4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TEFLİMES, relaps ve remisyonla seyreden multipl sklerozu (MS) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir (Etkinliğin belirlendiği popülasyona ilişkin önemli bilgiler için lütfen Bölüm 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, multipl sklerozun yönetiminde deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir.

Pozoloji:

TEFLİMES'in önerilen dozu günde bir kez 14 mg'dır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral kullanım içindir. Tabletler su ile bütün halinde yutulmalıdır. TEFLİMES yemekten önce veya sonra alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize girmeyen hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Şiddetli böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize giren hastalar değerlendirilmemiştir. Teriflunomid, bu popülasyonda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon

10 ile 18 yaş aralığındaki çocuklarda TEFLİMES'in güvenlilik ve etkililiği henüz saptanmamıştır. Multipl sklerozun tedavisine yönelik olarak doğumdan itibaren 10 yaşına kadar olan çocuklarda teriflunomid kullanımı mevcut değildir.

Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin yetersiz veri nedeniyle TEFLİMES, 65 yaş ve üzeri hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzleme

Tedavi öncesinde

Teriflunomid tedavisine başlamadan önce aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

Kan basıncı

Alanin aminotransferaz/serum glutamik pirüvik transaminaz (ALT/SGPT)

Diferansiyel beyaz kan hücresi (akyuvar) ve trombosit sayısı dahil olmak üzere tam kan hücre sayımı.

Tedavi sırasında

Teriflunomid tedavisi sırasında aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

Kan basıncı

Periyodik olarak kontrol edilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin teriflunomid üzerine farmakokinetik etkileşimleri

Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidrolizdir ve oksidasyon minör bir yoldur.

Güçlü sitokrom P450 (CYP) ve taşıyıcı indükleyicileri:

Bir CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indükleyicisi ve P-glikoprotein [P-gp] ve meme kanseri direnç proteini [BCRP] gibi eflüks taşıyıcılarının indükleyicisi olan rifampisinin tekrarlayan dozlarının (22 gün boyunca günde bir kez 600 mg) teriflunomid (70 mg tek doz) ile birlikte

uygulanması, teriflunomid maruziyetinde yaklaşık %40 düşüşe neden olmuştur. Rifampisin ile karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ve St. John Wort gibi diğer bilinen güçlü CYP ve taşıyıcı indükleyicileri, teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Kolestiramin veya aktif kömür

Teriflunomid alan hastaların, kolestiramin veya aktif kömür ile tedavi edilmesi önerilmemektedir, çünkü hızlandırılmış eliminasyon istenmemesi durumunda bu tedavi, plazma konsantrasyonlarında hızlı ve anlamlı bir azalmaya neden olur. Mekanizmanın teriflunomidin enterohepatik geri kazanımının kesilmesi ve/veya gastrointestinal diyalizi olduğu düşünülmektedir.

Teriflunomidin diğer maddeler üzerine farmakokinetik etkileşimleri

Teriflunomidin CYP2C8 substratı repaglinid üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama repaglinid Cve EAA değerlerinde bir artış (sırasıyla 1,7 ve 2,4 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin in vivo olarak CYP2C8'in inhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon veya rosiglitazon gibi CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler, teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin oral kontraseptif üzerine etkisi: 0,03 mg etinilestradiol ve 0,15 mg levonorgestrel

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama etinilestradiol Cve EAAdeğerlerinde (sırasıyla 1,58 ve 1,54 kat) ve levonorgestrel Cve EAAdeğerlerinde (sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) artış olmuştur. Teriflunomidin bu etkileşiminin, oral kontraseptiflerin etkililiğini advers olarak etkilemesi beklenmese de teriflunomid ile kullanılan oral kontraseptif ilaçların türü ve dozu göz önünde bulundurulmalıdır.

