3.   FARMASÖTİK FORMU

Sert kapsül.

Sert kapsüller opak beyaz gövdeli ve opak turuncu kapaklı olup, siyah mürekkep ile yazılmıştır.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TEMODAL, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.

TEMODAL, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma

multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.

TEMODAL, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TEMODAL sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği

zaman kullanılmalıdır.

TEMODAL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya

sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.

TEMODAL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:

Eşzamanlı faz:

TEMODAL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Doz azaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşulların tümü sağlanır ise, TEMODAL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir:

mutlak nötrofil sayısı ≥ 1,5 x 10 /l;

4.3. Kontrendikasyonlar

TEMODAL,

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fırsatçı enfeksiyonlar ve enfeksiyonların reaktivasyonu

TEMODAL ile tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyonlar (Pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi) ve enfeksiyonların reaktivasyonu (hepatit B virüsü (HBV), sitomegalovirüs (CMV) gibi) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi

Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eş zamanlı olarak TEMODAL ve radyoterapi alan hastaların Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel bir riske sahip oldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eş zamanlı TEMODAL ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP için profilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre ï‚£1'e gerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.

Temozolomidin, daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar, doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazon veya diğer steroidlerle birlikte TEMODAL kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.

HBV

Ölümle sonuçlanan bazı vakalarda, hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonuna bağlı hepatit rapor edilmiştir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalarda (aktif hastalığı olanlar da dahil) tedaviye başlanmadan önce karaciğer hastalığında uzmanlara danışılmalıdır. Tedavi sırasında hastalar izlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Herpetik meningoensefalit

Pazarlama sonrası vakalarda, eş zamanlı steroid kullanan vakalar dahil, radyoterapi ile birlikte temozolomid alan hastalarda herpetik meningoensefalit (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) görülmüştür.

Hepatotoksisite

TEMODAL ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadan önce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42 günlük tedavi kürü alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarında tekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri saptanan hastalarda hekimler tedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranını değerlendirmelidir. En son temozolomid tedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.



Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder

malignite vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Antiemetik tedavi

Bulantı ve kusma TEMODAL tedavisiyle çok yaygın şekilde görülür. TEMODAL

uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:

Eş zamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi

fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.

Nükseden veya progresif malign glioması olan hastalar:

Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan hastalarda antiemetik tedavi gerekebilir.

Laboratuvar parametreleri

TEMODAL ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazı vakalarda karbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyle ilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedaviden önce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS ≥ 1,5 x 10/l ve trombosit sayısı ≥ 100 x 10/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1,5 x 10/l'nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x 10/l'nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1,0 x 10/l'nin altına veya trombosit sayısı 50 x 10/l'nin altına düşerse bir sonraki kürde 1 doz düzeyi azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m, 150 mg/m ve 200 mg/m'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/mdir.

Pediyatrik kullanım:

3 yaşın altındaki çocuklarda TEMODAL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Yaşlı hastalarda kullanım (70 yaş üzeri):

Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda TEMODAL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Kadın hastalar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, TEMODAL ile tedavi edilirken ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 6 ay boyunca hamilelikten kaçınmak için etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Erkek hastalar:

TEMODAL ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonra en az 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiye almaları önerilir (bkz. Bölüm 4.6).

Laktoz:

TEMODAL her bir kapsülde 316,3 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol'den daha az sodyum (23 mg) içerir, yani esasen 'sodyum

içermez'.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte TEMODAL uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC) maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.

TEMODAL yemekle birlikte uygulandığında C'da % 33'lük azalma ve EAA'da % 9'luk azalma görülmüştür. C'daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden, TEMODAL yemekle birlikte uygulanmamalıdır.

Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak deksametazon, proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron, Hreseptör antagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomid klerensinde küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.

Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerde metabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için, diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Temozolomid ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, TEMODAL alırken ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 6 ay boyunca hamilelikten kaçınmak için etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

TEMODAL'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veya fetal toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). TEMODAL, gebe kadınlara verilmemelidir. Gebelikte kullanılması düşünülüyorsa, hasta fetusa yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

TEMODAL'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden TEMODAL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ fertilite

Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkek fertilitesi

Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle, temozolomid ile tedavi edilen erkekler, etkili doğum kontrol önlemleri kullanmalı, son dozu aldıktan sonra en az 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamalılardır ve temozolomid tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurarak saklamaları (kriyokonservasyon) önerilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TEMODAL bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif

bir etki gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Klinik çalışma deneyimi

Klinik çalışmalarda temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı, yorgunluk, konvülsiyonlar ve döküntüdür. Hematolojik advers reaksiyonların çoğu yaygın şekilde raporlanmıştır; derece 3- 4 laboratuvar bulgularının sıklığı Tablo 4'den sonra sunulmaktadır.

Rekürren ve progresif gliomalı hastalarda bulantı (%43) ve kusma (%36) genellikle derece 1 veya 2'dir (24 saatte 0 – 5 kusma episodu) ve kendini sınırlayan tarzdadır veya standart antiemetik tedaviyle kolayca kontrol altına alınabilmiştir. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı

%4'dür.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Klinik çalışmalarda gözlenen ve temozolomidin pazarlama sonrası kullanımı sırasında

bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'de listelenmektedir.

Bu reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila

< 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek ≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor. Her bir sıklık gruplamasında istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Tablo 4. Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın:	Enfeksiyonlar, herpes zoster, farenjit, oral kandidiyazis
Yaygın olmayan:	Fırsatçı enfeksiyon (PCP dahil), sepsis, herpetik meningoensefalit, CMV enfeksiyonu, CMV reaktivasyonu, hepatit B virüsü†, herpes simpleks, enfeksiyon reaktivasyonu, yara enfeksiyonu, gastroenterit
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Yaygın olmayan:	Miyelodisplastik sendrom (MDS), sekonder maligniteler (miyeloid lösemi dahil)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:	Febril nötropeni, nötropeni, trombositopeni, lenfopeni, lökopeni, anemi
Yaygın olmayan:	Uzamış pansitopeni, aplastik anemi, pansitopeni, peteşi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın:	Alerjik reaksiyon
Yaygın olmayan:	Anaflaksi
Endokrin hastalıklar
Yaygın:	Cushingoid
Yaygın olmayan:	Diabetes insipidus
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	Anoreksi
Yaygın:	Hiperglisemi
Yaygın olmayan:	Hipokalemi, alkalen fosfataz artışı
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın:	Ajitasyon, amnezi, depresyon, anksiyete, konfüzyon, insomni
Yaygın olmayan:	Davranış bozukluğu, emosyonel labilite, halüsinasyonlar, apati
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Konvülsiyonlar, hemiparezi, afazi/disfazi, baş ağrısı
Yaygın:	Ataksi, denge bozukluğu, bilişsel bozukluk, konsantrasyon bozukluğu, bilinç azalması, baş dönmesi, hipoestezi, hafıza bozukluğu, nörolojik bozukluk, nöropati, parestezi, somnolans, konuşma bozukluğu, tat duyumunda değişiklik, tremor
Yaygın olmayan:	Status epileptikus, hemipleji, ekstrapiramidal bozukluk, parosmi, yürümede anormallik, hiperestezi, duyusal bozukluk, anormal koordinasyon
Göz hastalıkları
Yaygın:	Hemianopi, bulanık görme, görme bozukluğu, görme alanı defekti, diplopi, göz ağrısı
Yaygın olmayan:	Görme keskinliğinde azalma, gözlerde kuruluk
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın:	Sağırlık, vertigo, tinnitus, kulak ağrısı
Yaygın olmayan:	İşitme bozukluğu, hiperakuzi, otitis media
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan:	Palpitasyon
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hemoraji, pulmoner emboli, derin ven trombozu, hipertansiyon
Yaygın olmayan:	Serebral hemoraji, yüzde ve boyunda kızarıklık, sıcak basması
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın:	Pnömoni, dispne,sinüzit, bronşit, öksürük, üst solunumyoluenfeksiyonu

