4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TAGRISSO monoterapi olarak:

Tam tümör rezeksiyonu ve adjuvan kemoterapi aldıysa adjuvan kemoterapisinin tamamlanmasının ardından, tümörlerinde epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ekson 19 delesyonu veya ekson 21 L858R mutasyon pozitifliği tespit edilmiş olan Evre IB-IIIA küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde nükse dek veya maksimum 3 yıl süreyle,

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ekson 19 delesyonu ve/veya ekson 21 mutasyon pozitifliği tespit edilmiş olan lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde ve

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) T790M mutasyon pozitifliği tespit edilmiş olan, EGFR tirozin kinaz inhibitörü (TKI) tedavisinde veya sonrasında progrese olmuş lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

TAGRISSO kullanan hastalarda progresyon gelişmesi halinde diğer EGFR-TKI'lar kullanılamaz.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TAGRISSO tedavisi, antikanser tedavilerinin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

TAGRISSO kullanılması düşünüldüğünde valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak, adjuvan tedavi için tümör numunelerinde ve lokal ileri veya metastatik hastalık için tümör veya plazma numunelerindeki EGFR mutasyonu durumu belirlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4): Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, günde bir kez 80 mg osimertinibdir.

Adjuvan tedavi alan hastalar, hastalık tekrarlayana ya da kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi görmelidir. 3 yılı aşan tedavi süresi incelenmemiştir.

Lokal ileri veya metastatik akciğer kanseri olan hastalar hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi görmelidir.

Eğer bir TAGRISSO dozu unutulursa, bir sonraki doza 12 saatten fazla bir süre olması durumunda doz telafi edilmelidir.

TAGRISSO, her gün aynı vakitte aç veya tok karnına alınabilir. Doz ayarlamaları

Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye göre dozlamanın durdurulması ve/veya doz azaltılması gerekebilir.

Doz azaltılması gerekirse doz, günde bir kez 40 mg'ye azaltılmalıdır.

Advers reaksiyonlar/toksisiteler için doz azaltma rehberleri Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1: TAGRISSO için önerilen doz değişiklikleri

Hedef organ	Advers reaksiyon	Doz değişikliği
Pulmoner	İAH/Pnömonit	TAGRISSO kesilir.(bkz. Bölüm 4.4.)
Kardiyak	En az 2 ayrı EKG'de 500 milisaniye (msn)'den uzun QTc aralığı	TAGRISSO tedavisine, QTc aralığı 481 milisaniye (msn)'nin altına inene kadar veya başlangıçtaki değere tekrar ulaşılana kadar (başlangıçtaki değer 481 msn ve üzerinde ise) ara verilmeli, sonrasında ise düşük dozda (40 mg) tekrar başlanmalıdır.
	QTc aralığı uzaması ile birlikte ciddi aritmi bulguları/belirtileri	TAGRISSO kalıcı olarak kesilir
Diğer	Derece 3 veya daha yüksek advers reaksiyon	TAGRISSO 3 hafta süreyle kullanılmaz

	Derece 3 veya daha yüksek advers reaksiyonda, 3 haftalık TAGRISSO ara verilmesinden sonra Derece 0-2'ye iyileşme görülürse	TAGRISSO, aynı dozda (80 mg) veya daha düşük bir dozda (40 mg) yeniden başlatılabilir
	Derece 3 veya daha yüksek advers reaksiyonda, 3 haftaya kadar ara verilmesinden sonra Derece 0-2'ye iyileşme görülmezse	TAGRISSO kalıcı olarak kesilir

EKG: Elektrokardiyogram; QTc: Kalp hızına göre düzeltilmiş QT aralığı; İAH: İnterstisyel akciğer hastalığı

Uygulama şekli:

Bu tıbbi ürün oral yoldan kullanılır. Tablet, bütün olarak suyla yutulmalıdır ve ezilmemeli, bölünmemeli veya çiğnenmemelidir.

Hasta tableti yutamıyorsa, tablet öncelikle 50 ml karbonat içermeyen su içinde dağıtılabilir. Ezmeden suya atılmalı, dağılana kadar karıştırılmalı ve hemen yutulmalıdır. Herhangi bir kalıntının kalmadığından emin olmak için bardağa ek olarak 50 ml su eklenmeli ve sonrasında hemen içilmelidir. Başka bir sıvı eklenmemelidir.

