TEMODAL 100 mg 5 kapsül {Schering-plough} Klinik Özellikler

4.   KLİNİK BİLGİLER

4.1.   Terapötik endikasyonu

TEMODAL kapsül, glioblastoma multiforme tedavisinde birinci basamakta radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.

TEMODAL kapsül, nitrozüre ve prokarbazin içeren tedavi rejimleri sonrası veya daha önce TEMODAL kullanmamış hastalarda nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma multiforme ve anaplastik astrositomada endikedir.

TEMODAL kapsül, aynı zamanda metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.

4.2.   Pozoloji ve kullanım şekli

TEMODAL sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:

Eşzamanlı faz

TEMODAL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Doz azaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşulların tümü sağlanır ise, TEMODAL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı > 1.5 x 109 /l; trombosit sayısı > 100 x 109 /l; ortak toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite <evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında). Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eşzamanlı fazdaki TEMODAL dozuna, Tablo 1’de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerine göre ara verilmeli veya doz kesilmelidir.

a: Eşzamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı >1.5 x 109/l; trombosit sayısı >100 x 109/l; CTC hematolojik olmayan toksisite <evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

TMZ = TEMODAL; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Adjuvan Faz

TEMODAL + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, TEMODAL adjuvan tedavi olarak 6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m2 verilmesini takiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1. kür için CTC hematolojik- olmayan toksisite evre <2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında), mutlak nötrofil sayısı (ANC) > 1.5 x 109/l ve trombosit sayısı > 100 x 109/l ise doz 200 mg/m2 ‘ye yükseltilir. 2. kürde doz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir. Toksisite oluşmazsa, sonraki her kürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m2 olarak kalır. Adjuvan faz sırasındaki doz azaltmaları Tablo 2 ve 3’e göre uygulanmalıdır.

Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk TEMODAL dozundan 21 gün sonra). TEMODAL dozu Tablo 3’e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.

a: TMZ doz düzeyleri Tablo 3’te sıralanmıştır.

b: Dozun <100 mg/m ’ye düşürülmesi gerekirse veya dozun azaltılmasında sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında) oluşursa TMZ kesilmelidir.

TMZ = TEMODAL; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Rekürran veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar : Önceden kemoterapi uygulanmamış hastalarda TEMODAL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan sikluslar halinde, 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m2 dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış hastalarda başlangıç dozu günde bir defa 150 mg/m olup ikinci kürde bu doz günde 200 mg/m ’ye yükseltilir. Sonraki kürün birinci gününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1.5 x 109/l’ye eşit veya bundan büyük olması ve trombosit sayısının 100 x 109/l’ye eşit veya bundan büyük olması gerekir. Temodal için toksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil ve platelet sayılarına göre yapılması gerekmektedir.

Rekürran veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar: Üç yaş ve daha büyük hastalarda TEMODAL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan, 5 gün süreyle 200 mg/m2 dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış pediyatrik hastalarda başlangıç dozu 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m2 olmalı ve hematolojik toksisite yoksa doz bir sonraki kürde 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m2’ye yükseltilmelidir. Rekürran veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için laboratuar parametreleri: İlacın dozunu ayarlamadan önce, aşağıdaki laboratuar parametrelerinin mevcut olması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) > 1.5 x 109/L ve trombosit sayısı > 100 x 109/L. 22.
günde (ilk dozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalıdır ve mutlak nötrofil sayısı 1.5 x 109/L ve trombosit sayısı 100 x 109/L ‘nin üzerine çıkana dek haftada bir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürü sırasında mutlak nötrofil sayısı < 1.0 x 109/L veya trombosit sayısı <

92

50 x 10 /L altına düşerse, takip eden kürde doz düzeyi bir basamak (50 mg/m )

2 2 2 azaltılmalıdır. Doz düzey basamakları,100 mg/m ,150 mg/m ve 200 mg/m ’dir.

Önerilen en düşük doz 100 mg/m ’dir.

Yaşlı hastalar: Farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi yaştan etkilenmemesine rağmen, yaşlı hastalara TEMODAL uygulanırken dikkatli olunmalıdır. 70 yaş üstündeki hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır.