Yaygın olmayan:	Solunum yetmezliği, interstisyel pnömonit/pnömonit, pulmoner fibroz, nazal konjesyon
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Diyare, konstipasyon, bulantı, kusma
Yaygın:	Stomatit, abdominal ağrı, dispepsi, disfaji
Yaygın olmayan:	Abdominal distansiyon, fekal inkontinans, gastrointestinal bozukluk, hemoroidler, ağız kuruluğu
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan:	Karaciğer yetmezliği, karaciğer hasarı, hepatit, kolestaz, hiperbilirübinemi
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Döküntü, alopesi
Yaygın:	Eritem, cilt kuruluğu, prurit
Yaygın olmayan:	Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, eritema multiforme, eritroderma, deri soyulması, fotosensitivite reaksiyonu, ürtiker, ekzantem, dermatit, terleme artışı, anormal pigmentasyon
Bilinmiyor:	Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:	Miyopati, kas güçsüzlüğü, artralji, sırt ağrısı, kas- iskelet ağrısı, miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın:	Sık idrara çıkma, üriner inkontinans
Yaygın olmayan:	Dizüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:	Vajinal hemoraji, menoraji, amenore, vajinit, meme ağrısı, impotans
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk
Yaygın:	Ateş, grip benzeri semptomlar, asteni, halsizlik, ağrı, ödem, periferik ödem
Yaygın olmayan:	Durumda ağırlaşma, rigor, yüzde ödem, dil renginde değişiklik, susama, diş hastalığı
Araştırmalar
Yaygın:	Karaciğer enzimlerinde yükselme, vücut ağırlığında azalma, vücut ağırlığında artma
Yaygın olmayan:	Gama-glutamiltransferaz artışı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar
Yaygın:	Radyasyona bağlı hasar

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:

Laboratuvar sonuçları:

TEMODAL dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosupresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları için laboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların % 8'inde gözlenmiştir. Trombositopenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri TEMODAL alan hastaların

% 14'ünde gözlenmiştir.

Nükseden veya progresif malign gliomalı hastalar:

Laboratuvar sonuçları:

Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla % 19 ve % 17'sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla % 8 ve % 4'ünde Temozolomid tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir. Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve 28. günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur. Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanama riskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.

Cinsiyet:

Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşük mutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 0.5 x 10/l)), tedavinin 1. küründe kadınlarda % 12, erkeklerde % 5, trombositopeni (< 20 x 10/l) ise kadınlarda % 9 erkeklerde

% 3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların % 8, erkeklerin % 4'ünde gelişirken, Evre 4 trombositopeni kadınların % 8, erkeklerin ise % 3'ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 hastayı içeren bir çalışmada, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların

% 3'ünde görülürken erkeklerde bu oran % 0'dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların % 1'inde görülürken erkeklerde bu oran % 0'dır.

Pediyatrik popülasyon

Oral Temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyunca uygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransın erişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. 3 yaşın altındaki çocuklarda temozolomidin güvenliliği belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması,ilacınyarar/riskdengesinin sürekli olarak izlenmesine

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m'lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozda bildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg'lık (5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler pansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar) tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemik iliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ile sonuçlanmıştır. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiği takdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar - Diğer alkilleyici ajanlar

ATC Kodu: L01AX03

Etki mekanizması

Temozolomid fizyolojik pH'da hızlı bir kimyasal dönüşüm göstererek aktif bileşen olan monometil triazenoimidazol karboksamide (MTİK) dönüşen bir triazendir. MTİK'nin sitotoksisitesinin, primer olarak guaninin O pozisyonunun alkilasyonundan ve ilaveten N pozisyonunda alkilasyonundan ileri geldiği düşünülmektedir. Bunu takiben gelişen sitotoksik lezyonların, metil katılımının anormal onarımı ile ilgili olduğu düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme

Toplam 573 hasta TEMODAL + RT (n=287) veya tek başına RT (n=286) almak üzere randomize edilmiştir. TEMODAL + RT kolundaki hastalar RT'nin ilk gününden itibaren RT'nin son gününe kadar 42 gün süreyle (maksimum 49 gün) günde bir kez eş zamanlı TEMODAL (75 mg/m) almıştır. Bunu RT'nin bitiminden sonraki 4 haftadan başlayarak 6 küre kadar, 28 günlük her bir kürün 1-5. günlerinde verilen TEMODAL monoterapisi (150- 200 mg/m) izlemiştir. Kontrol kolundaki hastalar yalnızca RT almıştır. RT ve kombine TEMODAL tedavisi süresince Pnemocytis jirovecii pnömonisine (PCP) yönelik profilaksi gerekmiştir.

