda çalışılmamıştır, bu nedenle bu ortamda dikkatli şekilde kullanılması gerekir (bkz. Bölüm 5.2).

Hepatik olaylar

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik advers olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR tedavisi gören hastalarda karaciğer fonksiyonunun, trametinib ile tedaviye başlandıktan sonra 6 ay süreyle her dört haftada bir izlenmesi önerilir. Sonrasında klinik durumunun gerektirdiği şekilde karaciğer izlemine devam edilebilir. Ek bilgi için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz.

Hipertansiyon

Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, trametinib ile kombinasyon halinde uygulanan TAFİNLAR ile bağlantılı olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ek bilgi için lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile yürütülen klinik çalışmalarda pnömoni veya ILD olguları bildirilmiştir. Ek bilgi için lütfen trametinib KÜB'ü Bölüm 4.4'e başvurunuz. Eğer TAFİNLAR trametinib ile birlikte alınıyorsa, daha sonra TAFİNLAR ile tedaviye aynı dozdan devam edilebilir.

Döküntü

TAFİNLAR, trametinib ile kombinasyon halinde uygulandığında, klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %24'ünde döküntü gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu vakaların çoğu Derece 1 veya 2 olup, doza ara verme ya da azaltma gerektirmemiştir. Ek bilgi için lütfen trametinib KÜB'ü Bölüm 4.4'e başvurunuz.

Rabdomiyoliz

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ek bilgi için lütfen trametinib KÜB'ü Bölüm 4.4'e başvurunuz.

Pankreatit

Pankreatit, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom klinik çalışmalarında TAFİNLAR ile monoterapi olarak ve trametinib ile kombinasyon halinde tedavi edilen hastaların <%1'inde ve KHDAK klinik çalışmasında trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %4'ünde bildirilmiştir. Bu olaylardan biri, bir metastatik melanom hastasında TAFİNLAR dozunun uygulandığı ilk gün meydana gelmiş ve daha düşük bir dozda doz uygulamalarına yeniden başlanması ile tekrar görülmüştür. Adjuvan melanom tedavisi çalışmasında trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR alan hastaların <%1'inde (1/435) pankreatit bildirilirken, plasebo alan hastalarda bildirilmemiştir. Açıklanamayan abdominal ağrının serum amilaz ve lipaz ölçümü dahil olacak şekilde hemen araştırılması gerekir. Hastalar pankreatit nöbeti sonrasında yeniden TAFİNLAR'a başlarken yakından izlenmelidir.

Derin ven trombozu/Pulmoner embolizm

TAFİNLAR trametinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında derin ven trombozu veya pulmoner embolizm meydana gelebilir. Hastalarda nefes darlığı, göğüs ağrısı veya kol ya da bacakta şişme gibi pulmoner embolizm veya derin ven trombozu semptomları gelişirse hasta derhal tıbbi yardım almalıdır.

Yaşamı tehdit edici pulmoner embolizm durumunda trametinib ve TAFİNLAR bir daha başlanmamak üzere kesilir.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar

TAFİNLAR/trametinib kombinasyon tedavisi sırasında, Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyon (SCAR'lar) vakaları ve yaşamı tehdit edebilen ya da ölümcül olabilen eozinofili ve sistemik semptomlar ile birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS) bildirilmiştir. Tedavi başlatılmadan önce, hastalar cilt reaksiyonlarının işaret ve semptomları konusunda bilgilendirilmeli ve bu reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir. Eğer SCAR'ları düşündüren işaret ve semptomlar ortaya çıkarsa, TAFİNLAR ve trametinib geri çekilmelidir.

Gastrointestinal hastalıklar

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR alan hastalarda ölümcül sonuç da dahil kolit ve gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Daha fazla bilgi için lütfen trametinib KÜB'ünü inceleyiniz (bkz. Bölüm 4.4).