Nazogastrik tüp ile uygulama gerekiyorsa, yukarıdaki ile aynı işlem uygulanmalı ancak ilk dağıtma için 15 ml ve kalıntı yıkaması için 15 ml hacimleri kullanılmalıdır. Ortaya çıkan 30 ml sıvı, nazogastrik tüp imalatçısının talimatlarına göre ve uygun yıkama suyu ile uygulanmalıdır. Dispersiyon ve kalıntılar, tabletlerin suya eklenmesinden sonraki 30 dakika içinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hastanın yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyeti, etnik kökeni ve sigara içme durumuna göre dozaj ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Klinik çalışmalara göre, hafif hepatik yetersizlik (Child Pugh A) veya orta seviyeli hepatik yetersizlik (Child Pugh B) görülen hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Benzer şekilde hafif karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin ≤ normalin üst sınırı (ULN) ve aspartat aminotransferaz (AST) >ULN ya da toplam bilirubin >1,0 ila 1,5x ULN aralığında ve herhangi bir AST) ya da orta düzeyde karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin 1,5 ila 3kat ULN aralığında ve herhangi bir AST) olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir ancak bu hastalara TAGRISSO uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu tıbbi ürünün güvenliliği ve etkililiği, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda gösterilmemiştir. Ek veriler elde edilene kadar, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği

Klinik çalışmalar ve popülasyon PK analizlerine göre hafif, orta ya da ağır böbrek bozukluğu

olan hastalarda doz ayarlamaları gerekli değildir. Bu tıbbi ürünün güvenlilik ve etkililiği son evre böbrek hastalığı bulunan [Cockcroft and Gault denklemi ile hesaplanan kreatinin klirensi (CLcr) 15 mL/dak'dan az] ya da diyaliz altındaki hastalarda ortaya konmamıştır. Ciddi ve son evre böbrek bozukluğu bulunan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

TAGRISSO'nun güvenliliği ve etkililiği, 18 yaş altı çocuklarda ve adölesanlarda gösterilmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar (>65yaş) derece 3 veya daha yüksek advers olaylar gelişmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. Bu hastalarda yakın takip önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.3. Kontrendikasyonlar

Sarı Kantaron otu (St. John's Wort), TAGRISSO ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun değerlendirilmesi

KHDAK hastalarında tam tümör rezeksiyonundan sonra adjuvan tedavi olarak TAGRISSO kullanılması düşünüldüğünde, EFGR mutasyonu pozitif durumunun (ekson 19 delesyonları (Ex19del) ya da ekson 21 L858R ikame mutasyonları (L858R)) tedaviye uygunluğu göstermesi önemlidir. Biyopsi ya da cerrahi numunelerinden alınan tümör doku DNA'sı kullanılarak klinik laboratuvarda valide edilmiş bir test gerçekleştirilmelidir.

TAGRISSO'nun, lokal olarak ileri evre veya metastatik KHDAK tedavisi olarak kullanımını değerlendirirken, EGFR mutasyonu pozitif durumunun belirlenmesi önemlidir. Bir doku numunesinden elde edilmiş bir tümör dokusu DNA'sı ya da bir plazma numunesinden elde edilmiş dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) kullanılarak, valide edilmiş bir test gerçekleştirilmelidir.

Doku bazlı veya plazma bazlı bir test kullanılarak EGFR mutasyon durumunun pozitif tespiti (birinci basamak tedavi için aktifleyici EGFR mutasyonları veya EGFR TKI tedavisi esnasında ya da sonrasında progresyonun ardından T790M mutasyonu) TAGRISSO ile tedavi için uygunluğu gösterir.

Ancak plazma-kaynaklı ctDNA testi kullanılırsa ve sonuç negatif ise, plazma-kaynaklı test kullanıldığında görülebilen yanlış negatif sonuçlar potansiyeli nedeniyle mümkün olduğunda doku testi ile tekrarlanması önerilir.EGFR mutasyon durumunun tespitinde yalnızca faydası kanıtlanmış dayanıklı, güvenilir ve duyarlı testler kullanılmalıdır.

İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)

Klinik çalışmalarda TAGRISSO tedavisi alan hastalarda şiddetli, hayatı tehdit eden veya

ölümcül interstisyel Akciğer Hastalığı (İAH) ya da İAH-benzeri advers reaksiyonlar (örn., pnömonit) gözlenmiştir. Çoğu vakada tedavi kesildiğinde advers olaylarda gerileme veya iyileşme görülmüştür. Geçmişte İAH, ilaca bağlı İAH, steroid tedavisi gereken radyasyon pnömoniti tıbbi öyküsü ya da klinik olarak aktif İAH'ye ilişkin herhangi bir kanıt bulunan hastalar, klinik çalışmalardan hariç tutulmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH) ya da İAH-benzeri advers reaksiyonlar ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında TAGRISSO alan 1479 hastanın %3,7'sinde bildirilmiştir. Lokal ileri veya metastatik tedavide beş ölümcül vaka bildirilmiştir. Adjuvan tedavide ölümcül vakalar bildirilmemiştir. İAH insidansı Japon hastalarda %10,9, diğer Asyalı hastalarda %1,6 ve Asyalı olmayan hastalarda %2,5 olmuştur. (bkz. Bölüm 4.8)

Akut başlangıçlı ve/veya pulmoner belirtilerinde (dispne, öksürük, ateş) açıklanamayan kötüleşme olan hastaların tümünde, İAH'yi dışlamak için dikkatli değerlendirme yapılmalıdır. Bu tıbbi ürünle tedavi, bu belirtilerin araştırılması sürecinde durdurulmalıdır. İAH tanısı konursa, TAGRISSO kesilmeli ve gereken uygun tedavi başlatılmalıdır. TAGRISSO'ya yeniden başlanması, sadece her bir hastadaki yarar ve riskler dikkatlice değerlendirildikten sonra düşünülmelidir.

Stevens-Johnson sendromu

TAGRISSO tedavisi ile ilgili olarak nadiren Stevens-Johnson sendromu (SJS) olgu raporları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce hastalara SJS belirti ve semptomları hakkında bilgi verilmelidir. Eğer SJS düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa derhal TAGRISSO'ya ara verilmeli ya da ilaç bırakılmalıdır.

QTc aralığı uzaması

TAGRISSO ile tedavi uygulanan hastalarda QTc aralığında uzama meydana gelmektedir. QTc aralığında uzama ventriküler taşiaritmi (örneğin torsade de pointes) veya ani ölüm riskinin artmasına neden olabilir. ADAURA, FLAURA veya AURA çalışmalarında aritmik olay bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). İstirahat sırasında elektrokardiyogram (EKG) ile ölçüldüğü üzere ritim ve iletimde klinik olarak önemli anormallikler (örn. 470 ms'den büyük QTc aralığı) sergileyen hastalar bu çalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Mümkünse, osimertinibin konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda kullanımından kaçınmak gerekir. Konjestif kalp yetmezliği, elektrolit anomalileri olan ya da QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler kullanan hastalarda periyodik elektrokardiyogram (EKG) ve elektrolit izlemi dikkate alınmalıdır. En az 2 ayrı EKG'de 500 msn'den uzun QTc aralığı gelişen hastalarda, QTc aralığı 481 msn'nin altına düşene ya da başlangıç QTc aralığı 481 msn'ye eşit veya bundan uzunsa başlangıca dönüş görülene kadar tedavi bekletilmeli, daha sonra ise Tablo 1'de anlatılan şekilde azaltılmış dozda TAGRISSO'ya devam edilmelidir. Osimertinib, aşağıdakilerden herhangi biriyle birlikte QTc aralığı uzaması gelişen hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir: Torsade de pointes, polimorfik ventriküler taşikardi, ciddi aritmi bulguları/belirtileri.