Teriflunomidin CYP1A2 substratı üzerindeki etkisi: kafein

Teriflunomidin tekrarlayan dozları kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama Cve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %55 oranında düşürmüş olup; bu da teriflunomidin in vivo olarak CYP1A2'nin zayıf bir indükleyicisi olduğunu göstermektedir. Bu nedenle CYP1A2 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler (duloksetin, alosetron, teofilin ve tizanidin), etkililiklerinde azalma olabileceğinden teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin varfarin üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozlarının S-varfarinin farmakokinetikleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur; bu da teriflunomidin CYP2C9'un bir inhibitörü veya indükleyicisi olmadığını göstermektedir. Varfarinin tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında teriflunomid varfarin ile birlikte uygulandığında pik uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) %25'lik bir düşüş gözlenmiştir. Bu nedenle varfarin teriflunomid ile birlikte uygulandığında, yakın INR takibi ve izlemesi önerilmektedir.

Teriflunomidin organik anyon taşıyıcı 3 (OAT3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama sefaklor Cve EAA değerlerinde bir

artış (sırasıyla 1,43 ve 1,54 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin in vivo olarak OAT3'ün inhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle teriflunomidin sefaklor, benzilpenisilin, siprofloksasin, indometazin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilmektedir.

Teriflunomidin BCRP ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptit B1 ve B3 (OATP1B1/B3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama rosuvastatin Cve EAA değerlerinde (sırasıyla 2,65 ve 2,51 kat) bir artış olmuştur. Ancak, plazma rosuvastatin maruziyetindeki bu artışın HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde görünür bir etkisi olmamıştır. Rosuvastatin için teriflunomid ile eş zamanlı uygulamada %50'lik bir doz azaltımı önerilmektedir. Diğer BCRP (örn., metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikle HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi (örn., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) substratları için, teriflunomidin eş zamanlı uygulaması dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Hastalar, tıbbi ilaçlara aşırı maruz kalmaya ilişkin belirti ve semptomlara yönelik olarak yakından izlenmeli ve bu tıbbi ürünlerde doz azaltımı düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, tedavi sırasında ve teriflunomid plazma düzeyleri 0,02 mg/L üzerinde olduğu sürece tedavi sonrasında etkili doğum kontrolü kullanmak zorundadır. Bu sürede, kadınlar tedaviyi uygulayan hekim ile doğum kontrolünü bırakma veya değiştirmeye ilişkin tüm planları tartışmalıdır.

Teriflunomidin oral kontraseptif üzerine etkisi: 0,03 mg etinilestradiol ve 0,15 mg levonorgestrel

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama etinilestradiol Cve EAAdeğerlerinde (sırasıyla 1,58 ve 1,54 kat) ve levonorgestrel Cve EAAdeğerlerinde (sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) artış olmuştur. Teriflunomidin bu etkileşiminin, oral kontraseptiflerin etkililiğini advers olarak etkilemesi beklenmese de teriflunomid ile kullanılan oral kontraseptif ilaçların türü ve dozu göz önünde bulundurulmalıdır.

Adet başlangıcında bir gecikme veya gebelikten şüphelenilmesine neden olan başka bir nedenin söz konusu olması durumunda hasta, gebelik testi için derhal hekimi bilgilendirmeli ve testin

pozitif çıkması durumunda hekim ve hasta gebeliğe ilişkin riski tartışmalıdır. Aşağıda tanımlanan hızlandırılmış eliminasyon prosedürü ile ilk adet gecikmesinde teriflunomidin kan düzeyinin hızlıca düşürülmesi mümkünse fetüsteki risk azalabilir.

