TEPADINA 100 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz (1 flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Alkilleyici ajanlar ATC kodu: L01AC01

Etki mekanizması

Tiyotepa kimyasal ve farmakolojik olarak nitrojen hardalına benzeyen çok-işlevli (polifonksiyonel) bir sitotoksik ajandır. Tiyotepanın radyomimetik etkisinin, radyasyon terapisi durumunda olduğu gibi DNA bağlarını bozan, örneğin N-7'deki guanin'in alkilasyonu yoluyla, pürin bazı ve şeker arasındaki bağı kopararak ve alkillenmiş guanin açığa çıkartarak DNA yapısını bozan etilenimin radikallerinin açığa çıkması yoluyla meydana geldiğine inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hazırlama rejimi sitoredüksiyon (hücre azalması) ve idealde hastalık eradikasyonu sağlamalıdır. Tiyotepanın doz-kısıtlayıcı toksisite olarak kemik iliği ablasyonu yapması otolog HPHN infüzyonuyla ciddi doz arttırılmasına izin verir. Allojenik HPHN'de hazırlama rejimi greftin konak tarafından reddini yenecek kadar immünosüpresif ve myeloablatif olmalıdır. Tiyotepa yüksek derecede myeloablatif karakteristiklerinden dolayı alıcıda immünosüpresyon ve myeloablasyonu arttırarak greftlenmeyi güçlendirir; bu, GvHD ile ilişkili GvL (Greft-versus-lösemi) etkilerinin kaybını telafi (kompanse) eder. Alkilleyici bir

ajan olarak Tiyotepa, ilaç ürününün konsantrasyonunda en ufak bir artışla en şiddetli in vitro tümör hücre büyümesi inhibisyonunu üretir. Tiyotepa myelotoksik dozların ötesinde doz arttırılmasına rağmen ekstramedüller toksisite olmamasından dolayı otolog ve allojenik HPHN öncesinde diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyon şeklinde onlarca yıldan beri kullanılmaktadır.

Tiyotepanın etkinliğini destekleyen yayınlanmış klinik çalışmaların sonuçları özetlenmiştir:

Otolog HPHN Hematolojik hastalıklar

Greftlenme: Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin myeloablatif olduğu kanıtlanmıştır.

Hastalıksız Sağkalım (Disease Free Survival, DFS): 5 yılda hesaplanan DFS'nin %43 olarak bildirilmesi, otolog HPHN'den sonra Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin, hematolojik hastalıkları bulunan hastaların tedavisi için efektif terapötik stratejiler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinin 1 yıldan daha uzun sürede bildirilen relaps oranları, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilen %60 oranında veya daha düşüktür. Değerlendirmeye alınan bazı hazırlama rejimlerinde, 5 yılda %60'ın altında relaps oranları bildirilmiştir.

Genel Sağkalım (Overall Survival; OS): 22 ay ile 63 ay arasında değişen bir izlem süresiyle OS %29 ile %87 arasında değişmiştir.

Rejim ile ilişkili mortalite (Regimen Related Mortality; RRM) ve Transplant ile ilişkili mortalite (Transplant Related Mortality; TRM): %2,5 ile %29 arasında değişen RRM değerleri bildirilmiştir. TRM değerlerinin 1.yılda %0 ile %21 arasında değişmesi, hematolojik hastalıkları bulunan erişkin hastalarda Tiyotepa içeren hazırlama rejiminin otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Solid tümörler

Greftlenme: Tiyotepa içeren hazırlama tedavilerinin myeloablatif olduğu kanıtlanmıştır.

Hastalıksız sağkalım (DFS): Bir yıldan uzun izlem süreleriyle bildirilen yüzde oranları, Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin solid tümörleri olan hastalarda otolog HPHN'den sonra efektif seçimler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinde 1 yıldan daha uzun sürede bildirilen relaps oranları, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilen %60 oranında veya daha düşüktür. Bazı olgularda, 5 ve 6.yıllarda sırasıyla %35 ve %45'lik relaps oranları bildirilmiştir.

Genel Sağkalım (OS): 11,7 ay ile 87 ay arasında değişen izlem süreleriyle bildirilen OS %30 ile %87 arasında değişmekteydi.