Sarkoidoz

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile tedavi edilen hastalarda, çoğunluklu deri, akciğer, göz ve lenf nodlarını tutan sarkoidoz vakaları bildirilmiştir. Vakaların çoğunda TAFİNLAR ve trametinib ile tedaviye devam edilmiştir. Sarkoidoz tanısı durumunda ilgili tedavi düşünülmelidir. Sarkoidozun hastalık progresyonu olarak yanlış yorumlanmaması önemlidir.

Hemofagositik lenfohistiyositoz

Pazarlama sonrası deneyimde, trametinib ile kombinasyon halinde dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) gözlenmiştir. Dabrafenib, trametinib ile kombinasyon halinde uygulandığında dikkatli olunmalıdır. HLH'nin doğrulanması halinde, dabrafenib ve trametinib uygulaması kesilmeli ve HLH tedavisi başlatılmalıdır.

Diğer maddelerin TAFİNLAR üzerindeki etkileri

TAFİNLAR bir CYP2C8 ve CYP3A4 substratıdır. Bu enzimlerin güçlü indükleyicileri TAFİNLAR'ın etkililiğini azaltabileceğinden bunlardan mümkün olduğunca kaçınılması gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

TAFİNLAR'ın diğer maddeler üzerindeki etkisi

TAFİNLAR yaygın olarak kullanılan birçok tıbbi ürünün etkinliğinin kaybına yol açabilecek metabolize edici enzimlerin indükleyicisidir (örnekler için Bölüm 4.5'e bakınız). Bu nedenle, TAFİNLAR tedavisine başlarken bir ilaç kullanımı incelemesi yapılması şarttır. Etkinlik izlemesi ve doz ayarı mümkün değilse genellikle TAFİNLAR'ın bazı metabolize edici enzim veya taşıyıcıların duyarlı substratları olan tıbbi ürünlerle (bkz. Bölüm 4.5) eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

TAFİNLAR'ın varfarinle eşzamanlı kullanımı varfarine maruziyetin azalmasıyla sonuçlanabilir. TAFİNLAR varfarinle eşzamanlı kullanıldığında ve TAFİNLAR tedavisi kesildiğinde dikkat edilmelidir ve ilave olarak Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'ın (INR) takip edilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

TAFİNLAR'ın digoksin ile eşzamanlı uygulanması digoksin maruziyetinin azalmasına neden olabilir. Digoksin (bir taşıyıcı substratı) TAFİNLAR ile eşzamanlı kullanıldığında ve TAFİNLAR tedavisi kesildiğinde dikkat edilmesi ve ek olarak digoksinin izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin TAFİNLAR üzerine etkisi

TAFİNLAR metabolizma enzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 için bir substrat iken, aktif metabolitler hidroksi-dabrafenib ve desmetil-dabrafenib CYP3A4 substratlarıdır. Bu nedenle güçlü CYP2C8 veya CYP3A4 inhibitörleri ya da indükleyicileri olan ilaç ürünlerinin TAFİNLAR konsantrasyonlarını sırasıyla artırması ya da azaltması ihtimali mevcuttur. Mümkün olduğunda TAFİNLAR uygulaması sırasında alternatif ajanlar kullanılmalıdır. Güçlü inhibitörler (örn., ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromisin, ritonavir, sakinavir, telitromisin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) TAFİNLAR ile eşzamanlı uygulanırsa dikkat gösterilmelidir. TAFİNLAR ile eş zamanlı olarak CYP2C8 veya CYP3A4'ün potent indükleyicilerinin (örn., rifampisin, fenitoin, karbamazapin, fenobarbital veya sarı kantaron (Hypericum perforatum St. John's Wort)) kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Günde bir kez 400 mg ketokonazolün (bir CYP3A4 inhibitörü) günde iki kez 75 mg TAFİNLAR ile birlikte uygulanması, günde iki kez 75 mg TAFİNLAR'ın tek başına uygulanmasına kıyasla TAFİNLAR'ın EAA'sında %71 artış ve TAFİNLAR'ın Cdeğerinde

%33 artış ile sonuçlanmıştır. Eşzamanlı uygulama hidroksi- ve desmetil-dabrafenib EAA'sında artışlarla sonuçlanmıştır (sırasıyla %82 ve %68 artış). Karboksi-dabrafenib için EAA'da

%16'lık bir azalma not edilmiştir.

