5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ATC kodu: C09CA07

Etki mekanizması:

Telmisartan oral yoldan etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör (ATtipi) antagonistidir. Telmisartan, anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATreseptör alt tipindeki bağlanma bölgesine çok yüksek bir afinite gösterir ve anjiyotensin II ile yer değiştirir. Telmisartan ATreseptöründe herhangi bir kısmi agonist etki göstermez. Telmisartan ATreseptörüne selektif olarak bağlanmaktadır. Bu bağlanma uzun sürelidir.

Telmisartan ATve özellikleri daha az bilinen başka AT reseptörleri dahil, diğer reseptörlere karşı afinite göstermez. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri ve bunların telmisartan nedeniyle düzeyi artan anjiyotensin II tarafından olası aşırı stimülasyonlarının etkileri bilinmemektedir. Telmisartan ile plazma aldosteron düzeyleri azalır. Telmisartan insan plazmasındaki renini inhibe etmez veya iyon kanallarını bloke etmez. Telmisartan bradikinini de parçalayan enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle bradikininin aracılık ettiği istenmeyen etkileri şiddetlendirmesi beklenmez.

İnsanlarda 80 mg'lık telmisartan dozu, anjiyotensin II ile ortaya çıkan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam eder ve 48 saate kadar halen daha ölçülebilir durumdadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik Esansiyel hipertansiyonun tedavisi:

İlk telmisartan dozundan sonra antihipertansif aktivite basamaklı olarak 3 saat içinde belirgin hale gelir. Kan basıncındaki maksimum azalma, genellikle tedaviye başlandıktan 4 ila 8 hafta sonra elde edilir ve uzun süreli tedavi boyunca kalıcı olur.

Antihipertansif etki, ilaç alındıktan sonraki 24 saat boyunca sabit olarak devam eder ve ambulatuar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonraki dozdan önceki 4 saati de kapsar. Bu özellik, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda 40 ve 80 mg'lık telmisartan dozlarından sonra çukur-doruk oranının sürekli olarak %80'in üzerinde görülmesiyle doğrulanmıştır.

Başlangıç dönemindeki sistolik kan basıncına geri dönülme süresi ile doz arasında açık bir ilişki eğilimi vardır. Bu konuda diyastolik kan basıncını ilgilendiren veriler tutarlı değildir.

Hipertansiyonu olan hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeksizin hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını düşürür. İlacın diüretik ve natriüretik etkilerinin hipotansif etkisine katkıları henüz tanımlanmamıştır. Telmisartanın antihipertansif etkililiği, diğer antihipertansif ilaç sınıflarındaki ilaçlarla benzerdir (klinik çalışmalarda telmisartan ile amlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lizinopril karşılaştırılmıştır).

Telmisartan tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtileri olmaksızın, birkaç günlük bir süre içinde basamaklı olarak tedavi öncesi değerlere döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştırılan klinik çalışmalarda, telmisartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidansının, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Kardiyovasküler olayların önlenmesi:

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Tek Başına Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli Tedavide Global Sonlanım Noktaları Araştırması), telmisartan, ramipril ve telmisartan ve ramipril kombinasyonunun kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkilerini, kardiyovasküler olaylar açısından risk altındaki bir popülasyonda, yani, 55 yaşında veya daha yaşlı, koroner arter hastalığı, inme, TIA, periferal arter hastalığı veya Tip 2 diyabeti olan ve uç organ hasarı (örn: retinopati, sol ventriküler hipertrofi, makroalbüminüri veya mikroalbuminüri) bulunduğu kanıtlanmış, 25.620 hastada karşılaştırmıştır.

Hastalar üç tedavi grubundan birine randomize edilmiştir; telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ya da telmisartan 80 mg ile ramipril 10 mg kombinasyonu (n = 8502). Bu gruplar ortalama olarak 4,5 yıl boyunca gözlenmiştir.

