5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, Poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri

ATC kodu: L01XK04

Etki mekanizması:

Talazoparib, PARP enzimleri PARP1 ve PARP2'nin bir inhibitörüdür. PARP enzimleri; DNA onarımı, gen transkripsiyonu ve hücre ölümü gibi, hücre DNA hasar yanıt sinyal yolaklarında rol oynar. PARP inhibitörleri (PARPi), kanser hücreleri üzerinde, bir PARPi'ye bağlanan PARP proteininin bir DNA lezyonundan kolayca ayrışmadığından, DNA onarımına, replikasyonuna ve transkripsiyonuna ve sonuç olarak da apoptoz ve/veya hücre ölümüne engel olduğu PARP katalitik aktivitesinin inhibisyonu ve PARP yakalama olmak üzere 2 mekanizma ile sitotoksik etkiler göstermektedir. DNA onarım genlerinde kusurlar barındıran kanser hücre hatlarının tek ajan olarak talazoparib ile tedavisi, çift sarmallı DNA kopmalarının bir belirteci olan γH2AX düzeyinin artışına yol açarak azalmış hücre proliferasyonuna ve artmış apoptoza neden olur. Talazoparibin anti tümör etkisi ayrıca, hastanın daha önce platin bazlı bir rejimle tedavi edilmiş olduğu hastadan türetilmiş ksenogreft (PDX) BRCA mutant meme kanseri modelinde de gözlenmiştir. PDX modelinde talazoparib tümör büyümesini azaltmış ve tümörlerde γH2AX düzeyini ve apoptozu arttırmıştır.

Talazoparibin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi, başlangıçtan itibaren kalp atış hızı (QTc) için düzeltilmiş QT aralığının değişimi ile ileri evre solid tümörlü 37 hastadaki karşılık gelen plazma talazoparib konsantrasyonları arasındaki ilişkiyi belirlemek için, zaman eşleşmeli elektrokardiyogramlar (EKG) kullanılarak değerlendirilmiştir. Talazoparib, klinik olarak önerilen günde bir kez 1 mg'lık maksimum dozda QTc uzaması üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkide bulunmamıştır.

Randomize Faz 3 çalışması EMBRACA

EMBRACA, germ hattı BRCA mutasyonlu HER2 negatif, lokal ileri evre veya metastatik meme kanseri olan, metastazlı ya da lokal ileri evre hastalıkları için daha önce en fazla 3 sitotoksik kemoterapi rejimi almış hastalarda TALZENNA'nın kemoterapiyle (kapesitabin,

eribulin, gemsitabin, vinorelbin) karşılaştırıldığı açık etiketli, randomize, paralel, 2 kollu, çok merkezli bir çalışma olmuştur. Hastaların, neoadjuvan, adjuvan ve/veya metastatik tedavi için bir antrasiklin ve/veya taksanla (kontrendike değilse) tedavi almış olmaları şart koşulmuştur. İleri evre hastalık için daha önce platin tedavisi alan hastalarda, platin tedavisi esnasında hastalık ilerlemesi bulgusu olmaması şart kılınmıştır. Daha önce bir PARP inhibitörüyle tedavi alanlara izin verilmemiştir.

EMBRACA çalışmasında randomize edilen 431 hastanın 408'inde (%95), bir klinik çalışma tayini kullanılarak deleteriyöz veya şüpheli deleteriyöz gBRCAm olduğu merkezi olarak

onaylanmıştır ve bunların 354'ü (%82) BRACAnalysis CDx kullanılarak onaylanmıştır.

BRCA mutasyonu durumu (meme kanseri yatkınlık geni 1 [BRCA1] pozitif veya meme kanseri yatkınlık geni 2 [BRCA2] pozitif) her iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur.

Toplam 431 hasta 2:1 randomize edilerek, ilerleme ya da kabul edilemez toksisite görülene kadar günde bir kez TALZENNA 1 mg kapsülleri veya standart dozlarda kemoterapi almıştır. EMBRACA çalışmasında randomize edilen 431 hastanın 287'si TALZENNA koluna, 144'ü kemoterapi koluna randomize edilmiştir. Randomizasyon, metastatik hastalık için daha önce kemoterapi kullanılmasına (0'a karşılık 1, 2 veya 3), üçlü negatif hastalık durumuna (üçlü negatif meme kanserine [TNBC] karşılık TNBC dışı) ve merkezi sinir sistemi metastazı öyküsüne (var-yok) göre sınıflandırılarak yapılmıştır.

Çalışmanın tedavi kolları arasında hastaların demografik verileri, başlangıç ve hastalık özellikleri genelde benzer olmuştur (bkz. Tablo 3).

Tablo 4. Demografik veriler, başlangıç ve hastalık özellikleri– EMBRACA

çalışması

Tablo 4. Demografik veriler, başlangıç ve hastalık özellikleri– EMBRACA

çalışması

BRCA=meme kanseri yatkınlık geni; ER=östrojen reseptörü; HER2=insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2;

N=hasta sayısı; n=kategorideki hasta sayısı; PgR=progesteron reseptörü.