Günde iki kez 600 mg gemfibrozilin (bir CYP2C8 inhibitörü) günde iki kez TAFİNLAR ile birlikte uygulanması, günde iki kez 75 mg TAFİNLAR'ın tek başına uygulanmasına kıyasla TAFİNLAR EAA'sında %47 artış ile sonuçlanmakla birlikte TAFİNLAR Cdeğeri değişmemiştir. Gemfibrozil'in TAFİNLAR metabolitlerine sistemik olarak maruziyeti klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir (≤%13).

Günde bir kez 600 mg rifampinin (bir CYP3A4/CYP2C8 indükleyicisi) günde iki kez 150 mg TAFİNLAR ile birlikte uygulanması, tekrarlanan doz TAFİNLAR C(%27) ve EAA (%34) değerlerinde bir azalma ile sonuçlanmıştır. Hidroksi-dabrafenib için EAA'da ilgili bir değişiklik not edilmemiştir. Karboksi-dabrafenib için EAA'da %73 artış ve desmetil-dabrafenib için EAA'da %30 azalma görülmüştür.

Günde iki kez 150 mg TAFİNLAR ve günde bir kez pH artırıcı ajan rabeprazol 40 mg'ın tekrarlanan dozlarının birlikte uygulanması EAA'da %3 artış ve TAFİNLAR Cdeğerinde

%12 azalma ile sonuçlanmıştır. TAFİNLAR EAA ve Cdeğerlerindeki bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı bulunmamaktadır. Üst gastrointestinal (GI) sistemin pH'sını değiştiren tıbbi ürünlerin (örn., proton pompası inhibitörleri, H-reseptörü antagonistleri, antasitler) TAFİNLAR'ın biyoyararlanımını azaltması beklenmemektedir.

TAFİNLAR'ın diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

TAFİNLAR bir enzim indükleyicisidir ve CYP3A4, CYP2Cs ve CYP2B6 dahil ilaç metabolize edici enzimlerin sentezini artırır ve ayrıca taşıyıcıların sentezini de artırabilir. Bunun sonucunda bu enzimler tarafından metabolize olan tıbbi ürünlerin plazma seviyeleri düşer ve taşınan bazı tıbbi ürünler etkilenebilir. Plazma konsantrasyonlarındaki azalma bu tıbbi ürünlerin etkililiğinde kayba ya da azalmaya neden olabilir. Ayrıca bu tıbbi ürünlerin aktif metabolitlerinin daha fazla oluşma riski de söz konusudur. İndüklenebilecek enzimler arasında karaciğer ve bağırsakta CYP3A ve CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve UGT'ler (glukuronid konjüge edici enzimler) yer alır. Taşıyıcı protein Pgp ve ayrıca MRP-2 gibi başka taşıyıcılar da indüklenebilir. OATP1B1/1B3 ve BCRP'nin indüksiyonu, rosuvastatin ile yürütülen bir klinik çalışma gözlemlerine göre olası değildir.

İn vitro ortamda TAFİNLAR CYP2B6 ve CYP3A4'te doza bağlı artışlara neden olmuştur. Bir klinik ilaç etkileşimi çalışmasında oral midazolamın (bir CYP3A4 substratı) Cve EAA değerleri, eş zamanlı uygulanan tekrarlı TAFİNLAR dozu ile sırasıyla %47 ve %65 azalmıştır.

Günde iki kez 150 mg TAFİNLAR ve varfarinin birlikte uygulanması, varfarinin tek başına uygulanmasına kıyasla S- ve R-varfarinin EAA'sında sırasıyla %37 ve %33 azalma ile sonuçlanmıştır. S- ve R-varfarinin Cdeğeri %18 ve %19 artmıştır.