Telmisartan, kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokart enfarktüsü, fatal olmayan inme, veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma şeklindeki birincil birleşik sonlanım noktalarının azaltılması açısından ramipril ile benzer etki göstermiştir. Birincil sonlanım noktası insidansı telmisartan (%16,7 ) ve ramipril (%16,5 ) gruplarında benzer bulunmuştur. Telmisartan ile ramiprili kıyaslayan tehlike oranı 1,01 (%97,5 GA 0,93 – 1,10 , p (üstünlük yok) = 0,0019 , 1,13 sınırında) bulunmuştur. Tüm nedenlere bağlı mortalite oranı, telmisartan ve ramipril tedavisindeki hastalarda sırasıyla %11,6 ve %11,8 idi.

Önceden tanımlanmış ikincil sonlanım noktaları olan kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme açısından telmisartan, ramipril ile benzer etkilikte bulunmuştur [0,99 (%97,5 GA 0,9-1,08) , p(üstünlük yok)= 0,0004

]. Bunlar, ramiprili plasebo ile kıyaslayan referans HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study / Kardiyak Sonuçlanımların Önlenmesini Değerlendirme Çalışması) çalışmasındaki primer sonlanım noktasıdır.

TRANSCEND çalışması, ACE inhibitörlerine toleransı olmayan hastaları randomize etmiştir. Bu grubun dahil edilme kriterleri, diğer açılardan, telmisartan 80 mg (n=2954) veya plasebo (n=2972) gruplarının yer aldığı ONTARGET çalışmasındaki dahil edilme kriterlerine benzerdi. Her iki ilaç da standart tedaviye ek olarak verilmiştir. Ortalama izleme süresi 4 yıl ve 8 aydı. Birincil birleşik sonlanım noktalarının (kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü, ölümle sonuçlanmayan inme veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastanaye yatma) insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır [telmisartan grubunda %15,7 ve plasebo grubunda %17, tehlike oranı 0,92 (%95 GA 0,81-1,05 , p=0,22 )]. Önceden belirlenmiş ikincil kompozit sonlanım noktası açısından (kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme) telmisartan plaseboya göre daha yararlı bulunmuştur [ 0,87 (%95 GA 0,76-1 , p=0,048 )]. Kardiyovasküler mortalite üzerinde bir yararla ilgili kanıt yoktur (tehlike oranı 1,03 , %95 GA 0,85-1,24 ).

Öksürük ve anjiyoödem, telmisartanla tedavi edilen hastalarda ramipril tedavisi görenlere kıyasla daha az sıklıkta bildirilmiştir. Hipotansiyon ise telmisartan ile daha sık bildirilmiştir.

Telmisartan ve ramiprilin kombine edilmesi, bu maddelerin tek başlarına kullanılmasına kıyasla ek bir yarar sağlamamıştır. Kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağlı mortalite kombinasyonla sayısal olarak daha yüksek bulunmuştur. Ek olarak, kombinasyon grubunda, hiperkalemi, renal yetmezlik, hipotansiyon ve senkop insidansı anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur. Bu nedenle, telmisartan ve ramipril kombinasyonunun kullanımı bu hasta grubunda önerilmez.

“İkincil inmelerden efektif kaçınma için önleme rejimleriâ€� (PRoFESS) çalışmasında 50 yaşında veya daha yaşlı, yakın zaman önce inme geçirmiş hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında, telmisartan ile sepsis insidansı biraz daha yüksek bulunmuştur; %0,7 'ye karşılık %0,49 [RR 1,43 (%95 güvenlik aralığı 1 – 2,06 )]. Fatal sepsis vakalarının insidansı telmisartan alan hastalar için (%0,33 ) plaseboya göre artmıştır (%0,16 ) [RR 2,07 (%95 güvenlik aralığı 1,14 – 3,76 )]. Telmisartan kullanımı ile ilişkili olarak gözlenen sepsis insidansındaki artış tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak ortaya çıkabilir.

İki büyük randomize, kontrollü çalışmada (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ve VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) bir ACE inhibitörü ile anjiyotensin II reseptör blokörü kombinasyonunun kullanımını incelemiştir.

