TEGLIX 120 mg 84 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan şekerini düşüren diğer ilaçlar, İnsülinler hariç ATC Kodu: A10BX03

Nateglinid, kimyasal ve farmakolojik bakımdan diğer antidiyabetiklerden farklı olan bir aminoasit (fenilalanin) türevidir. Erken faz insülin salgılanmasını sağlayarak, yemekten sonraki kan şekeri ve HbAıc yükselmesini azaltır.

Erken faz insülin salgılanması, normal glisemi kontrolünün devam ettirilmesi açısından temel bir mekanizmadır. Nateglinid, yemekten önce alındığında, tip 2 diyabet hastalarında ortadan kalkmış olan, erken veya ilk faz insülin salgılanmasını yeniden sağlar. Bu etki, pankreastaki beta-hücrelerinde bulunan K⁺atp kanalıyla hızla gerçekleşen, geçici bir etkileşim sayesinde meydana gelir. Elektrofizyoloji çalışmaları nateglinidin pankreas beta-hücrelerindeki K⁺atp kanallarındaki selektivitesinin, kardiyovasküler hücrelerdeki K⁺atp kanallarındaki selektivitesinin 300 katından daha fazla olduğunu göstermiştir.

Nateglinid hızla emilir ve oral yolla uygulamadan sonraki 15 dakika içinde pankreatik insülin sekresyonunu uyarır. Nateglinid doz uygulaması günde üç kez yemeklerden önce olacak şekilde yapıldığında plazma insülin düzeyinde hızlı bir artış görülmektedir. İnsülin seviyesi uygulamadan sonraki 3-4 saat içerisinde başlangıç düzeylerine geri döner.

Pankreastaki beta-hücrelerinde nateglinid etkisiyle gerçekleşen insülin salgılanması, kandaki glukoz düzeylerine göre ayarlanır ve glukoz düzeyleri düştükçe, salgılanan insülin miktarı da azalır. Tersine yiyecek alınması ya da glukoz infüzyonu insülin sekresyonunun açıkça artmasıyla sonuçlanır. TEGLİX’in plazma glukoz düzeyleri düşük olduğunda insülin salgılanmasını daha az uyarması, örneğin bir öğün atlandığı zamanlarda görülebilecek hipoglisemiye karşı, ilave bir korunma sağlar.

TEGLİXile açlık plazma glukozunu etkileyen metformin kombinasyon halinde kullanıldığında, HbA1c üzerindeki etki, tek başına TEGLİXveya metformin ile karşılaştırıldığında, maddelerin bütünleyici etki mekanizmaları nedeniyle sinerjistik olmuştur. Nateglinidin etkililiği, monoterapide metforminin etkililiğinden daha düşüktür (günde üç kez 500 mg metformin monoterapisi ile HbAlc düşüşü (%): -1.23 [%95 GA: -1.48; -0.99] ve günde üç kez 120 mg nateglinid monoterapisi ile: -0.90 [%95 GA: - 1.14; -0.66]).

Nateglinidin metformin ile kombinasyonundaki etkililiği, üstün etkililik tasarımına sahip olan, 262 hastanın yer aldığı 6 aylık, randomize, çift kör bir çalışmada gliklazid artı metformin kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır. HbA1c değerinde başlangıca göre düşüş nateglinid artı metformin grubunda - %0.41 ve gliklazid artı metformin grubunda -%0.57 olmuştur (fark: %0.17, [%95 GA - 0.03, 0.36]). İki tedavi de iyi tolere edilmiştir.

Nateglinid ile bir sonlanım çalışması gerçekleştirilmemiştir; dolayısıyla, glisemik kontroldeki iyileşme ile ilişkili uzun dönemdeki faydalar gösterilmemiştir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

TEGLİXtabletlerinin yemekten önce alınmasından sonra nateglinid, hızla emilerek 1 saatten daha kısa bir süre içerisinde plazmadaki ortalama maksimum düzeylere (Cmaks) ulaşır. Oral solüsyon içerisindeki nateglinid, hızla ve neredeyse tamamen (>%90) emilir. Mutlak oral biyoyararlanım oranının %72 olduğu hesaplanmıştır.

Dağılım:

Nateglinidin, intravenöz veriler göz önünde tutularak hesaplanan, kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacminin, yaklaşık 10 litre olduğu bulunmuştur. İn vitro çalışmalar nateglinidin, öncelikle albümin ve daha az olarak alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%97-99) bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanmanın derecesi, test sınırları olan 0.1-10 mikrogram nateglinid/ml içinde, ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Nateglinid, vücuttan uzaklaştırılmadan önce, büyük oranda karma fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından metabolize edilir. İnsanlardaki başlıca nateglinid metabolitleri; izopropil yan-zincirinin metil karbonu ya da metil gruplarından birinde hidroksilasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu ana metabolitlerin aktivitesi, asıl molekülün aktivitesinin sırasıyla 1/5, 1/6 ve 1/3’ü kadardır. Minör metabolitler ise bir diol, bir izopropen ve nateglinidin açil glukuronid(ler)i şeklindedir; bunlardan yalnızca izopropen, aktiviteye sahiptir ve bu aktivite, neredeyse nateglinidin aktivitesi kadar güçlüdür. İnsan karaciğer mikrozomları ve tek başına insan CYP izoenzimleri içeren mikrozomlar üzerinde yapılan in vitro çalışmaların sonuçlarına göre CYP 2C9 ve daha az olmak üzere CYP 3A4, nateglinid metabolizmasında rol oynayan başlica karaciğer enzimleridir.