Kalp kasılmasında değişiklikler

Klinik çalışmalarda TAGRISSO ile tedavi edilen, başlangıçta ve en az bir takipte Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu (LVEF) değerlendirmesi yapılmış olan hastaların %3.2'sinde

(40/1233), LVEF'te 10 yüzdelik puan'a eşit ya da daha fazla azalma ve %50'inin altına düşüş meydana gelmiştir.Kardiyak risk faktörleri bulunan hastalarda ve LVEF'i etkileyebilecek koşullara sahip olanlarda, başlangıçta ve tedavi sırasında LVEF değerlendirmesi de dahil olmak üzere kardiyak takip yapılması düşünülmelidir. Tedavi sırasında anlamlı kardiyak bulguları/belirtileri gelişen hastalarda LVEF değerlendirmesi de dahil olmak üzere kardiyak izlem dikkate alınmalıdır. Adjuvan plasebo kontrollü bir çalışmada (ADAURA), TAGRISSO ile tedavi edilen hastaların %1,6'sında (5/312) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların

%1,5'inde (5/331) LVEF'te 10 yüzdelik puan'a eşit ya da daha fazla azalma ve %50'inin altına düşüş görülmüştür.

Keratit

ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında TAGRISSO ile tedavi edilen 1479 hastanın

%0.7'sinde (n=10) keratit bildirilmiştir. Akut ya da kötüleşen göz inflamasyonu, lakrimasyon, ışığa duyarlılık, bulanık görme, göz ağrısı ve/veya gözde kızarma gibi keratiti düşündüren belirti ve bulguları olan hastalar derhal bir oftalmoloji uzmanına sevk edilmelidir. (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1).

Yaş ve vücut ağırlığı

Yaşlı hastalar (>65 yaş) veya vücut ağırlığı düşük olan hastalar (< 50 kg) derece 3 veya daha yüksek advers olaylar gelişmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. Bu hastalarda yakın takip önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimler

Güçlü CYP3A4 indükleyiciler, osimertinib maruziyetini azaltabilir. Osimertinib, meme kanseri direnç protein (BCRP) ve P-glikoprotein substratlarının maruziyetini arttırabilir.

Osimertinib plazma konsantrasyonlarını arttırabilen etkin maddeler

İn vitro çalışmalarda, osimertinibin Faz I metabolizmasının ağırlıklı olarak CYP3A4 ve CYP3A5 aracılığıyla olduğu gösterilmiştir. Hastalarda yapılan bir klinik farmakokinetik çalışmasında, günde iki kez 200 mg itrakonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulamanın osimertinib maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (eğri altındaki alan (EAA) %24 artmış ve C%20 azalmıştır). Bu nedenle CYP3A4 inhibitörlerinin, osimertinib maruziyetini etkileme ihtimali düşüktür. Başka katalizleyici enzim tanımlanmamıştır.

Osimertinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilen etkin maddeler

Hastalarda yapılan bir klinik çalışmada, rifampisin (21 gün boyunca günlük 600 mg) ile birlikte uygulanan osimertinibin kararlı durum EAA'sı, %78 azalmıştır. Benzer şekilde AZ5104 metabolitine maruziyet, EAA için %82 ve Ciçin %78 azalmıştır. Güçlü CYP3A indükleyicilerinin (örn., fenitoin, rifampisin ve karbamazepin) TAGRISSO ile birlikte kullanımından kaçınılması önerilir. Orta dereceli CYP3A4 indükleyicileri (örn., bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) de osimertinib maruziyetini azaltabilir ve dikkatli

kullanılmalıdır ya da mümkünse birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Bir TAGRISSO doz ayarlaması önermek için klinik veri mevcut değildir. Sarı Kantaron otu ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Gastrik asit azaltıcı etkin maddelerin osimertinib üzerindeki etkisi

Klinik farmakokinetik bir çalışmada, omeprazol ile birlikte uygulama, osimertinib maruziyetlerinde klinik olarak önemli değişikliklere yol açmamıştır. Gastrik pH değiştirici ajanlar, TAGRISSO ile birlikte herhangi bir kısıtlama olmadan kullanılabilir.

Plazma konsantrasyonları TAGRISSO nedeniyle değişebilecek etkin maddeler

İn vitro çalışmalara göre, osimertinib BCRP taşıyıcılarının yarışmalı inhibitörüdür.