ONTARGET, hedef organ hasarı kanıtlarının eşlik ettiği kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık veya tip 2 diabetes mellitus öyküsü olan hastalarda yürütülmüş bir çalışmadır. Daha ayrıntılı bilgi için yukarıdaki "Kardiyovasküler olayların önlemesi" başlığına bakınız. VA NEPHRON-D, tip 2 diabetes mellitus ve diyabetik nefropatili hastalarda yürütülmüş bir çalışmadır. Bu çalışmalarda renal ve / veya kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite üzerinde önemli bir yararlı etki gözlenmezken, monoterapiye kıyasla hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve

/ veya hipotansiyon riskinde artış gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında, bu sonuçlar aynı zamanda diğer ACE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de geçerlidir. Bu nedenle, ACE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropatili hastalarda eş zamanlı kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, tip 2 diabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık veya her iki tanısı da bulunan hastalarda standart bir ACE inhibitörü veya bir anjiyotensin II reseptör blokör tedavisine aliskiren eklemenin faydasını test etmek için tasarlanmış bir çalışmadır. Advers sonuç riskinin artması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Kardiyovasküler ölüm ve inme, aliskiren grubunda plasebo grubuna göre sayısal olarak daha sık görülmüştür. Advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve böbrek fonksiyon bozukluğu) plasebo grubuna göre aliskiren grubunda daha sık bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Telmisartanın 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Telmisartanın kan basıncını düşürücü etkisi, 6 ila <18 yaş arasındaki, çoğunlukla fazla kilolu (vücut ağırlığı ≥20 kg ila ≤ 120 kg, ortalama 74,6 kg) 76 hipertansif hastada, 4 haftadan daha uzun bir tedavi süresi ile, 1 mg/kg (n=29 tedavi edilen) veya 2 mg/kg (n=31 tedavi edilen) dozda telmisartan tedavisi ile değerlendirilmiştir. Dahil etme kriteri gereğince, sekonder hipertansiyon varlığı araştırılmamıştır. Araştırılan bazı hastalarda kullanılan dozlar, erişkin popülasyonda hipertansiyon tedavisi için önerilen dozlardan daha yüksek olmuş ve erişkinlerde test edilen 160 mg'a benzer günlük dozlara ulaşmıştır. Yaş grubu için yapılan uyarlamalardan sonra, ortalama sistolik kan basıncındaki başlangıç değerlerine göre ortaya çıkan değişiklik (primer amaç) telmisartan 2 mg/kg grubunda -14,5 (1,7) mmHg, telmisartan 1 mg/kg grubunda -9,7 (1,7) mmHg ve plasebo grubunda -6 (2,4) olmuştur. Uyarlanmış diastolik kan basıncı değerlerinde başlangıç değerine göre görülen değişiklikler, sırasıyla -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6)

mmHg ve -3,5 (2,1) mmHg olmuştur. Değişiklik doza bağımlıdır. 6 ila <18 yaşlarındaki hastaların katıldığı bu çalışmadan elde edilen güvenlilik verileri, genellikle erişkinlerde

gözlenen verilere benzerdir. Çocuklarda ve adolesanlarda uzun süreli telmisartan tedavisinin güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Bu hasta popülasyonunda bildirilen eozinofillerde artış yetişkinlerde kaydedilmemiştir. Klinik önemi ve ilişkisi bilinmemektedir.

Bu klinik veriler, hipertansif pediyatrik popülasyonda telmisartanın etkililiği ve güvenliliği hakkında yeterli değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Absorbe olan miktar değişmekle birlikte telmisartanın absorpsiyonu hızlıdır. Telmisartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %50 civarındadır.

Telmisartan yiyeceklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alandaki (EAA) azalma yaklaşık %6 (40 mg doz) ile yaklaşık %19 (160 mg doz) arasında değişir. İster aç karına, ister yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan 3 saat sonra telmisartan plazma konsantrasyonları benzerdir.

Dağılım:

Telmisartan esas olarak albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (>%99,5 ). Kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi (V) yaklaşık 500 L'dir.

Biyotransformasyon:

Telmisartan, ana bileşiğin glukuronidlere konjugasyonu ile metabolize olur. Konjugat için hiçbir farmakolojik aktivite gösterilmemiştir.

Eliminasyon:

Telmisartan terminal eliminasyon yarı ömrü >20 saat olan bieksponansiyel azalma farmakokinetiği ile karakterizedir. Maksimum plazma konsantrasyonu (C) ve daha düşük oranda olmak üzere plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA), doz ile orantısız olarak artar. Önerilen dozlarda alınan telmisartan ile klinik açıdan önemli bir birikmeyi gösteren veri bulunmamaktadır. Plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden daha yüksektir. Ancak bu durumun etkililik üzerine bir etkisi yoktur.