Metabolizma veya aktif taşınma ile elimine edilen çeşitli ilaç ürünleri ile etkileşimler beklenmektedir. Terapötik etkileri hasta için büyük öneme sahipse ve dozda ayarlama etkililik ya da plazma konsantrasyonlarının takibi temelinde kolaylıkla yapılamıyorsa, bu ilaç ürünlerinden kaçınılmalı veya kullanımlarında dikkat gösterilmelidir. Parasetamol uygulamasını takiben karaciğer hasarı riskinin enzim indükleyicileri ile eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda daha yüksek olduğundan şüphe edilmektedir.

Etkileşimin şiddeti değişkenlik gösterse de etkilenen tıbbi ürün sayısının yüksek olduğu düşünülmektedir. Etkinebilecek tıbbi ürünler, belirtilenlerle sınırlı olmamakla birlikte, aşağıda listelenmiştir:

Analjezikler (örneğin fentanil, metadon)

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar TAFİNLAR ile tedavi sırasında ve tedaviden sonra 2 hafta boyunca, trametinib TAFİNLAR ile kombinasyon halinde kullanılırken ise trametinib'in son dozundan sonra 16 hafta boyunca etkin kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmalıdırlar.

TAFİNLAR oral ya da herhangi bir sistemik hormonal kontraseptifin etkinliğini azaltabilir ve kontrasepsiyon için etkili bir alternatif yöntem kullanılması gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

TAFİNLAR'ın gebe kadınlarda kullanımı ile ilişkili hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları reprodüktif toksisite ve teratojenik etkiler dahil embriyo-fetal gelişim toksisitelerini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Eğer hasta TAFİNLAR alırken hamile kalırsa, ilacın fetüse olası tehlikesi konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Trametinib ile birlikte kullanırken, lütfen trametinib KÜB'üne (bkz. Bölüm 4.6) bakınız.

Dabrafenib'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TAFİNLAR, anne için potansiyel fayda fetüs için muhtemel riskten daha ağır basmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

TAFİNLAR'ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün insan sütüne geçtiği için emen çocuk için risk göz ardı edilmemelidir. Emzirme veya TAFİNLAR'ın kesilmesi konusunda çocuğun emzirilmesinin yararı ile TAFİNLAR tedavisinin anneye yararı değerlendirilerek bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

TAFİNLAR monoterapi olarak ya da trametinib ile kombinasyon halinde kullanılırken insanlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda erkek ve dişi üreme organlarında advers etkiler gözlenmiş olduğundan TAFİNLAR erkek ve kadın fertilitesini olumsuz yönde etkileyebilir (bkz. Bölüm 5.3). TAFİNLAR'ı tek başına ya da trametinib ile kombinasyon halinde kullanan erkek hastalar geri dönüşsüz spermatogenez bozukluğu riski konusunda bilgilendirilmelidir. Trametinib ile birlikte kullanırken, lütfen trametinib KÜB'üne (bkz. Bölüm 4.6) bakınız.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TAFİNLAR'ın araç ve makine kullanımı üzerinde minimal etkisi bulunmaktadır. Hastanın değerlendirme, motor veya kognitif yeteneklerini gerektiren işlerdeki yeteneği düşünülürken hastanın klinik durumu ve TAFİNLAR'ın advers olay profili göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalar bu tür aktiviteleri etkileyebilecek halsizlik ve göz problemleri açısından bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

TAFİNLAR monoterapisinin güvenliliği, günde iki kez TAFİNLAR 150 mg ile tedavi edilen BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen ya da metastatik melanomlu 578 hastayı içeren beş klinik çalışma olan BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710

(BREAK-2), BRF113220 ve BRF112680'in birleştirilmiş güvenlilik popülasyonuna dayanmaktadır. TAFİNLAR ile en sık bildirilmiş olan advers reaksiyonlar (ADR) (insidans ≥

%15) hiperkeratoz, baş ağrısı, pireksi, artralji, halsizlik, bulantı, papillom, alopesi, döküntü ve kusmadır.

