TEPASYL 100 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz (1 flakon) Klinik Özellikler

Tiyotepa }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Alkilleyici Ajanlar > Thiotepa
TOBIO NOVELFARMA İLAÇ SANAYİ VE TİCARET LİMİTED ŞİRKETİ | 23 May  2023

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    TEPASYL diğer kemoterapi ürünleri ile birlikte kombine olarak endikedir:

      Erişkin ve pediyatrik hematoloji hastalarında allojenik veya otolog hematopoetik progenitör hücre nakli (HPHN) öncesinde hazırlama rejiminde tüm vücut ışınlaması (TVI) ile birlikte veya tek başına,

      Erişkin ve pediyatrik hastaların solid tümörlerinin tedavisinde HPHN desteği ile birlikte yüksek doz kemoterapi uygun olduğunda kullanılır.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    TEPASYL uygulaması, hematopoetik progenitor hücre transplantasyonundan önce hazırlama rejimi konusunda deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

    Pozoloji:

    TEPASYL hematolojik hastalıkları veya solid tümörleri olan hastalarda HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyon şeklinde farklı dozlarda uygulanır.

    TEPASYL pozolojisi erişkin ve pediyatrik hastalarda HPHN türüne (otolog veya allojenik) ve hastalığa göre bildirilir.

    Uygulama şekli:

    Erişkinler

    OTOLOG HPHN

    Hematolojik hastalıklar

    Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 900 mg/m2'lik (24,32 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 4 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m2/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 300 mg/m2/gün (8,10 mg/kg/gün) arasında değişir.

    Lenfoma

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 900 mg/m2 'lik (24,32 mg/kg) total maksimum

    kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 4 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m2/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 300 mg/m2/gün (8,10 mg/kg/gün) arasında değişir.

    Merkezi Sinir Sistemi (MSS) Lenfoması

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m2'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 185 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

    Çoklu Myeloma

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m2 'lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 150 mg/m2/gün (4,05 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

    Solid Tümörler

    Solid tümörlerde tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 800 mg/m2'lik (21,62 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 5 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 120 mg/m2/gün (3,24 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

    Meme Kanseri

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 800 mg/m2'lik (21,62 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 günden 5 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 120 mg/m2/gün (3,24 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

    SSS Tümörleri

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m2'lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 günden 4 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 125 mg/m2/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

    Over Kanseri

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 500 mg/m2'lik (13,51 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) dozudur.

    Germ Hücreli Tümörler

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m2'lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 gün buyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 150 mg/m2/gün (4,05 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

    ALLOJENİK HPHN

    Hematolojik hastalıklar

    Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 555 mg/m2'lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 3 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 185 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) ile 481 mg/m2/gün (13 mg/kg/gün) arasında değişir.

    Lenfoma

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m2'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 370 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

    Çoklu Miyeloma

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 185 mg/m2'lik (5 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 185 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

    Lösemi

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 555 mg/m2'lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 2 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek şeklinde uygulanan 185 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) ile 481 mg/m2/gün (13 mg/kg/gün) arasında değişir.

    Talasemi

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m2'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 370 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Renal bozukluğu bulunan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Tiyotepa ve metabolitleri idrarda çok az miktarda atıldıkları için hafif veya orta derecede renal yetmezliği olan hastalarda doz modifikasyonu önerilmemektedir. Ancak dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Tiyotepa hepatik bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır. Tiyotepa esas olarak karaciğerde metabolize edildiği için, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda ve özellikle de şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda Tiyotepa kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Hepatik parametrelerde geçici değişiklikler için doz modifikasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

    Pediyatrik popülasyon:

    OTOLOG HPHN

    Solid tümörler

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 1050 mg/m2'lik (42 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 3 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 150 mg/m2/gün (6 mg/kg/gün) ile 350 mg/m2/gün (14 mg/kg/gün) arasında değişir.

    SSS TÜMÖRLERİ

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 1050 mg/m2'lik (42 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) ile 350 mg/m2/gün (14 mg/kg/gün) arasında değişir.

    ALLOJENİK HPHN

    Hematolojik hastalıklar

    Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 375 mg/m2'lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 3 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 125 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) arasında değişir.