Gerek in vitro gerekse in vivo deneylerden elde edilen veriler nateglinidin öncelikle (%70 oranında) CYP 2C9 izoenzimi; daha az olarak da CYP3A4 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Nateglinid ve metabolitleri, vücuttan hızla ve tamamen atılır. ¹⁴C ile işaretlenmiş nateglinidin dozunun yaklaşık %75’i, dozu izleyen 6 saat içerisinde idrara çıkmış durumdadır. Karbon-14 ile işaretlenmiş nateglinid dozunun büyük bölümü (%83’ü) idrarla, bir diğer %10’u dışkıyla vücuttan atılır. Dozun %6-16’sı, hiç değişmeden idrara çıkar. Gönüllülerin ve tip 2 diyabet hastalarının katıldığı bütün çalışmalarda nateglinidin plazma konsantrasyonları hızla azalmış ve eliminasyon yarı-ömrü ortalama 1.5 saat olmuştur. Günde 3 defa 240 miligrama kadar çıkan dozlar kullanıldığında, eliminasyon yarı-ömrünün kısa olmasına uygun bir şekilde, nateglinid birikmemektedir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

1 hafta boyunca her yemekten önce 60-240 mg arasında nateglinid kullanan tip 2 diyabet vakalarındaki nateglinid farmakokinetiğinin, hem EAA hem Cmaks değerleri bakımından lineer karakter taşıdığı ve maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşılması için geçen sürenin (tmaks), doza bağlı olarak değişmediği görülmüştür.

Besinlerin etkisi

Yemeklerden sonra verilmesi, nateglinidin emilme derecesini (EAA değerini) etkilemez. Ancak Cmaks değerinde azalma ve doruk plazma konsantrasyon süresi ile karakterize emilim hızında gecikme meydana gelir, tmaks değeri uzar. Bu nedenle TEGLİX’in yemekten önce alınması önerilmektedir. İlaç genellikle, yemekten önceki 1 dakika içerisinde alınır ama yemekten önceki 30 dakika içerisinde de alınabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Cinsiyet: Kadın ve erkekler arasında nateglinidin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir fark gözlenmemiştir. Dolayısıyla, cinsiyete dayanan herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Irk: Beyaz ırk, siyah ırk ve diğer etnik kökenler arasında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizinde elde edilen bulgular, ırkın nateglinidin farmakokinetik özellikleri üzerinde küçük bir etkisinin olduğunu düşündürmektedir.

Karaciğer bozukluğu: Hafif ila orta şiddette hepatik bozukluk görülen diyabetli olmayan gönüllülerde nateglinidin sistemik yararlanımı ve yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak belirgin bir derecede fark göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği: Hafif, orta şiddette (kreatinin klirensi 31-50 ml/dak) ve şiddetli (kreatinin klirensi 15-30 ml/dak) renal bozukluk (diyaliz yaptırmayan) görülen diyabetli hastalarda nateglinidin sistemik yararlanımı ve yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı bir derecede fark göstermemiştir. Diyalize bağımlı diyabetli hastalarda sistemik yararlanım ve yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerinki ile benzerdir. Güvenlilik bu popülasyonda bozulmuş olmasa da, düşük Cmaks ışığında doz ayarlaması gerekli olabilir.

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Klinik öncesi veriler, ilaç emniyeti farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi modellerinde elde edilen sonuçlara göre insanlar için özel bir tehlikenin söz konusu olmadığını göstermiştir.

  1000 mg/kg (insanlarda önerilen, günde üç kez öğünlerden önce alınan 120 mg’lık maksimum terapötik dozun yaklaşık 60 katı) dozunda nateglinid uygulanan sıçanların yavrularında perinatal ve postnatal dönemlerde vücut ağırlıkları daha düşük olmuştur. Nateglinid sıçanlarda teratojenik olmamıştır. Tavşanlarda embriyonik gelişim olumsuz etkilenmiştir ve safra kesesi agenezisi ve küçük safra kesesi insidansı 300 ve 500 mg/kg dozlarında (insanlarda önerilen, günde üç kez öğünlerden önce alınan 120 mg’lık maksimum terapötik dozun 24 ve 40 katı) artmışken 150 mg/kg dozunda (nateglinidin insandaki maksimum terapötik maruziyetinin 12 katı) bu etki görülmemiştir. Sıçanlardaki çalışmalar, 1000 mg/kg’a (insanlarda önerilen, günde üç kez öğünlerden önce alınan 120 mg’lık maksimum terapötik dozun yaklaşık 60 katı) kadarki dozlarda doğum üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 4.6).

  Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

  Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.