Teriflunomid tedavisi alan ve gebe kalmak isteyen kadınlarda ilaç kesilmelidir ve 0,02 mg/L'nin altında bir konsantrasyonu daha hızlı bir şekilde elde etmek üzere hızlandırılmış eliminasyon prosedürü önerilmektedir (aşağıya bakınız):

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürünün kullanılmaması durumunda, teriflunomid plazma düzeylerinin ortalama 8 ay boyunca 0,02 mg/L'nin üzerinde olması beklenebilir; ancak, bazı hastalarda 0,02 mg/L'nin altında plazma düzeylerine ulaşmak 2 yıla kadar sürebilir. Bu nedenle, kadın gebe kalmaya çalışmadan önce teriflunomid plazma konsantrasyonları ölçülmelidir. Teriflunomid plazma konsantrasyonunun 0,02 mg/L'nin altında olduğu belirlendiğinde, plazma konsantrasyonu en az 14 günlük bir süre sonrasında tekrar belirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/L'nin altındaysa, fetüse yönelik herhangi bir risk beklenmez.

Numune testine ilişkin daha ayrıntılı bilgi için lütfen RUHSAT SAHİBİ veya yerel temsilcisi ile irtibata geçiniz (Bkz. Bölüm 7).

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü Teriflunomid tedavisinin bırakılmasından sonra:

11 gün boyunca günde 3 kez kolestiramin 8 g uygulanır, kolestiramin 8 g'ın iyi tolere edilmemesi durumunda günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir,

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TEFLİMES araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir ya da önemsiz bir etkiye sahiptir.

Leflunomid ile bildirilen baş dönmesi gibi advers reaksiyonların söz konusu olması durumunda, hastanın konsantre olma ve uygun tepki verme yetisi bozulabilir. Bu durumda hastalar araç ve makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Teriflunomid ile tedavi edilen (7 mg ve 14 mg) hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır:

Baş ağrısı (%17,8, %15,7), ishal (%13,1, %13,6) artan ALT (%13, %15), bulantı (%8, %10,7) ve saç dökülmesi (%9,8, %13,5) dir. Genel olarak, baş ağrısı, ishal, mide bulantısı ve saç dökülmesi, hafif ila orta şiddetli olup, geçici ve nadiren tedavinin kesilmesine neden olmuştur.

Teriflunomid, leflunomidin ana metabolitidir. MS hastalarına teriflunomid reçete ederken, leflunomidin romatoid artrit veya psoriatik artriti olan hastalardaki güvenlilik profilini göz önünde bulundurmak uygun olabilir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Teriflunomid, dört farklı plasebo-kontrollü çalışmada (7 mg ve 14 mg teriflunomid için sırasıyla 1.045 ve 1.002 hasta) ve bir aktif ilaç karşılaştırmalı çalışmada (teriflunomid tedavi gruplarının her birinde 110 hasta) yaklaşık 672 gün medyan süre boyunca günde bir kez teriflunomide maruz kalan toplam 2.267 (1.155 hasta teriflunomid 7 mg 1.112 hasta teriflunomid 14 mg) tekrarlayan MS (Nükseden Multipl Skleroz, RMS) formu olan yetişkin hastada değerlendirilmiştir.

TEFLİMES ile bildirilen ve plaseboya göre teriflunomid 7 mg ya da 14 mg ile en az %1 daha yüksek oranda saptanan advers reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila

<1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000'e); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Grip, Üst solunum yolu enfeksiyonu, İdrar yolu enfeksiyonu, Bronşit, Sinüzit, Farenjit, Sistit, Viral gastroenterit, Oral herpes, Diş enfeksiyonu, Larenjit, Ayak mantarı	Sepsis dahil şiddetli enfeksiyonlar
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Nötropeni Anemi	Hafif trombositopeni (trombosit <100G/L)
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hafif alerjik reaksiyonlar	Anafilaksi ve anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları (erken ya da geç)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Dislipidemi
Psikiyatrik hastalıkları		Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Parestezi, Siyatik, Karpal tünel sendromu	Hiperestezi, Nevralji, Periferik nöropati
Kardiyak hastalıklar		Palpitasyonlar
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları			İnterstisyel akciğer hastalığı			Pulmoner hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıkları	Diyare, Bulantı	Pankreatit, Üst karında ağrı, Kusma, Diş ağrısı	Stomatit Kolit