Bir klinik farmakokinetik çalışmasında, TAGRISSO'nun rosuvastatin (duyarlı BCRP substratı) ile birlikte kullanılması rosuvastatinin EAA ve Cdeğerlerini sırasıyla %35 ve

%72 arttırmıştır. Dağılımı BCRP'ye bağlı ve terapötik indeksi dar olan ilaçları eş zamanlı kullanan hastalar, TAGRISSO kullanırken eş zamanlı kullanılan ilacın maruziyet artışından kaynaklanabilecek tolerabilite değişikliği bulguları açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Bir klinik farmakokinetik çalışmasında, TAGRISSO'nun simvastatin (duyarlı CYP3A4 substratı) ile birlikte kullanılması simvastatinin EAA ve Cdeğerlerini sırasıyla %9 ve %23 azaltmıştır. Bu değişiklikler azdır ve klinik olarak anlamlı gözükmemektedir. CYP3A4 substratları ile klinik farmakokinetik etkileşimleri olasılığı düşüktür. Hormonal kontraseptiflere maruziyet azalması riski hariç tutulamaz.

Klinik bir Pregnan X Reseptörü (PXR) etkileşimi çalışmasında, TAGRISSO'nun feksofenadin (P-gp substratı) ile birlikte uygulanması, feksofenadinin EAA ve Cdeğerini tek bir dozun ardından sırasıyla %56 (%90 GA 35, 79) ve %76 (%90 GA 49, 108), kararlı durumda ise %27

(%90 GA 11, 46) ve %25 (%90 GA 6, 48) artırmıştır. Dağılımları Pgp'ye bağımlı olan ve dar terapötik endekse sahip olan eşzamanlı ilaçlar (örneğin, digoksin, dabigatran, aliskiren) alan hastalar, TAGRISSO alırken eşzamanlı ilaca maruziyette artış meydana gelmesinin bir sonucu olarak değişen tolerabilite belirtileri açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, TAGRISSO kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, bu tıbbi ürün ile tedavinin tamamlanmasından sonra aşağıdaki süreler boyunca etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir:

kadınlar için en az 2 ay ve erkekler için en az 4 ay. Hormonal kontraseptiflerin maruziyet düzeyinde azalma riski hariç tutulamamaktadır.

TAGRISSO, ejekülata geçebilir. Bu nedenle erkeklerin de etkili doğum kontrolü kullanması önemlidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda osimertinib kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır ya da sınırlı miktardır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin (embriyoletalite, azalmış fetal gelişme ve neonatal ölüm) bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Etki mekanizmasına ve klinik öncesi verilere göre osimertinib, gebe kadınlara uygulandığında fetal hasara yol açabilir.

TAGRISSO kadının klinik durumu osimertinib tedavisini gerekli kılmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Osimertinib'in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Osimertinibin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Osimertinibin veya metabolitlerinin hayvan sütüne geçmesine ilişkin bilgiler yetersizdir. Ancak osimertinib ve metabolitleri, emzirilen yavrularda tespit edilmiştir ve yavru büyümesi ve sağkalımı üzerindeki advers etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle emzirilen çocuğa olan risk hariç tutulamaz. TAGRISSO tedavisi sırasında emzirme sonlandırılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

TAGRISSO'nun insan fertilitesi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur. Hayvan çalışmalarının sonuçları, osimertinibin erkek ve kadın üreme organları üzerinde etkileri olduğunu ve fertiliteyi bozabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TAGRISSO'nun, araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da var olan etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

EGFR mutasyonu pozitif KHDAK hastalarında yapılan çalışmalar.

Aşağıda tanımlanan veriler, EGFR mutasyonu pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri bulunan 1479 hastada TAGRISSO maruziyetini yansıtmaktadır. Bu hastalar üç randomize Faz 3 çalışmada (ADAURA- adjuvan; FLAURA - birinci basamakve AURA3 – sadece ikinci basamak,) iki tek-kollu çalışmada (AURAex ve AURA2 – ikinci basamak veya sonrası) ve bir Faz 1 çalışmada (AURA1, birinci basamak veya sonrası) günde 80 mg dozunda TAGRISSO almıştır (bkz. Bölüm 5.1). Çoğu advers reaksiyon şiddeti Derece 1 veya 2'ydi. En yaygın bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR) diyare (%47),döküntü (%45), paronişi (%33), cilt kuruluğu (%32) ve stomatit (%24) idi. Çalışmalar genelinde derece 3 ve derece 4 advers olaylar sırasıyla %10 ve %0.1'idi. Günde bir kez 80 mg TAGRISSO tedavisi alan hastalarda, advers reaksiyonlar nedeniyle doz azaltması hastaların %3.4' ündeyapıldı. Advers

reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma %4,8 oranındaydı.

