5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hematolojik ajanlar, herediter anjiyoödem için kullanılan ilaçlar ATC kodu: B06AC05

Etki mekanizması

Lanadelumab tamamen insan, monoklonal bir antikordur (IgG1/κ-hafif zincir). Lanadelumab aktif plazma kallikrein proteolitik aktivitesini inhibe etmektedir. Plazma kallikrein aktivitesinde artış HAÖ hastalarında yüksek molekül ağırlıklı kininojenin (HMWK) ayrılmış HMWK (cHMWK) ve bradikinine proteolizi yoluyla anjiyoödem ataklarına yol açmaktadır. Lanadelumab plazma kallikrein aktivitesinde devamlı kontrol sağlamakta ve böylece HAÖ hastalarında bradikinin üretimini sınırlamaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Plazma kallikreinin konsantrasyon bağımlı inhibisyonu, cHMWK düzeylerindeki düşüşle ölçülmektedir ve HAÖ hastası gönüllülerde subkutan yoldan 4 haftada bir 150 mg, 4 haftada bir 300 mg veya 2 haftada bir 300 mg TAKHZYRO uygulamasından sonra görülmüştür.

TAKHZYRO ve cHWMK arasındaki FK-FD ilişkisi, dolaylı bir maruziyet-yanıt farmakolojik modeliyle açıklanmaktadır. cHWMK oluşum oranı, 5705 ng/mL IC değeri ile %53,7 oranında maksimum düzeyde azaltılmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HELP çalışması

HELP çalışması, tip I veya tip II HAÖ hastası 125 semptomatik (115 yetişkin ve 10 adolesan) gönüllüde gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir paralel grup çalışmasıdır. Gönüllüler bazal atak oranına göre katmanlaştırılarak 26 haftalık tedavi dönemi için 3:2:2:2 oranında 4 paralel tedavi kolunun 1'ine (SC enjeksiyon ile plasebo, 4 haftada bir [q4wks] 150 mg lanadelumab, 4 haftada bir [q4wks] 300 mg lanadelumab veya 2 haftada bir [q2wks] 300 mg lanadelumab) randomize edilmiştir.

Çalışma popülasyonundaki medyan (aralık) yaş 42'dir (12 ila 73) ve 88 kadın gönüllü vardır (%70). Gönüllülerin %65'inde (81/125) bir larengeal anjiyoödem atağı öyküsü bildirilmiştir ve

%56'sı (70/125) geçmişte uzun süreli profilaksi (LTP) almıştır. Çalışmanın tedavisiz döneminde, gönüllülerin %52'si ≥3 atak/ay deneyimlemiştir ve ortalama atak oranı 3,7 atak/aydır.

Tüm TAKHZYRO tedavi kolları Tedavi Amaçlı popülasyonda (ITT) tüm primer ve sekonder bitiş noktalarında plaseboyla karşılaştırıldığında ortalama HAÖ ataklarında istatistiksel açıdan anlamlı düşüşler sağlamıştır (Tablo 1).

Tablo 1. Primer ve sekonder etkililik ölçümlerinin sonuçları-ITT popülasyonu

Not: GA=güven a ralığı; LS=en küçük kareler.

HAÖ atak oranındaki ortalama düşüş, bazal LTP öyküsü, larengeal ataklar veya tedavisiz dönemdeki atak oranından bağımsız olarak, TAKHZYRO tedavi kolunda plaseboyla karşılaştırıldığında tutarlı biçimde daha yüksektir. Ataksız gönüllülerin yüzdesi Tablo 2'de verilmektedir.

Tablo 2. Tedavi yoluyla ataksız devam eden gönüllülerin yüzdesi

Çalışmada son 16 hafta boyunca (70. günden 182. güne) ataksız devam eden hastaların yüzdesi 300 mg q2wks grubunda %77, plasebo grubunda ise hastaların %3'üdür.