Rejimle ilişkili mortalite (RRM) ve Transplant ile ilişkili mortalite (TRM): %0 ile %2 arasında değişen RRM değerleri bildirilmiştir. %0 ile %7,4 arasında değişen TRM değerleri, Tiyotepa içeren hazırlama rejiminin solid tümörleri olan erişkin hastalarda otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Allojenik HPHN Hematolojik hastalıklar

Greftlenme: Tiotepa dahil tüm değerlendirilen hazırlama rejimleri %96 - %100 başarı oranı ile elde edilmiştir. Bu sebepten dolayı, Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin myeloablatif olduğu sonucuna varılmıştır.

GvHD (graft versus host hastalığı): Değerlendirilen bütün hazırlama rejimleri düşük bir Grade III-IV akut GvHD insidansını göstermiştir (%4 ile %24 arasında).

Hastalıksız Sağkalım (DFS): Bir yıldan 5 yıla kadar olan izlem süreleriyle bildirilen yüzde

oranları, Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları olan hastaların tedavisi için allojenik HPHN'den sonra efektif seçimler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinde 1 yıldan uzun süredeki relaps oranları

%40'ın altında olarak bildirilmiştir (%40 oranı, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilmektedir). Bazı olgularda 5 ve 10 yılda %40'ın altında relaps oranları bildirilmiştir.

Genel Sağkalım (OS): 7,3 ay ile 120 ay arasında değişen izlem süreleriyle OS %31 ile %81 arasında değişmekteydi.

Rejimle İlişkili Mortalite (RRM) ve Transplant ile İlişkili Mortalite (TRM): Düşük değerlerin bildirilmiş olması, Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları bulunan erişkin hastalarda allojenik HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Pediyatrik Popülasyon

Otolog HPHN Solid tümörler

Greftlenme: Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimleriyle başarılmıştır.

Hastalıksız Sağkalım (DFS): Bildirilen bütün çalışmalarda 36 ila 57 aylık bir izlem süresiyle DFS %46 ile %70 arasında değişmekteydi. Bütün hastaların yüksek-riskli solid tümörler için tedavi edildikleri göz önünde bulundurulduğunda DFS sonuçları, Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin otolog HPHN'den sonra, solid tümörleri olan pediyatrik hastaların tedavi edilmesi için efektif terapötik stratejiler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimlerinde 12 aydan 57.aya kadar olan relaps oranları %33 ile %57 arasında değişmekteydi. Bütün hastaların rekürrensten veya kötü prognozlu solid tümörlerden muzdarip oldukları düşünüldüğünde bu oranlar, Tiyotepa bazlı hazırlama rejimlerinin etkinliğini desteklemektedir.

Genel Sağkalım (OS): 12,3 ay ile 99,6 ay arasında değişen bir izlem süresiyle OS %17 ile

%84 arasında değişmekteydi.

Rejimle ilişkili mortalite (RRM) ve Transplant ile ilişkili mortalite (TRM): %0 ile %26,7 arasında değişen RRM değerleri bildirilmiştir. %0 ile %18 arasında değişen TRM değerleri, solid tümörleri bulunan pediyatrik hastalarda Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Allojenik HPHN Hematolojik hastalıklar

Greftlenme: Tiotepa dahil tüm değerlendirilen hazırlama rejimleri %96 - %100 başarı oranı ile elde edilmiştir. Hematolojik normale dönüş (toparlanma) beklenen sürede olmuştur.

Hastalıksız sağkalım (DFS): Bir yıldan uzun izlem sürelerinde %40 ile %75 arasında değişen yüzdeler bildirilmiştir. DFS sonuçları, allojenik HPHN'den sonra Tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları olan pediyatrik hastaları tedavi etmek için efektif terapötik stratejiler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimlerinde relaps oranı %15 ile %44 arasındaydı. Bu veriler, Tiyotepaya dayalı hazırlama rejimlerinin bütün hematolojik hastalıklarda etkinliğini desteklemektedir.

Genel Sağkalım (OS): 9,4 aydan 121 aya kadar olan izlem sürelerinde OS %50 ile %100 arasında değişmekteydi.

Rejimle ilişkili mortalite (RRM) ve Transplant ile ilişkili mortalite (TRM): %0 ile %2,5 arasında değişen RRM değerleri bildirilmiştir. %0 ile %30 arasında bildirilen TRM değerleri hematolojik hastalıkları bulunan pediyatrik hastalarda Tiyotepa içeren hazırlama rejiminin

allojenik HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Tiyotepa gastrointestinal kanaldan güvenilir olmayan bir şekilde emilir: asidik ortamda instabil oluşu Tiyotepanın oral yoldan uygulanmasına engel olur.