Geçmişinde bir İAH, ilaç kaynaklı İAH, steroid tedavisi gerektiren radyasyon pnömoniti öyküsü olan ya da klinik açıdan aktif herhangi bir İAH kanıtı olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır İstirahat elektrokardiyogramında (EKG) ölçüldüğü üzere klinik açıdan önemli ritim ve ileti anormallikleri olan hastalar (örn. 470 ms'den fazla QTc aralığı) bu çalışmalardan dışlanmıştır Hastalar tarama sırasında ve daha sonra 12 haftada bir LVEF açısından değerlendirilmiştir.

Advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar, mümkün olduğunda ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 ve AURA1 çalışmalarında günde 80 mg dozunda TAGRISSO alan 1479 EGFR mutasyonu pozitif KHDAK hastasını içeren havuzlanmış bir veri setindeki karşılaştırılabilir advers olay bildirimlerinin insidansı temel alınarak sıklık kategorilerine ayrılmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA'daki sistem organ sınıfına (SOC) göre verilmiştir. Her sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları, en sık olan reaksiyonlar başta olacak şekilde sıklıklarına göre sıralanmıştır. Her bir sıklık gruplaması içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır. Ek olarak her advers reaksiyon için ilgili sıklık kategorisi CIOMS III kurallarına dayalıdır ve aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında bildirilen advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması (%19) (%1.1'i derece 3 veya daha yüksek)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan Keratit(%0,7) (%0,1'i derece 3 veya daha yüksek)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : İnterstisyel akciğer hastalığı (%3,7) (%1,1'i derece 3 veya daha yüksek), Epistaksis (%5)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare (% 47) (%1,4'ü derece 3 veya daha yüksek), stomatit (%24) (% 0,5'i derece 3 veya daha yüksek)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Döküntü(% 45) (%0,7'si derece 3 veya daha yüksek), cilt kuruluğu (%32) (%0,1'i derece 3 veya daha yüksek), paronişi (%33) (%0,4'ü derece 3 veya daha yüksek), kaşıntı(%17) (%0,1'i derece 3 veya daha yüksek)

Yaygın: Alopesi (%4.6), ürtiker (%1.9) (%0.1'i derece 3 veya daha yüksek), palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (%1.7)

Yaygın olmayan: Eritema multiforme (%0,3) Kutanöz vaskülit (%0.3) Seyrek :Stevens-Johnson sendromu (% 0.02)

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Seyrek: Miyozit (%0.07)

Araştırmalar

Yaygın olmayan:QTc aralığı uzaması (%0,8)

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz yüksekliği (%1.6) (%0,3'ü derece 3 veya daha yüksek)

Bulgular (CTCAE derece kaymaları şeklinde sunulan test sonuçlarına dayalı bulgular) Çok yaygın : Trombosit sayısında azalma (%53) (% 1,2'sinde derece 3 veya daha yüksek), lökosit azalması (% 65) (% 1,2'si derece 3 veya daha yüksek), lenfosit azalması (%62) (% 6.1'inde derece 3 veya daha yüksek), nötrofil azalması (%33) (%3,2'si derece 3 veya daha yüksek)

Yaygın: Kan kreatininin artması (% 9)





Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)

ADURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında, İAH insidansının Japon etnik kökenli hastalarda %10,9 Japon olmayan Asya etnik kökenli hastalarda %1,6, Asya kökenli olmayan hastalarda ise %2,5 olduğu görülmüştür. İAH veya İAH benzeri advers reaksiyonların başlangıcına kadar geçen medyan süre 84 gün olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