Tek başına RT kolundaki 282 hastadan 161'i (% 57) ve TEMODAL + RT kolundaki 277 hastadan 62'sine (% 22) takip döneminde kurtarıcı tedavi olarak TEMODAL uygulanmıştır.

Genel sağkalım için tehlike oranı (HR) 1,59'dur (HR için % 95 güven aralığı (GA) =1,33 - 1,91) ve log-rank p değeri TEMODAL kolunun lehine < 0,0001'dir. Hesaplanan 2 yıl veya daha uzun süre hayatta kalma olasılığı (% 26'ya karşı % 10) RT + TEMODAL kolunda daha yüksektir. Yeni teşhis edilmiş glioblastoma multiformeli hastaların tedavisinde RT'ye eş zamanlı TEMODAL eklenmesi ve ardından TEMODAL monoterapisi tek başına RT'ye kıyasla genel sağkalımda (OS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir (Şekil 1).

ITT Popülasyonu: Genel Sağkalım



Şekil 1. Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri (ITT (tedavi amaçlı) popülasyon)

Çalışmanın sonuçları performans durumu kötü olan bir hasta alt grubunda (WHO PS=2, n=70) tutarlı değildir ve bu alt grupta genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre her iki kolda benzerdir. Ancak bu hasta grubunda kabul edilemez risklerin mevcut olmadığı anlaşılmaktadır.

Nüks eden veya ilerleyen malign glioma

Cerrahiden ve RT'den sonra ilerleyen veya nüks eden glioblastoma multiformeli hastalarda (Karnofski performans durumu [KPS] ≥ 70) klinik etkinlik verileri oral TEMODAL ile yürütülen iki klinik çalışmaya dayanmaktadır. Bunlardan biri 138 hastada (% 29'u daha önce kemoterapi almıştı) yürütülen karşılaştırmasız bir çalışma, diğeri ise toplam 225 hastada (% 67'si daha önce nitrozoüreye dayalı kemoterapi almıştı) yürütülen, TEMODAL'in prokarbazin ile karşılaştırıldığı randomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Her iki çalışmada, birincil son nokta manyetik rezonans görüntülemesi veya nörolojik kötüleşme ile tanımlanan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Karşılaştırmasız çalışmada 6 ayda PFS % 19, progresyonsuz medyan sağkalım süresi 2,1 ay ve medyan genel sağkalım 5,4 aydır. MR görüntülemelerine dayanan objektif yanıt oranı (ORR) % 8'dir.

Randomize, aktif-kontrollü çalışmada TEMODAL ile 6 ayda PFS prokarbazine göre anlamlı olarak daha fazladır (% 21'e karşı % 8 – ki-kare p = 0,008) ve medyan PFS sırasıyla 2,89 ay ve 1,88 aydır (log sıra p = 0,0063). TEMODAL ve prokarbazin için medyan sağkalım süresi sırasıyla 7,34 ay ve 5,66 aydır (log sıra p = 0,33). Altı ayda, TEMODAL kolunda hayatta kalan hastaların oranı (% 60) prokarbazin koluna kıyasla(% 44) anlamlı olarak daha yüksektir (ki-kare p = 0,019). Daha önce kemoterapi almış hastalarda yarar KPS ≥ 80 olan hastalarda gösterilmiştir.