Trametinib ile kombinasyon halindeki TAFİNLAR'ın güvenliliği, günde bir kez 2 mg trametinib ve günde iki kez 150 mg dabrafenib ile tedavi edilen BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen ya da metastatik melanomlu, tam rezeksiyonu takiben evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomlu (adjuvan tedavi) ve ileri evre KHDAK'si olan 1076 hastadan oluşan birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda değerlendirilmiştir. Bu hastaların 559'u MEK115306 (COMBI-d) ve MEK116513 (COMBI-v) olmak üzere iki randomize Faz III klinik çalışmada BRAF V600 mutasyonlu melanom için kombinasyonla tedavi edilirken, 435'i randomize Faz III çalışma BRF115532'de (COMBI-AD) tam rezeksiyon sonrasında evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomun adjuvan tedavisinde kombinasyon ile tedavi edilmiş ve 82'si çok kohortlu, randomize olmayan Faz II çalışma BRF113928'de BRAF V600 mutasyonlu KHDAK için kombinasyonla tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1)

TAFİNLAR ve trametinib kombinasyon tedavisi için en sık advers reaksiyonlar (insidans

 %20) ateş, yorgunluk, bulantı, üşüme hissi, baş ağrısı, ishal, kusma, eklem ağrısı ve döküntüyü içermiştir.

Bildirilmiş olan ADR'ler aşağıda MedDRA vücut sistemi organ sınıflaması ve sıklıklarıyla listelenmiştir. Sıklık tanımlaması: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sınıflandırmasında ADR'ler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur

TAFİNLAR:

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen, dabrafenib ve trametinib ile kombinasyonu ile ilişkili advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir.

Dabrafenib monoterapisi ile advers reaksiyonlar:

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (Kistler ve polipler dahil olmak üzere)

Çok yaygın: Papillom

Yaygın: Kutanöz skuamöz hücreli karsinom, seboreik keratoz, akrokordon (deri etiketleri), bazal hücre karsinomu

Yaygın olmayan: Yeni primer melanoma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Hipofosfatemi, hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Üveit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal Yaygın: Kabızlık

Yaygın olmayan: Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Hiperkeratoz, alopesi, döküntü, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu Yaygın: Deride kuruluk, pruritus, aktinik keratoz, deri lezyonu, eritem, fotosensitivite Yaygın olmayan: Pannikulitis

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları

Çok yaygın: Artralji, miyalji, ekstremite ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik, akut renal yetmezlik, nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Pireksi, halsizlik, titreme, asteni

Yaygın: İnflüenza benzeri hastalık

Trametinib ve kombinasyon halinde dabrafenib ile advers reaksiyonlar:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu, selülit, folikülit, paronişya, püstüler döküntü

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (Kistler ve polipler dahil olmak üzere)

Yaygın: Kutanöz skuamöz hücreli karsinom, papillom, seboreik keratoz, Yaygın olmayan: Yeni primer melanom, akrokordon (deri etiketleri) Kan ve lenf sistem hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (İlaç aşırı duyarlılığı), sarkoidoz Seyrek: Hemofagositik lenfohistiyositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Dehidratasyon, hiponatremi, hipofosfatemi, hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, üveit

Yaygın olmayan: Koryoretinopati, retina dekolmanı, periorbital ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Azalmış ejeksiyon fraksiyonu Yaygın olmayan: Bradikardi Bilinmiyor: Miyokardit

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon, hemoraji Yaygın: Hipotansiyon, lenfödem

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, kabızlık, ishal, bulantı, kusma Yaygın: Ağız kuruluğu, ağız iltihabı

Yaygın olmayan: Pankreas iltihabı, kolit Seyrek: Gastrointestinal perforasyon Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Cilt kuruluğu, kaşıntı, döküntü, eritem

Yaygın: Dermatit akneiform, aktinik keratoz, gece terlemeleri, hiperkeratoz, saç dökülmesi, palmar-plantar eritrodizestesi sendromu, deri lezyonu, hiperhidroz, panikülit, deri çatlakları, fotosensitivite

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, eozinofili ve sistemik semptomlar ile birlikte ilaç reaksiyonu, jeneralize eksfolyatif dermatit

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları

Çok yaygın: Eklem ağrısı, kas ağrısı, uzuvlarda ağrı, kas spazmları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, üşüme, asteni, periferik ödem, ateş, grip benzeri hastalık Yaygın: Mukoza enflamasyonu, yüz ödemi