Dağılım:

Tiyotepa yüksek derece lipofilik bir bileşiktir. İntravenöz uygulamadan sonra etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızlı bir dağılım fazıyla çift-kompartmanlı bir modele uyar. Tiyotepanın dağılım hacmi büyüktür ve toplam vücut suyuna dağılımı yansıtan 40,8 l/m ile 75 l/m arasında değiştiği bildirilmektedir. Tiyotepanın görünen dağılım hacmi uygulanan dozdan bağımsız gibi görünmektedir. Plazmada proteinlere bağlanmayan fraksiyonu %70 -

%90'dır. Tiyotepanın gamma globüline anlamlı olmayan derecede bağlanması ve albümine minimum derecede bağlandığı (%10 - 30) bildirilmiştir.

İntravenöz uygulamadan sonra beyin-omurilik sıvısı (BOS) ilaç ürünü maruziyeti plazmada sağlanana yaklaşık olarak eşittir; ortalama CSF/plazma EAA oranı 0,93'tür. Tiyotepanın bildirilen ilk aktif metaboliti olan TEPA'nın CSF ve plazma konsantrasyonları ana bileşiğin konsantrasyonlarını aşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Tiyotepa hızlı ve yoğun bir hepatik metabolizmaya uğrar ve infüzyondan 1 saat sonra idrarda metabolitler tespit edilebilir. Metabolitler aktif alkilleyici ajanlardır ama Tiyotepanın antitümöral aktivitesinde oynadıkları rol henüz aydınlatılmayı beklemektedir. Tiyotepa sitokrom P450 CYP2B ve CYP3A izoenzim aileleri aracılığıyla majör ve aktif metabolit TEPA'ya (triethylenephosphoramide) oksidatif olarak desülfüre olur. Tiyotepanın ve tanımlanmış metabolitlerinin atılan toplam miktarı toplam alkilleyici aktivitenin %54 - 100'ü kadardır; bu durum diğer alkilleyici metabolitlerin varlığını gösterir. GSH konjügatlarının N- asetilsistein konjügatlarına dönüşümü esnasında GSH, sisteinglisin ve sistein konjügatları oluşur. Bu metabolitler idrarda bulunmazlar ve eğer oluşacak olurlarsa muhtemelen safra yoluyla veya hızla Tiyotepa-merkaptürata çevrilen ara metabolitler şeklinde atılırlar.

Eliminasyon:

Total Tiyotepa klirensi 11,4 ila 23,2 l/saat/m arasında değişmekteydi. Eliminasyon yarı-ömrü 1,5 saatten 4,1 saate kadar değişmekteydi. Tanımlanan metabolitler TEPA, monoklorotepa ve Tiyotepa-merkaptürat'ın hepsi idrarla atılır. İdrarla Tiyotepa ve TEPA atılımı sırasıyla 6 saat ve 8 saat sonra tama yakındır. Tiyotepa ve metabolitlerinin ortalama üriner geri alımı değişmemiş ilaç ürünü ve monoklorotepa için %0,5 ve TEPA ile Tiyotepa-merkaptürat için

%11'dir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Yüksek Tiyotepa dozlarında metabolik klirens mekanizmalarının satürasyonu (doygunluğu) ile ilgili kanıtlar mevcut değildir.

Özel Popülasyonlar:

Pediyatrik popülasyon:

2 ila 12 yaş arası çocuklarda yüksek doz Tiyotepa farmakokinetiği, 75 mg/m alan çocuklarda bildirilenden veya benzer dozlar alan erişkinlerden farklı görünmemektedir.

Renal bozukluk:

Böbrek bozukluğunun Tiyotepa eliminasyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

Hepatik Bozukluk:

Hepatik bozukluğun Tiyotepa metabolizması ve eliminasyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvensiyonel akut ve tekrar doz toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Tiyotepanın in vivo ve in vitro genotoksik olduğu ve farelerde ve sıçanlarda karsinojenik olduğu gösterilmiştir.

Tiyotepanın fertiliteyi bozduğu ve erkek farelerde spermatogenezi etkilediği, dişi farelerde over fonksiyonunu bozduğu gösterilmiştir. Farelerde ve sıçanlarda teratojenik, tavşanlarda feto-lethaldi. Bu etkiler insanlarda kullanılandan daha düşük dozlarda görülmüştür.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.