Nörolojik durumda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler ve performans durumunda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler prokarbazine göre TEMODAL lehinedir (KPS'nin < 70'e gerilemesi veya en az 30 puan azalma). Bu son noktalarda progresyona kadar geçen medyan sürelerprokarbazinekıyaslaTEMODAL ile 0,7 – 2,1 ay daha uzundur

Nüks eden anaplastik astrositoma

Anaplastik astrositomalı hastaların ilk relapstaki tedavisinde oral TEMODAL'in güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren çok-merkezli, ileriye dönük bir faz II çalışmada, 6 ayda PFS

% 46 ve medyan PFS 5,4 aydır. Medyan genel sağkalım süresi 14,6 aydır. Merkezi gözden geçirmeyi yapan araştırmacının değerlendirmesine dayanan yanıt oranı tedavi amaçlı popülasyonda (ITT) (n=162) % 35'dir (13 tam yanıt ve 43 kısmi yanıt). 43 hastada stabil hastalık bildirilmiştir. ITT popülasyonunda 6 aylık olaysız sağkalım oranı % 44 ve medyan olaysız sağkalım süresi 4,6 aydır; bu rakamlar progresyonsuz sağkalım sonuçlarıyla benzerdir. Uygun nitelikteki histoloji popülasyonunda etkinlik sonuçları benzerdir. Radyolojik objektif yanıta ulaşılması veya progresyonsuz durumun korunması yaşam kalitesinin korunması veya iyileşmesiyle güçlü biçimde ilişkili bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar:

Oral TEMODAL, 28 günde bir 5 gün boyunca günlük olarak uygulanmış bir rejimde nüks eden beyin sapı glioması ya da nüks eden yüksek evreli astrositomu olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) incelenmiştir. TEMODAL'e tolerans erişkinlerdekine benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Temozolomid fizyolojik pH'de esas olarak aktif tür olan 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4- karboksamide (MTİK) kendiliğinden hidrolize olur. MTİK, pürin ve nükleik asit biyosentezinde bilinen bir ara madde olan 5-amino-imidazol-4-karboksamide (AİK) ve aktif alkilleyici tür olduğuna inanılan metilhidrazine kendiliğinden hidrolize olur. MTİK sitotoksisitesinin, esas olarak guaninin O ve N pozisyonlarında olmak üzere DNA alkillenmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Temozolomid EAA'sına kıyasla MTİK ve AİK'ye maruz kalım sırasıyla ~% 2,4 ve % 23'tür. İn vivo koşullarda MTİK'in t'si temozolomidinkine (1,8 saat) benzerdir.

Emilim:

Erişkin hastalarda oral yoldan uygulandıktan sonra temozolomid hızla emilmekte ve dozdan sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede doruk konsantrasyona ulaşmaktadır (ortalama süre 0,5 ile 1,5 saat). C ile işaretlenmiş TEMODAL oral yolla uygulandıktan sonra C'nin dozdan sonra 7 gün boyunca feçes ile ortalama atılım oranı % 0,8 bulunmuştur; bu oran tam emilimi gösterir.

Dağılım:

Temozolomid proteinlere düşük oranda bağlanır (% 10-% 20) ve proteine yüksek oranda

bağlanan maddelerle etkileşmesi beklenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ve insanlarda yapılan PET çalışmaları, temozolomidin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunu düşündürmektedir. Beyin omurilik sıvısına penetrasyonu 1 hastada doğrulanmıştır ve temozolomidin eğri altında kalan alanına göre BOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık % 30'u kadardır; bu bulgu hayvan verileriyle paraleldir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-% 10'u 24 saat içinde idrarla değişmeden ve

geriye kalanı ise temozolomidasidi,5-aminoimidazol-4-karboksamid (AİK) veya

tanımlanmamış polar metabolitler şeklinde atılmaktadır. Plazma konsantrasyonları doza-

bağımlı bir tarzda artmaktadır.

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü (t) yaklaşık 1,8 saattir. C'nin eliminasyonu esas olarak

böbreklerde gerçekleşir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Plazma konsantrasyonları doza bağlı olarak artar. Plazma klerensi, dağılım hacmi ve yarılanma ömrü dozdan bağımsızdır

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Temozolomidin popülasyon bazlı farmakokinetik analizi sonucunda plazma temozolomid klerensinin yaş, böbrek fonksiyonu veya tütün kullanımından bağımsız olduğu bulunmuştur. Diğer bir farmakokinetik çalışmada hafif ilâ orta dereceli hepatik disfonksiyonu bulunan hastaların, normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ile benzer plazma farmakokinetik profilleri olduğu gözlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda eğri altında kalan alan (EAA) daha büyüktür; ancak, maksimum tolere

edilebilen doz (MTD) hem çocuklar hem de erişkinlerde kür başına 1000 mg/m dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ve insanlarda yapılan PET çalışmaları, temozolomidin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunu düşündürmektedir. Beyin omurilik sıvısına penetrasyonu 1 hastada doğrulanmıştır ve temozolomidin eğri altında kalan alanına göre BOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık % 30'u kadardır; bu bulgu hayvan verileriyle paraleldir.