Primer etkililik sonlanım noktası, körleştirilmiş bağımsız merkezi incelemeyle (BICR) değerlendirildiği şekilde, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) versiyon

1.1 uyarınca değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) olmuştur. Sekonder hedefler, objektif yanıt oranı (ORR), genel sağkalım (OS), güvenlilik ve PK olmuştur.

Çalışmada, kemoterapiye kıyasla TALZENNA için birincil etkililik sonlanım noktası olan PFS'de istatistiksel açıdan anlamlı bir iyileşme ortaya konmuştur. Son OS analizi zamanında OS üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki bulunmamaktadır. EMBRACA etkililik verileri Tablo 4'te özetlenmektedir. PFS ve OS için Kaplan-Meier eğrileri sırasıyla Şekil 1 ve Şekil 3'de sunulmaktadır.

Şekil 1. PFS Kaplan-Meier eğrileri – EMBRACA çalışması

GA=güven aralığı; PFS=progresyonsuz sağkalım.

Prognostik faktörler ve başlangıç özellikleri temelinde tedavi etkisinin iç tutarlılığını araştırmak üzere önceden belirlenmiş alt grup PFS analizleri yapılmıştır. Genel sonuçlarla tutarlı şekilde her bir hasta alt grubunda hastalık ilerlemesi veya ölüm riskinde azalmanın talazoparib kolu lehine olduğu gözlenmiştir (Şekil 2).

Şekil 2. Önemli alt gruplar için PFS analizlerinin meta-analiz diyagramı – EMBRACA

çalışması

aBC=ileri evre meme kanseri; GA=güven aralığı; CNS=merkezi sinir sistemi; HR+=hormon reseptörü pozitif; ITT=tedavi amaçlı; PCT=doktorun seçtiği tedavi (kemoterapi); PFS=progresyonsuz sağkalım; TNBC=üçlü negatif meme kanseri.

Şekil 3. Toplam sağkalımın Kaplan-Meier eğrileri – EMBRACA çalışması

GA= güven aralığı, OS= genel sağkalım

Primer analiz p-değeri katmanlı bir log-sıra testine dayalıdır.

Avrupa İlaç Dairesi, meme kanseri için pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında talazoparib ile yapılmış çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden muaf tutmuştur (çocuklarda kullanımla ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gıda etkisi

Talazoparibin popülasyon ortalaması belirgin dağılım hacmi (V/F) 420 l olmuştur. İn vitro, talazoparib plazma konsantrasyonlarına yaklaşık %74 bağlanır, 0,01 µM ila 1 µM konsantrasyon aralığında konsantrasyon bağımlılığı yoktur. İnsan plazmasında in vivo olarak bağlanmamış ilacın ortalama talazoparib oranı (fraksiyonu, fu) ile böbrek fonksiyonu veya karaciğer fonksiyonunun kötüleşmesi arasında belirgin bir bağlantı olmadığından, böbrek veya karaciğer yetmezliği talazaporibin protein bağlanmasını etkilemiyor gibi gözükmektedir.

Talazoparib insanlarda karaciğer metabolizmasına minimum seviyede girer. İnsanlara oral

yoldan tek doz 1 mg[C] talazoparib uygulandıktan sonra, plazmada dolaşımda büyük

metabolitler saptanmamıştır ve dolaşımda olduğu belirlenen ilaç kaynaklı tek madde talazoparib olmuştur. Uygulanan dozun %10'undan fazlasını tek başına temsil eden hiçbir metabolit idrar veya feçeste geri kazanılmamıştır.

İn vitro, talazoparib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, sitokrom (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4/5 inhibitörü ya da CYP1A2, CYP2B6

veya CYP3A4 indükleyici olmamıştır.

İn vitro, talazoparib başlıca bağırsak, karaciğer veya böbrek membran taşıyıcıların herhangi birini (P-gp, BCRP, organik anyon taşıyıcı polipeptit [OATP]1B1, OATP1B3, organik katyonik taşıyıcı [OCT]1, OCT2, organik anyon taşıyıcı [OAT]1, OAT3, safra tuzu atım pompası [BSEP], çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu [MATE]1 ve MATE2-K) klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda inhibe etmemiştir.

İn vitro, talazoparib majör üridin-difosfat glukuronosiltransferaz (UGT) izoformlarının herhangi birini (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ve 2B15) klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda inhibe etmemiştir.