QTc aralığı uzaması

ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında yer alan ve TAGRISSO 80 mg ile tedavi uygulanan 1479 hastanın %0,8'unun (n = 12), 500 msn'den daha büyük bir QTc'ye sahip olduğu ve hastaların % 3,1'inde (n = 46) başlangıçtaki QTc'ye kıyasla 60 msn'nin üzerinde artış meydana geldiği bulunmuştur. TAGRISSO ile yapılan bir farmakokinetik / farmakodinamik analizde QTc aralığı uzamasında konsantrasyona bağımlı bir artış öngörülmüştür. ADAURA, FLAURA veya AURA çalışmalarında QTc ile ilişkili herhangi bir aritmi bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Gastrointestinal etkiler

ADAURA, FLAURA ve AURA çalışmalarında hastaların %47'sinde diyare bildirilmiştir ve bunların %38'inin Derece 1, %7,9'unun Derece 2 ve %1,4'ünün Derece 3 olaylar olduğu belirlenmiştir; Derece 4 veya 5 olay bildirilmemiştir. Hastaların %0,3'ünde dozun azaltılması,

%2'sinde ise doza ara verilmesi gerekmiştir. Dört olay(%0,3) tedavinin bırakılmasına neden olmuştur. ADAURA, FLAURA ve AURA3'te olayın başlamasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 22 gün, 19 gün ve 22 gün olmuştur ve Derece 2 olayların medyan süresi sırasıyla 11 gün, 19 gün ve 6 gün olarak belirlenmiştir.

Hematolojik olaylar

TAGRISSO ile tedavi uygulanan hastalarda lökosit, lenfosit, nötrofil ve trombositlere ilişkin medyan laboratuvar sayımlarında erken azalmalar gözlenmiştir fakat bu azalmalar zamanla stabilize olmuş ve normalin alt sınırının üzerinde kalmıştır. Lökopeni, lenfopeni, nötropeni ve trombositopeni advers olayları bildirilmiştir, bunların çoğunun hafif veya orta şiddetli olduğu ve doza ara verilmesine neden olmadığı görülmüştür.

Yaşlılar

ADAURA, FLAURA ve AURA3'te (N = 1479), hastaların %43'ünün 65 yaş ve üstü,

%12'sinin ise 75 yaş ve üstü olduğu belirlenmiştir. Daha genç gönüllülerle (<65) karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üzeri daha fazla gönüllü ilaç dozunda değişikliklere (ara verme veya azaltma) neden olan advers reaksiyonlar bildirmiştir (%16'ya karşılık %9). Bildirilen advers olay tiplerinin yaştan bağımsız şekilde benzer olduğu gözlenmiştir. Yaşlı hastalar, genç hastalara kıyasla daha fazla Derece 3 veya üzeri advers reaksiyon bildirmiştir (%13 'e karşılık

%8). Bu gönüllüler ile daha genç gönüllüler arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. AURA Faz 2 çalışmalarının analizinde güvenlilik ve etkililik sonuçlarında tutarlı bir model gözlenmiştir.

Düşük vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (<50 kg) olan TAGRISSO 80 mg alan hastalarda daha yüksek vücut ağırlığı olan (≥50 kg) hastalardan daha yüksek frekanslarda derece 3 veya daha yüksek advers olaylar (%46'ya karşı %31) ve QTc uzaması (%12'ye karşı %5) raporlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TAGRISSO klinik çalışmalarda, doz sınırlayıcı toksisiteler olmadan günlük 240 mg'ye kadar TAGRISSO tedavisi alan hastalar sınırlı sayıda olmuştur. Bu çalışmalarda, 160 ve 240 mg günlük TAGRISSO dozları ile tedavi edilen hastalarda, 80 mg doza kıyasla bir grup tipik EGFR-TKI'ya bağlı advers olayın (başlıca diyare ve cilt döküntüsü) sıklığında ve şiddetinde artış görülmüştür. İnsanlarda kazara doz aşımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Tüm olgular, yanlışlıkla fazladan bir tane günlük TAGRISSO dozu alan izole hasta durumları olmuştur ve herhangi bir klinik sonuç görülmemiştir.

TAGRISSO doz aşımı durumunda özgün bir tedavi yoktur. Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda TAGRISSO bekletilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.