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Hepatobiliyer hastalıklar	Alanin aminotransfe raz (ALT) artışı	Gamma glutamil transferaz (GGT) artışı, Aspartat aminotransfer az artışı		Akut hepatit		İlaçla indüklenen karaciğer hasarı (DILI)
Deri ve deri alt doku hastalıkları	Alopesi	Döküntü, Akne	Tırnak bozuklukları Sedef hastalığı (püstüler dahil), Şiddetli deri reaksiyonları
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		Kas-iskelet ağrısı, Miyalji, Artralji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Pollaküri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Menoraji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Ağrı, Asteni
Laboratuvar bulguları		Kilo kaybı, Nötrofil sayısında azalma Akyuvar sayısında azalma Kanda kreatinin fosfokinaz artışı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar			Post-travmatik ağrı



Seçilen advers reaksiyonların tanım

Alopesi

Alopesi; plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5,1 ile karşılaştırıldığında 14 mg teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %13,9'unda saç dokusu değişikliği ile birlikte ya da yalnızca saç incelmesi, saç yoğunluğunda azalma ve saç kaybı olarak bildirilmiştir. Çoğu vaka, saç derisi üzerinde dağınık veya yaygın olarak tanımlanmıştır (tam saç kaybı bildirilmemiştir) ve

çoğunlukla ilk 6 ayda meydana gelmiş olup teriflunomid 14 mg ile tedavi edilen 139 hastanın 121'inde (%87,1) sorun çözülmüştür. Saç dökülmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo grubunda %0,1 iken 14 mg teriflunomid grubunda %1,3 olmuştur

Hepatik etkiler

Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler saptanmıştır:

Başlangıç durumuna göre ALT artışı (laboratuvar verilerine dayanarak) - Plasebo kontrollü çalışmalarda güvenlilik popülasyonu
	Plasebo (N=997)	Teriflunomid 14 mg (N=1.002)
> 3 NÜL	66/994 (%6,6)	80/999 (%8)
> 5 NÜL	37/994 (%3,7)	31/999 (%3,1)
> 10 NÜL	16/994 (%1,6)	9/999 (%0,9)
> 20 NÜL	4/994 (%0,4)	3/999 (%0,3)
ALT >3 NÜL ve TBILI >2 NÜL	5/994 (%0,5)	3/999 (%0,3)

Hafif derecede transaminaz artışı (ALT ≤ 3 x NÜL) plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomidle tedavi edilen gruplarda daha sık görülmüştür. 3 kat ya da daha fazla NÜL artışı sıklığı, tedavi grupları arasında dengeli bulunmuştur. Transaminazdaki bu artışlar çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olmuştur. İyileşme süresi ay ve yıl arasında değişmiştir.

Kan basıncı etkileri

Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler belirlenmiştir:

Plasebo alan hastaların %15,5'ine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların

%19,9'unda sistolik kan basıncı > 140 mm Hg bulunmuştur;

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnsanlarda teriflunomid doz aşımı veya intoksikasyonu ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Günde 70 mg teriflunomid, sağlıklı deneklere 14 güne kadar uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar, MS hastalarında teriflunomidin güvenlilik profili ile tutarlı bulunmuştur.

Tedavi

Önemli doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için kolestiramin veya aktif kömür önerilmektedir. Önerilen eliminasyon prosedürü, 11 gün boyunca günde üç kez kolestiramin 8 g'dır. Bunun iyi tolere edilmemesi durumunda, 11 gün boyunca günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak kolestiraminin bulunmaması durumunda, 11 gün boyunca günde iki kez aktif kömür 50 g da kullanılabilir. Ayrıca, tolerabilite nedenlerinden dolayı gerekli olması durumunda, kolestiramin veya aktif kömürün ardışık günlerde verilmesi gerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.