300 mg q2wks veya q4wks alan gönüllülerin %100'ü ve 150 mg q4wks alan gönüllülerin %89'u tedavisiz dönemle karşılaştırıldığında HAÖ atak oranında en az %50 düşüşe ulaşmıştır.

Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi

Tüm TAKHZYRO tedavi gruplarında Anjiyoödem Yaşam Kalitesi Anketinde (AE-QoL) toplam ve alan (işlev, halsizlik/ruh hali, korku/utanç ve beslenme) skorlarında plasebo grubu ile karşılaştırıldığında iyileşmeler gözlemlenmiştir; Tablo 3'te gösterildiği gibi, en büyük iyileşme işlev skorunda gözlemlenmiştir. 6 puanlık düşüş klinik açıdan anlamlı bir iyileşme olarak değerlendirilmektedir. AE-QoL toplam skorunda klinik açıdan anlamlı bir iyileşmeye ulaşan hastaların yüzdesi, plasebo grubunda hastaların %37'si iken, TAKHZYRO 150 mg q4wks, 300 mg q4wks ve 300 mg q2wks gruplarında sırasıyla %65 (olasılık oranı plaseboya karşı, [%95 GA]=3,2 [1,1, 9,2]), %63 (2,9 [1,1, 8,1]) ve %81'dir (7,2 [2,2, 23,4]).

Tablo 3. AE-QoL skorundaki değişim - HELP çalışmasında 26 haftada plaseboya karşı TAKHZYRO

Not: AE-QoL=Anjiyoödem Yaşam Kalitesi; LS=en küçük kareler; SS=standart sapma.

HELP uzatma çalışması

TAKHZYRO'nun HAÖ ataklarının önlenmesinde profilaksi için uzun dönem güvenliliği ve etkililiği açık etiket HELP uzatma çalışmasında incelenmiştir.

Bu çalışmada semptomatik tip I veya tip II HAÖ hastası toplam 212 yetişkin ve adolesan gönüllüye en az bir doz lanadelumab verilmiştir; bu hastalar, HELP çalışmasından devreden 109 gönüllüyü ve 12 haftada ≥1 atak düzeyinde geçmiş bazal atak oranına sahip 103 yeni veya devretmeyen gönüllüyü (Faz 1b çalışmasından 19 gönüllü dahil) içermektedir. Bu gönüllülere ilk 2 dozu klinikte bir sağlık mesleği mensubundan aldıktan ve uygun eğitimi tamamladıktan sonra kendi kendilerine uygulamayapmalarına izin verilmiştir. Ara analiz etkinin bir yıla kadar tedavi boyunca devam ettiğine işaret etmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda herediter anjiyoödem ataklarının önlenmesinde lanadelumab ile yapılan çalışmaların ibraz edilme zorunluluğunu ertelemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Lanadelumabın tek ve çoklu doz farmakokinetiği HAÖ hastalarında incelenmiştir.

Emilim:

SC uygulamadan sonra, maksimum konsantrasyona ulaşana kadar geçen süre yaklaşık 5 gündür. SC enjeksiyonunun yeri (uyluk, kol veya karın) ve kendi kendine uygulama yapma lanadelumabın emilimini etkilememiştir.

Subkütan uygulamadan sonra lanadelumabın mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. HELP çalışmasında, 300 mg q2wks ile tedavi edilen hastalarda kararlı durumda doz aralığında eğri altındaki alan (EAA), kararlı durumdaki maksimum konsantrasyon (C) ve kararlı durumdaki minimum konsantrasyon (C) ortalama (SS) sırasıyla 408 mikrogram*gün/mL (138), 34,4 mikrogram/mL (11,2) ve 25,4 mikrogram/mL'dir (0,18). Kararlı durum konsantrasyonuna ulaşana kadar geçmesi beklenen süre yaklaşık 70 gündür.