Sıçanlarda ve köpeklerde tek kürlük (5 gün dozaj, 23 günlük tedavisiz dönem), üç ve altı kürlük toksisite çalışmaları yürütülmüştür. Toksisitenin primer hedefleri kemik iliği, lenforetiküler sistem, testisler ve gastrointestinal kanaldı ve daha yüksek dozlarda (test edilen sıçanların ve köpeklerin % 60-100'ünde ölümcül olmuştur) retina dejenerasyonu gözlenmiştir. Erkek üreme sistemi ve retina dejenerasyonunu içeren istenmeyen olaylar hariç, toksisitenin büyük kısmı geri dönüşlü olma bulguları sergilemiştir. Ancak retina dejenerasyonundan sorumlu tutulan dozlar ölümcül doz aralığında olduğundan ve klinik çalışmalarda benzer bir etki gözlenmediğinden, bu bulgunun klinik yönden önemli olduğu düşünülmemiştir.

Temozolomid embriyotoksik, teratojenik ve genotoksik alkilleyici ajandır. Temozolomid sıçan ve köpeklerde insanlara göre daha toksiktir ve klinik doz sıçan ve köpeklerde minimum ölümcül doza yakındır. Lökositlerin ve trombositlerin doza bağlı olarak azalmaları, toksisitenin duyarlı birer göstergesidir. Altı kürlük sıçan çalışmasında meme karsinomları, deride keratoakantoma ve bazal hücreli adenomu içeren çeşitli neoplazmlar gözlenmiş ancak köpek çalışmalarında tümörler veya preneoplastik değişiklikler gözlenmemiştir. Sıçanların TEMODAL'in onkojenik etkilerine özellikle duyarlı olduğu anlaşılmaktadır ve ilk tümörler dozaja başlandıktan sonra 3 ay içinde görülmüştür. Bu latent dönem bir alkilleyici ajan için bile çok kısadır.

Ames/Salmonella ve İnsan Periferik Kan Lenfositi (HPBL) kromozom aberasyonu testlerinin

sonuçlarında pozitif bir mutajenik yanıt görülmüştür.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

180 mg Sert Kapsül Kapsül içeriği:

Anhidr laktoz (sığırdan elde edilir)

Kolloidal silikon dioksit

Tartarik asit

Stearik asit (sığırdan elde edilir)

Kapsül kabuğu:‌

Jelatin (sığırdan elde edilir)

Titanyum dioksit Sodyum lauril sülfat Sarı demir oksit Kırmızı demir oksit‌‌

Siyah mürekkep içeriği:

Gomalak (gomalak isimli canlıdan elde edilir)‌

Propilen glikol (E1520) Saf su

Amonyum hidroksit Potasyum hidroksit Siyah demir oksit‌‌

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanamaz.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ï‚°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tek dozluk paket doğrusal düşük yoğunlukta polietilen, alüminyum ve polietilen tereftalat içerir.

Her tek dozluk paket 1 sert kapsül içerir ve paketler sert karton kutu içerisinde yer alır.

Her karton kutu 5 adet tek dozluk paket içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge su ve sabunla hemen ve iyice yıkanmalıdır.

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak

atılmalıdır.

Hastalara kapsülleri çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde, tercihen kilitli bir dolapta saklamaları söylenmelidir. Kazara yutulmaları özellikle çocuklarda ölüme sebebiyet verebilir.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve

‘Ambalaj Atıklarının Kontrolüyönetmelikleri'neuygunolarakimha edilmelidir.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmî Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
TEMODAL	8699636150504	3,300.35TL
TEMOMID	8699828150442
TEMOTU	8699650151365	2,610.71TL
TEMOZOLID	8699769150051	3,465.14TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.
	Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.
	Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.