İlacın değişmemiş olarak böbreklerden eliminasyonu (pasif filtreleme ve aktif salgılama), talazoparibin temel eliminasyon yolağıdır. Talazoparibin aktif böbrek salgılamasına P-gp muhtemelen dahil olur. Talazoparibin ortalama (±standart sapma) terminal plazma yarılanma ömrü 90 (±58) saat olmuştur ve kanser hastalarındaki popülasyon ortalaması (gönüllüler arası değişkenlik) belirgin oral klirens (CL/F) değeri 6,5 (%31) l/sa olmuştur. Tek bir oral [C]

talazoparib dozu verilen 6 kadın hastada, uygulanan toplam radyoaktif dozun ortalama %69'u (±%8,6) ve %20'si (±%5,5) sırasıyla idrar ve feçeste geri kazanılmıştır. Değişmemiş talazoparibin idrarda atılımı, uygulanan dozun %55'ine tekabül ederek başlıca eliminasyon yolu olmuştur, feçeste geri kazanılan değişmemiş talazoparib ise %14 olarak görülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Kanserli 490 hastadan veriler kullanılarak, yaş (18 ila 88 yaş), cinsiyet (53 erkek ve 437 kadın) ve vücut ağırlığının (35,7 kg ila 162 kg) talazoparib PK'sı üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla bir popülasyon PK analizi yapılmıştır. Sonuçlar, yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığının talazoparib PK'sı üzerinde klinik açıdan anlamlı etkisi olmadığını göstermiştir.

Asyalı 41 ve Asyalı olmayan 449 (361 Beyaz, 16 Siyah, 9 Diğer ve 63 Bildirilmemiş) hastadan oluşan toplam 490 hastanın yer aldığı bir popülasyon PK analizine dayanılarak, talazoparib CL/F değeri Asyalı hastalarda Asyalı olmayanlara kıyasla daha yüksek olmuş, Asyalı hastalarda %19 daha düşük maruziyet (EAA) elde edilmiştir.

Talazoparibin farmakokinetik özellikleri 18 yaş altı hastalarda değerlendirilmemiştir.

(eGFR 60 - <90 mL/dak) olan hastalar ve normal böbrek fonksiyonuna sahip olan hastalar için benzerdir. Ek olarak, hafif böbrek yetmezliği olan 132 hasta (60 ml/dk ≤ CrCL < 90 ml/dk), orta seviyede böbrek yetmezliği olan 33 hasta (30 ml/dk ≤ CrCL < 60 ml/dk) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan 1 hastayı (CrCL < 30 ml/dk) içeren 490 hastadan oluşan bir popülasyon PK analizine dayanılarak, talazoparib CL/F değeri, hafif ve orta seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara (CrCL ≥ 90 ml/dk) kıyasla sırasıyla %14 ve %37 azalmıştır ve bu da EAA'da %17 ve %59 artışa karşılık gelir. Talazoparib PK'sı, hemodiyalize ihtiyacı olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2).

Hafif karaciğer yetmezliği olan 118 hastayı da içeren (toplam bilirubin ≤1,0×ULN ve AST>ULN veya toplam bilirubin >1,0 ila 1,5×ULN ve herhangi bir AST) 490 hasta üzerinde yapılan bir PK analizine dayanılarak, hafif karaciğer yetmezliğinin talazoparib PK'sı üzerinde etkisi yoktur. Talazoparib PK'sı, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda, hafif karaciğer yetmezliği, orta karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin >1,5 ila 3,0 × ULN ve herhangi bir AST) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin >3,0 × ULN ve herhangi bir AST) olan hastalarda bir PK deneyinde araştırılmıştır. Bu PK deneyinden elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon PK analizleri, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliğinin talazoparibin PK'sı üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Talazoparible karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Talazoparib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik bulunmamıştır. Talazoparib, bir in vitro kromozom sapması tayininde insan periferik kan lenfositlerinde ve bir in vivo mikronükleus tayininde sıçanlarda, klinik açıdan anlamlı dozlara benzer maruziyetlerde klastojenik olmuştur. Bu klastojenisite, talazoparibin primer farmakolojisinden kaynaklanan genomik instabiliteyle tutarlıdır ve insanlarda genotoksisite potansiyelini işaret eder.

Sıçanlar ve köpekler üzerinde yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, subterapötik maruziyetlerdeki başlıca bulgular, hematopoietik hücrelerde doza bağlı azalmayla kemik iliği hiposelülaritesini, birden fazla organda lenfoid dokuların deplesyonunu ve atrofiyi ve/veya testislerde, epididimde ve seminifer tübüllerde dejeneratif değişiklikleri içermiştir. Daha yüksek maruziyetlerdeki ilave bulgular, gastrointestinal (GI) kanalda, karaciğerde ve yumurtalıkta apoptoz/nekrozdaki doza bağlı artışı içermiştir. Histopatolojik bulguların çoğu genelde tersine çevrilebilir olmuş, testis bulguları ise doz kesildikten 4 hafta sonra kısmen tersine çevrilebilir olmuştur. Bu toksisite bulguları, talazoparibin farmakolojisiyle ve doku dağılım paterniyle tutarlıdır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.