Araştırmalar

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış

Yaygın: Kan alkalen fosfataz düzeyinde artış, gamma-glutamiltransferaz düzeyinde artış, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış

Seçili advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar:

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC)

MEK115306 çalışmasında TAFİNLAR monoterapisi için kutanöz skuamöz hücreli karsinom (keratoakantoma ya da karma keratoakantoma alt tipi olarak sınıflandırılanlar dahil) hastaların

%10'unda görülmüştür ve olayların yaklaşık %70'i, 8 haftalık başlangıca kadar geçen medyan süre ile tedavinin ilk 12 haftasında meydana gelmiştir. Trametinib ile kombinasyon halindeki TAFİNLAR'ın birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda hastaların %2'si cuSCC geliştirmiştir ve bu olaylar, 18-31 haftalık başlangıca kadar geçen medyan süreyle TAFİNLAR monoterapisinden daha geç görülmüştür. Monoterapi olarak ya da trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR alan ve cuSCC gelişen bütün hastalar doz modifikasyonları yapılmadan tedaviye devam etmiştir.

Yeni primer melanom

TAFİNLAR monoterapisi ve trametinib ile kombinasyonu ile yapılan melanom klinik çalışmalarda yeni primer melanomlar bildirilmiştir. Olgular eksizyon yoluyla tedavi edilmiş ve tedavi modifikasyonu gerekmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Faz II KHDAK çalışmasından (BRF113928) herhangi bir yeni primer melanom vakası bildirilmemiştir.

Non-kutanöz malignansi

BRAF inhibitörlerine maruz kalan BRAF yabanıl tip hücrelerde MAP-kinaz sinyal iletiminin aktivasyonu RAS mutasyonları da dahil olmak üzere kutanöz dışı malignitelerin riskinin artmasına yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Kutanöz dışı maligniteler, TAFİNLAR'ın monoterapi olarak incelendiği birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda hastaların %1'i (6/586) ve TAFİNLAR'ın trametinib ile kombinasyon halinde ele alındığı birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda hastaların <%1'i (8/1076) için bildirilmiştir. Monoterapi şeklinde ya da trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile RAS kökenli malignite olgularına rastlanmıştır. Hastalar klinik açıdan uygun şekilde izlenmelidir.

Kanama

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR kullanan hastalarda majör hemorajik olaylar ve ölümle sonuçlar hemorajik olaylar dahil kanama olayları meydana gelmiştir. Lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz.

LVEF azalması/Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu

Trametinib ile kombinasyon halindeki TAFİNLAR'ın birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda hastaların %6'sında (65/1076) LVEF düzeyinde azalma bildirilmiştir. Çoğu vaka asemptomatik ve geri dönüşlü olmuştur. LVEF değeri kurumsal normalin alt sınırının altında olan hastalar TAFİNLAR ile gerçekleştirilen klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Trametinib ile

kombinasyon halindeki TAFİNLAR, sol ventrikül fonksiyonunu bozabilecek durumların söz konusu olduğu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz.

Pireksi

Monoterapi olarak ve trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile yürütülen klinik çalışmalarda ateş bildirilmiştir; ateşin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ile artmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR alan ve ateş geliştiren hastalar arasında, ateşin ilk ortaya çıkış olaylarının yaklaşık yarısı tedavinin ilk bir ayında olmuştur ve hastaların üçte birinde 3 veya daha fazla olay söz konusu olmuştur. Klinik çalışmalarda birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda monoterapi olarak TAFİNLAR alan hastaların %1'inde ciddi, enfeksiyöz olmayan febril olaylar ateş ile tanımlanmış olup başlangıçta böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda buna şiddetli rigor, dehidratasyon, hipotansiyon ve/veya akut renal yetmezlik veya prerenal orjin de eşlik etmiştir. Bu ciddi enfeksiyon dışı febril olayların başlangıcı tipik olarak tedavinin ilk ayı içerisinde olmuştur. Ciddi enfeksiyon dışı febril olayları olan hastalar doza ara verilmesine ve/veya dozun azaltılmasına ve destekleyici bakıma iyi yanıt vermiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Hepatik olaylar

Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik advers olaylar bildirilmiştir. Lütfen trametinib KÜB'üne başvurunuz.