TEMODAL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir.
Uygulamadan önce veya sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir. TEMODAL verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde ikinci bir doz verilmemelidir.

TEMODAL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.

TEMODAL kapsül açılmamalı veya çiğnenmemeli, bir bardak suyla tek parça halinde yutulmalıdır.

Uygulama Talimatı:

• TEMODAL aç karnına alınmalıdır.(Yemekten en az bir saat önce)

• Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır.

• Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir.

• Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TEMODAL bileşenlerine veya dakarbazine (DTIC) karşı hipersensitivite reaksiyonu öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

TEMODAL ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Düşkün ya da başka bir hastalık veya enfeksiyonu olan Rekürran malign gliomalı hastalarda, TEMODAL uygulama kararı, hasta için potansiyel fayda ve risk değerlendirmesine göre alınmalıdır.

Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eşzamanlı TEMODAL ve radyoterapi alan hastaların Pneumocystis carinii pnömonisi(PCP) gelişmesi için özel bir riske sahip oldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eşzamanlı TEMODAL ve radyoterapi alan bütün hastalar için Pneumocystis carinii pnömonisi için profilaksi uygulanması gerekir.

Temozolomidin, daha uzun süreli doz rejimlerinde kullanılması durumunda, PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomide alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar, doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir.

Antiemetik tedavi: Bulantı ve kusma TEMODAL tedavisiyle birlikte çok sık görülür ve bunun için aşağıda bir kılavuz verilmiştir:

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar için:

- eşzamanlı temozolomid başlangıç dozu için anti-emetik profilaksisi önerilmektedir,

- adjuvan faz sırasında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilmektedir.

Rekürran veya progresif glioma hastaları: Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusması olan hastalarda anti-emetik tedavi gerekebilir.

Rekürran veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz modifikasyonu için laboratuvar parametreleri : Tedaviden önce aşağıdaki parametreler uygun değerlerde olmalıdır: MNS > 1.5 x 109/l ve trombosit sayısı > 100 x 109/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1.5 x 109/l nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x 109/l’nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1.0 x 109/l’nin altına veya

92

trombosit sayısı 50 x 10 /l’nin altına düşerse bir sonraki kürde doz 50 mg/m

2 2 2

oranında düşürülmelidir. Doz düzeyleri 100 mg/m , 150 mg/m ve 200 mg/m

2 ‘

dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m dir.

Tüm hastalar : Karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım:

Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir. Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C (ağır)) veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda

TEMODAL uygulanmasına ilişkin veriler mevcut değildir. Temozolomidin

farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer veya böbrek fonksiyon

bozukluğu olan hastalarda doz azaltımına gerek duyulmamaktadır. Ancak, TEMODAL bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenliliği tam olarak belirlenmemiştir.

Gliomu olan 3 yaşın altındaki çocuklarda TEMODAL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. On sekiz yaşın altındaki malign melanom hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Yaşlı hastalarda kullanım

Yaşlı hastalarda (70 yaşından büyükler) genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riskinin arttığı düşünülmektedir. Bu yüzden, yaşlı hastalarda TEMODAL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

TEMODAL, ranitidinle birlikte kullanıldığında temozolomidin absorpsiyonunu etkileyecek ölçüde klinik olarak anlamlı değişimler görülmemektedir.
TEMODAL yemekle birlikte kullanıldığında Cmax’da %33’lük azalma ve AUC’da %9’luk azalma görülmüştür. Cmax’ın klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden, TEMODAL yemekle birlikte kullanılmamalıdır.

Deksametazon, proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron, H2 reseptör antagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomid klerensinde küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.

TEMODAL ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D’dir.

TEMODAL normal olarak, hamile kadınlara verilmemelidir. Hamilelikte kullanılması zorunluysa hasta fetusla ilgili potansiyel riskler konusunda bilgilendirilmelidir. Üreme potansiyeli olan kadınlarda TEMODAL kullanımı sırasında ve TEMODAL tedavisinin bitiminden sonraki 6 ayda gebelikten kaçınılması tavsiye edilmelidir. TEMODAL’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden TEMODAL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır. İlacın kullanılması gerekiyorsa emzirmeyi kesmelidir.

