5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler/Karboksamid türevleri ATC kodu: N03AF01

Farmakodinamik:

Antiepileptik bir ilaç olarak aktivite spektrumu, sekonder jeneralizasyon ile birlikte veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın gelişen parsiyel nöbetler (basit ve kompleks), jeneralize tonik-klonik nöbetler, ayrıca bu tiplerdeki nöbetlerin kombinasyonlarını içermektedir.

Etki mekanizması:

TEGRETOL'ün etken maddesi olan karbamazepinin etki mekanizması, ancak kısmen aydınlatılmıştır. Karbamazepin aşırı uyarılmış sinir membranlarını stabilize eder, tekrarlanan nöronal deşarjları inhibe eder ve uyarıcı impulsların sinaptik yayılımını azaltır. Sodyum kanallarının kullanım ve voltaja bağlı blokajı yoluyla depolarize nöronlarda, sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin yinelenen ateşlenmesinin önlenmesinin ana etki mekanizması olabileceği düşünülebilir.

Glutamat salınımının azalması ve nöronal membranların stabilizasyonu antiepileptik etkilerden sorumlu olabilirken, dopamin ve noradrenalin turnoveri üzerindeki depresan etkisi, karbamazepinin antimanik özelliklerinden sorumlu olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Şurup alınmasından sonra 2 saat içinde karbamazepin ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Emilen etken madde miktarı açısından değişik oral dozaj formları arasında kliniği ile ilişkili hiç bir fark yoktur. Tek bir 400 mg karbamazepin (tablet) oral dozundan sonra, plazmada değişmemiş karbamazepinin ortalama pik konsantrasyonu yaklaşık 4,5 µg/ml'dir.

TEGRETOL'ün çeşitli oral formülasyonlarının biyoyararlanımının % 85-100 arasında olduğu gösterilmiştir.

Karbamazepinin farklı preparatlarının biyoyararlanımı değişiklik gösterebilir; etkide azalma veya ani nöbet riskinden ya da aşırı yan etkilerden kaçınmak için, formülasyonun değiştirilmesinden sakınmak mantıklı olabilir.

Karbamazepinin kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına, ayrı ayrı karbamazepin ile otoindüksiyona ve diğer enzim indükleyen ilaçlarla heteroindüksiyona; ayrıca ön tedavi durumu, doz ve tedavi süresine bağlı olarak, yaklaşık 1-2 hafta içinde ulaşılır.

Yemek yeme hangi dozaj şeklinde olursa olsun karbamazepin, emilim hızı ve oranını önemli derecede etkilemez.

Dağılım:

Karbamazepin serum proteinlerine % 70-80 oranında bağlanır. Değişmemiş karbamazepinin tükürükte ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu, plazma proteinlerine bağlanmamış ilaç oranını (% 20-30) gösterir. Anne sütünde saptanan konsantrasyonlar plazma düzeylerinin % 25-60'ına eşdeğerdir.

Karbamazepin plasentadan geçer. Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında sanal dağılım hacmi 0,8-1,9 L/kg arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon:

Karbamazepin başlıca, epoksid biyotransformasyon yolağı ile karaciğerde metabolize edilir. Ana metabolitleri 10, 11-trans-diol türevi ve bunun glukuronid konjugatı meydana gelir. Sitokrom P450 3A4, karbamazepinden karbamazepin-10, 11 epoksit oluşumundan sorumlu olan ana izoformu olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. 9-hidroksimetil-10-karbamoil akridan bu metabolik yol ile ilişkili minör bir metabolittir. Oral yoldan tek doz karbamazepin verildikten sonra ilacın yaklaşık olarak % 30'u, epoksid yolağının son ürünleri olarak idrarda bulunur.

Karbamazepin için diğer önemli biyotransformasyon yolakları, çeşitli monohidroksile bileşiklerin yanı sıra UGT2B7 tarafından üretilen karbamazepinin N-glukuronid metabolitinin oluşumuna yol açar.

Eliminasyon:

Değişmemiş karbamazepinin eliminasyon yarı ömrü, tek bir oral dozu takiben ortalama 36 saattir; tekrarlanan uygulamadan sonra ilacın süresine bağlı olarak ortalama sadece 16-24 saattir (hepatik mono-oksijenaz sisteminin otoindüksiyonu). Karaciğer enzimlerini indükleyen diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, fenobarbital gibi) birlikte karbamazepin kullanan hastalarda karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 9-10 saat olarak saptanmıştır. Plazmadaki 10, 11-epoksit metabolitinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, epoksidinin tek oral doz uygulamasını takiben yaklaşık olarak 6 saattir.

Oral yoldan tek doz 400 mg karbamazepin verilmesinin ardından ilacın % 72'si idrarla ve

% 28'i feçesle atılır. İdrarda, dozun yaklaşık % 2'si değişmemiş ilaç şeklinde ve yaklaşık

% 1 i farmakolojik olarak aktif 10, 11-epoksit metaboliti şeklinde bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karbamazepinin “terapötik aralıkâ€� olarak kabul edilen kararlı durum plazma konsantrasyonları, hastadan hastaya önemli derecede değişir. Hastaların çoğu için bu aralık 4-12 mikrogram/ml (17-50 mikromol/L) olarak bildirilmiştir. Karbamazepin-10, 11- epoksitin (farmakolojik olarak aktif metabolit) konsantrasyonları, karbamazepin düzeylerinin yaklaşık % 30'udur.

Özel popülasyonlar

Pediatrik popülasyonlar:

Artan karbamazepin eliminasyonu yüzünden, çocuklara yetişkinlerden daha yüksek

karbamazepin dozları verilmesi gerekebilir. Yaşlı popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Yaşlı hastalarda, genç erişkinler ile kıyaslandığında, karbamazepinin farmakokinetiğinin değiştiğine dair bir bulgu yoktur.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda karbamazepinin farmakokinetiği ile ilgili veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel tekli ve tekrarlanan doz toksisitesi, bölgesel (lokal) tolerans, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemiştir. Ancak, hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmaları karbamazepinin insanlardaki teratojenik etkisini dışlamak için yetersizdir.

Karsinojenite:

İki yıl süreyle karbamazepin ile tedavi edilen sıçanlarda, dişilerde hepatoselüler tümörler ve erkeklerde benign testiküler tümör sıklığında bir artış gözlenmiştir. Bununla birlikte, bu gözlemlerin insanlarda karbamazepinin terapötik kullanımıyla herhangi bir ilgisi olduğuna dair bugüne kadar hiçbir kanıt yoktur.

Üreme toksisitesi:

Hayvan verileri

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen çeşitli hayvan çalışmalarından elde edilen güçlü kanıtlar karbamazepinin insanlar için ilgili dozlarda teratojenik potansiyele sahip olmadığını ya da bunun çok düşük olduğunu göstermektedir. Ancak, hayvan çalışmaları karbamazepinin teratojenik etkisini dışlamak için yeterli değildir. Sıçanlarda yürütülen bir üreme çalışmasında, emzirilen yavrular 192 mg/kg/günlük maternal doz seviyesinde kilo alımının azaldığını göstermiştir.

Fertilite:

Kronik toksisite çalışmalarında, karbamazepin alan sıçanlarda dozla ilişkili testiküler atrofi

ve aspermatojenez meydana gelmiştir. Bu etki için güvenlilik aralığı bilinmemektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?