Oral (ve intravenöz) uygulamadan sonra telmisartan, hemen hemen yalnız feçes yoluyla ve esas olarak değişmemiş bileşik halinde atılır. Kümülatif üriner atılımı, dozun %1'inden azdır. Total plazma klerensi (CL) (yaklaşık 1000 mL/dk), hepatik kan akımı (yaklaşık 1500 mL/dk) ile karşılaştırıldığında yüksektir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Eğri altında kalan alandaki (EAA) küçük azalmanın terapötik etkide bir azalmaya neden olması beklenmez. Doz ve plazma düzeyleri arasında lineer bir ilişki yoktur. 40 mg'ın üzerindeki dozlarda Cmaks ve daha az oranda olmak üzere, EAA orantısız olarak artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Plazma konsantrasyonlarında cinsiyet farklılıkları gözlenmiştir. Kadınlarda erkeklere göre Cve EAA değerlerinde, yaklaşık olarak sırasıyla, 3 ve 2 kat daha yüksek değerler elde edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

4 haftadan uzun bir süre telmisartan 1 mg/kg veya 2 mg/kg alan, 6 ila <18 yaşlarındaki 57 hipertansif hastada, sekonder amaç olarak, telmisartanın 2 farklı dozunun farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Farmakokinetik amaçlar arasında, çocuklarda ve adolesanlarda telmisartanın kararlı durumunun tayini ve yaşa bağlı değişikliklerin araştırılması yer almıştır. Her ne kadar çalışma, 12 yaşın altındaki çocuklarda telmisartan farmakokinetiğinin anlamlı bir değerlendirmesi için çok küçük ölçekli olsa da, sonuçlar genellikle erişkinlerde elde edilen bulgularla tutarlıdır ve telmisartan farmakokinetiğinin, özellikle Ciçin doğrusal olmadığını doğrulamaktadır.

Yaşlılar:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlı ve 65 yaşından daha genç hastalarda farklı değildir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif- orta ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda, plazma konsantrasyonlarının iki katına çıktığı gözlenmiştir. Ancak diyaliz uygulanan böbrek yetmezliği hastalarında daha düşük plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Telmisartan böbrek yetmezliği olan hastalarda, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve diyaliz ile uzaklaştırılamaz. Böbrek bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, mutlak biyoyararlanımda yaklaşık %100'e varan bir artış gösterilmiştir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü değişmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, normotansif hayvanlarda klinikteki terapötik aralık ile benzer bir ilaç maruziyeti sağlayan dozlar, kırmızı hücrelere ilişkin parametrelerde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya böbrek hemodinamiğinde değişmelere (kan üre azotu ve kreatininde yükselme) ve aynı zamanda serum potasyumunda artışlara neden olmuştur. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde aynı zamanda, mide mukozasında yaralanma (erozyon, ülser ya da enflamasyon) kaydedilmiştir. Gerek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, gerekse anjiyotensin II antagonistleri ile

yürütülen klinik öncesi çalışmalardan bilinen bu farmakolojik yan etkiler, ağızdan serum fizyolojik desteğiyle önlenmiştir.

Her iki türde de, plazma renin aktivitesinde artış ve renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi/hiperplazi gözlenmiştir. ACE inhibitörlerinin ve öteki anjiyotensin II antagonistlerinin de gösterdiği bir sınıf etkisi olan bu değişiklikler, klinik anlamlılığa sahip gibi görünmemektedirler.

Teratojenik etkiye yönelik net bir veri gözlenmemiştir, ama telmisartanın toksik doz düzeylerinde, yavruların doğum sonrası gelişmeleri üzerinde daha düşük vücut ağırlığı, göz açılmasında gecikme gibi etkilere sahip olduğu gösterilmiştir.

In vitro çalışmalarda hiçbir mutajenite ve ilgili klastojenik aktivite verisi yoktu. Sıçanlarda ve farelerde karsinojeniteye yönelik veri bulunmamaktaydı.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.