Hipertansiyon

Önceden mevcut hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile ilişkili olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir. Kan basıncı, trametinib ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresince izlenmeli, gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır.

Artralji

Artralji, TAFİNLAR monoterapisi (%25) ve trametinib ile kombinasyon halindeki TAFİNLAR'ın (%25) birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda çok yaygın sıklıkla bildirilmiştir ancak, bunlar çoğunlukla Derece 1 ve 2 şiddette olmuştur, Derece 3 yaygın olmamıştır (< %1), Derece 4 hiç bildirilmemiştir.

Hipofosfatemi

TAFİNLAR monoterapisi (%7) ve trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR (%4) ile yürütülen klinik çalışmaların birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda hipofosfatemi yaygın olarak bildirilmiştir. Ancak bu olayların TAFİNLAR monoterapisi ile yaklaşık yarısının (%4) ve trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR ile %1'inin Derece 3 şiddette olduğuna dikkat edilmesi gerekir.

Pankreatit

TAFİNLAR monoterapisi ve trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR tedavisinde pankreatit bildirilmiştir. Açıklanamayan abdominal ağrının serum amilaz ve lipaz ölçümü de yapılacak şekilde hemen araştırılması gerekir. Pankreatit nöbeti sonrasında yeniden TAFİNLAR'a başlarken hastaların yakından izlenmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği

Pireksiye bağlı prerenal azotemi veya granülomatöz nefrit nedeniyle böbrek yetmezliği yaygın olmamıştır; ancak TAFİNLAR böbrek yetmezliği (kreatinin > 1,5 x ULN olarak tanımlanmıştır) bulunan hastalarda çalışılmamıştır. Bu ortamda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik popülasyon:

TAFİNLAR monoterapisinin birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda toplam hasta sayısı (N = 578), 65 yaş ve üzeri için %22 ve 75 yaş ve üzeri için %6'dır. Daha genç hastalarla (< 65) karşılaştırıldığında, ≥ 65 yaşındaki hastaların daha fazlasında çalışma ilacında doz azaltımı (%22'ye karşı %12) veya ilaca ara vermeye (%39'a karşı %27) yol açan advers olaylar yaşanmıştır. Ek olarak, yaşlı hastalar genç hastalarla karşılaştırıldığında daha ciddi advers olaylar yaşamıştır (%41'e karşı %22). Etkililikte bu hastalar ile genç hastalar arasında genel farklılıklar gözlenmemiştir.

Trametinib ile kombinasyon halindeki TAFİNLAR'ın birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda (n=1076), 265 hasta (%25) ≥65 yaşında, 62 hasta (%6) ≥75 yaşındadır. AO'lar yaşayan hasta oranı tüm klinik çalışmalarda <65 yaş ve ≥65 yaş hastalar arasında benzer olmuştur. ≥65 yaş hastaların CAO'lar (ciddi advers olaylar) ve tıbbi ürünün kalıcı olarak kesilmesine, dozun azaltılmasına ve dozlara ara verilmesine yol açan AO'lar yaşama olasılığının, <65 yaş hastalara göre daha yüksek olduğu belirlenmiştir.

Beyin metastazları olan hastalarda trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR

Trametinib ve TAFİNLAR kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği, beyin metastazları bulunan BRAF V600 mutant melanomlu hastalarla yapılan çok kohortlu, açık etiketli bir Faz II çalışmada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda gözlenmiş güvenlilik profili, kombinasyonun birleştirilmiş güvenlilik profili ile tutarlı gibi görünmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TAFİNLAR doz aşımı için spesifik bir tedavi yoktur. Eğer doz aşımı görülürse, hasta gerekli uygun izlem ile desteklenerek tedavi edilmelidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.