Dağılım:

Lanadelumabın HAÖ hastalarındaki ortalama (SS) dağılım hacmi 14,5 litredir (4,53). Lanadelumab bir terapötik monoklonal antikordur ve plazma proteinlerine bağlanması beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Lanadelumabın ortalama (SS) toplam vücut klirensi 0,0297 L/saattir (0,0124) ve terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 14 gündür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lanadelumabın farmakokinetiği 400 mg'a kadar dozlarda doğrusal doz-maruziyet yanıtı ve 12 aya kadar sürelerde subkutan uygulamadan sonra tekrar üretilebilir maruziyet göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Lanadelumabın farmakokinetiğini cinsiyet, yaş, gebe kadınlar veya böbrek veya karaciğer yetmezliği varlığı dahil özel popülasyonlarda değerlendirmek için özel bir çalışma yapılmamıştır.

Popülasyon farmakokinetik analizinde, vücut ağırlığına göre düzeltme yapıldıktan sonra, lanadelumabın klirensi veya dağılım hacminde cinsiyet veya yaşın (12 ila 75) hiçbir etkisi görülmemiştir.

Vücut ağırlığının klirens değişkenliğini ortaya koyan önemli bir değişken olduğu belirlenmiş olsa da, 300 mg q2wks dozu bu endikasyon için yeterli maruziyet sağlamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

IgG monoklonal antikorları esas olarak hücreler arası katabolizma yoluyla elimine edildiği için, böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliğinin lanadelumabın klirensini etkilemesi beklenmemektedir.

Buna bağlı olarak, popülasyon farmakokinetik analizinde böbrek yetmezliğinin (tahmini GFR: 60 ila 89 ml/dk./1,73 m[hafif, N=98] ve 30 ila 59 ml/dk./1,73 m[orta dereceli, N=9]) lanadelumabın klirensi veya dağılım hacmi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda (28 güne kadar) ve sinomolgus maymunlarında (6 aya kadar) haftada bir kez SC enjeksiyonunun incelendiği yinelenen doz çalışmalarında, lanadelumab 50 mg/kg'a kadar dozlarda (test edilen en yüksek doz) iyi tolere edilmiştir ve hiçbir organ toksisitesi belirlenmemiştir. Sinomolgus maymunlarında 6 aylık uygulamadan sonramaruziyetler EAA'ya dayanarak 300 mg q2wks'dekine göre yaklaşık 23 kat daha yüksektir.

Lanadelumab tamamen doğal oluşumlu aminoasitlerden oluştuğu ve hiçbir inorganik veya sentetik bağlayıcılar veya başka protein olmayan kısımlar içermediği için, DNA veya diğer kromozomal materyalle doğrudan etkileşime girmesi beklenmemektedir; bu nedenle hiçbir genotoksisite değerlendirmesi yapılmamıştır. Kanıt ağırlığı yaklaşımına göre lanadelumabın karsinojenisite riskinin düşük olduğu düşünüldüğünden, hayvanlarda karsinojenisite değerlendirmesi yapılmamıştır.

Lanadelumabın doğurganlık üzerindeki etkileri cinsel olgunluğa ulaşmış sinomolgus maymunlarında incelenmiştir. 13 haftalık bir çalışmada, haftada bir kez SC yoldan 10 veya 50 mg/kg (test edilen en yüksek doz) dozlarında uygulanan lanadelumabın erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Doğurganlık çalışmasında cinsel olgunluğa ulaşmış sinomolgus maymunlarındaki maruziyet C ve EAA'ya göre 300 mg q2wks'de görülen maruziyetten sırasıyla yaklaşık 20 ve 22 kat daha yüksektir.

Hamile sinomolgus maymunlarına haftadabir kez 10 veya 50 mg/kg (test edilen en yüksek doz) dozlarında lanadelumab uygulanan ePPND çalışmasında, gebelik ve doğum, embriyofetal gelişim, sağkalım, büyüme ve/veya yavruların postnatal gelişimi üzerinde lanadelumabla ilgili hiçbir etki görülmemiştir. EPPND çalışmasındaki maruziyet EAA'ya göre 300 mg q2wks'de görülenden yaklaşık 32 kat daha yüksektir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.