Erkek hastalar

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:

Tablo 4’te yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda eşzamanlı ve adjuvan tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar (klinik çalışmalar sırasında nedensellik belirlenmemiştir) verilmektedir.

* Radyoterapi koluna randomize edilmiş olan yalnızca bir hasta , Temodal ve radyoterapi tedavisi almıştır.

Laboratuvar sonuçları: TEMODAL dahil çoğu sitotiksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosüpresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir.
Eşzamanlı ve adjuvan tedavi fazları için laboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların %8’inde gözlenmiştir. Trombositopenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri TEMODAL alan hastaların % 14’ünde gözenmiştir.

Rekürran veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar :

Klinik çalışmalarda en sık görülen istenmeyen etki gastrointestinal bozukluklar olup özel olarak bulantı (% 43) ve kusmadır (% 36). Bu etkiler genellikle evre 1 veya 2 düzeyinde hafif veya orta şiddette olup (24 saatte 0-5 kusma episodu) ya kendini sınırlayan ya da standart antiemetik tedavi ile kolayca denetlenebilen etkilerdir. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı % 4 tür.

Sık bildirilen diğer yan etkiler yorgunluk hissi (% 22), konstipasyon (% 17) ve başağrısıdır (% 14). Anoreksi (% 11), diyare (% 8), döküntü , ateş, asteni ve somnolans da (her biri % 6) bildirilmiştir. Daha az sıklıkta görülen (% 2 ile % 5 arasında) yan etkiler azalan sıklık sırasına göre abdominal ağrı, ağrı, başdönmesi, kilo verme, bitkinlik, dispne, alopesi, rigor, pruritus, dispepsi, tad bozuklukları, parestezi ve peteşidir.

Laboratuvar sonuçları

Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni, sırasıyla glioma hastalarında %19 ve %17 oranında ve metastatik melanom hastalarında %20 ve %22 oranında bildirilmiştir. Bu durum sırasıyla glioma hastalarının %8 ve %4’ünde ve melanom hastalarının %3 ve %1.3’ünde TEMODAL tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir. Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en derin noktası 21 ve 28. günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur. Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Pansitopeni, lökopeni ve anemi de bildirilmiştir. Lenfopeni de oldukça sık bildirilmiştir.

Bir klinik çalışmanın popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek denekteki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek denekteki en düşük mutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (ANC < 500 hücre/^L), tedavinin 1. küründe kadınlarda % 12, erkeklerde %5, trombositopeni ( < 20,000 hücre/^L) kadınlarda %9 erkeklerde %3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı deneği içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe evre 4 nötropeni kadınların % 8, erkeklerin %4’ünde gelişirken, evre 4 trombositopeni kadınların %8, erkeklerin ise %3’ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 deneğin tedavisinin ilk küründe evre 4 nötropeni, kadınların % 3‘ünde görülürken erkeklerde bu oran %0’dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların % 1 ’inde görülürken erkeklerde bu oran %0 ‘dır.

Temodal’in pazarlanmasından sonra;

• Eritema multiforme ve anaflaksi dahil alerjik reaksiyonlar çok nadir olarak gözlenmiştir.

• Nadir olarak Pneumocystis carinii pnömonisi (PCP) gibi fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir.

• Çok nadir olarak, intersitisyel pnömoni/pnömoni vakaları rapor edilmiştir.

• TEMODAL içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda çok nadir olarak miyelodisplastik sendrom (MDS) olguları ve miyeloid lösemi dahil sekonder maligniteler bildirilmiştir.

• Çok nadiren de olsa, aplastik anemi ile sonuçlanabilecek uzamış pansitopeni bildirilmiştir.

BEKLENMEYEN BİR YAN ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

4.9.   Doz Aşımı ve tedavisi

500, 750, 1000 ve 1250 mg/m ’lik (kür başına 5 gün üzerinden total doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozda bildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli bir şekilde ortaya çıkabilir. Bir hastada 5 gün boyunca günde 2000 mg’lık doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler; pansitopeni, ateş, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden fazla (64 güne kadar) tedavi gören bazı hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz, bazı vakalarda şiddetli ve uzun süren ve ölüm ile sonuçlanan kemik iliği supresyonu bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiği takdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.