    LÖSEMİ

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m2'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

    TALASEMİ

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m2'lik (10 mg/kg) total maksimum

    kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan

    200 mg/m2/gün (8 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) arasında değişir.

    REFRAKTER SİTOPENİ

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 375 mg/m2'lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

    GENETİK HASTALIKLAR

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m2'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

    ORAK HÜCRELİ ANEMİ

    Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m2'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

    Geriyatrik popülasyon:

    Tiyotepa uygulaması yaşlı hastalarda spesifik olarak araştırılmamıştır. Ancak klinik çalışmalarda 65 yaş üzerindeki hastaların bir kısmı diğer hastalarla aynı kümülatif dozları almıştır. Doz ayarlaması gerekli görülmemiştir.

    Uygulama Yöntemi

    TEPASYL, deneyimli bir sağlık uzmanı tarafından merkezi venöz kateter yoluyla 2-4 saatlik

    intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.

    Her flakon, 10 mL (TEPASYL 100 mg) steril enjeksiyonluk su ile sulandırılarak hazırlanmalıdır. Uygulanacak sulandırılarak hazırlanan flakonların toplam hacmi, uygulamadan önce 500 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti (doz 500 mg'dan yüksekse 1000 mL) içinde daha fazla seyreltilmelidir. Çocuklarda, doz 250 mg'dan düşükse, 0.5 ile 1 mg/mL

    arasında son TEPASYL konsantrasyonu elde etmek için uygun hacimde 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi kullanılabilir. Uygulamadan önce sulandırarak hazırlama ve daha fazla seyreltme ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

    Tıbbi ürünün işlenmesi veya uygulanmasından önce alınması gereken önlemler

    Kaza sonucu oluşan Tiyotepa maruziyetiyle ilişkili topikal reaksiyonlar meydana gelebilir. Bu sebepten dolayı, infüzyonluk solüsyon hazırlanırken eldiven giyilmesi önerilir. Tiyotepa solüsyon kaza sonucu ciltle temas edecek olursa cilt hemen su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Tiyotepa kaza sonucu müköz membranlarla temas edecek olursa müköz membranlar da suyla iyice yıkanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

    4.3. Kontrendikasyonlar

    Aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

      4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Önerilen dozda ve şemada Tiyotepa ile tedavinin sonucu bütün hastalarda meydana gelen şiddetli myelosüpresyondur. Şiddetli granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların çeşitli kombinasyonları gelişebilir. Tedavi süresince ve normale dönme sağlanıncaya kadar formül lökosit ve platelet sayımı da dahil olmak üzere sık tam kan sayımlarının yapılması gerekir. Platelet ve eritrosit desteği ve ayrıca Granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri tıbbi olarak endike olduğu şekilde kullanılmalıdır. Tiyotepa ile tedavi esnasında ve transplanttan sonra en az 30 gün boyunca her gün beyaz kan hücresi ve platelet sayımları önerilir.

      Nötropenik dönemde enfeksiyonların önlenmesi ve yönetimi için anti-enfektiflerin (bakteriyel, fungal, viral) profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir.

      Hepatik bozukluğu olan hastalarda tiyotepa çalışılmamıştır. Tiyotepa esas olarak karaciğerde

      metabolize edildiği için daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve özellikle de şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda tiyotepa kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu tür hastalar tedavi edilirken transplantasyondan sonra hepatotoksisitenin erken dönemde tespit edilebilmesi için serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirubin düzeylerinin düzenli bir şekilde monitorize edilmesi önerilir.

      Daha önceden üç veya daha fazla siklusta radyasyon tedavisi almış olan veya daha önceden progenitor hücre transplantı alan hastalar artmış bir hepatik veno-oklüzif hastalık riski altında olabilirler (Bkz. Bölüm 4.8).

      Kardiyak hastalık öyküsü bulunan hastalarda dikkatli olunmalı ve tiyotepa alan hastalarda kalp fonksiyonları düzenli bir şekilde monitorize edilmelidir.

      Renal hastalıkları olan hastalarda dikkatli olunmalı ve tiyotepa ile tedavi esnasında böbrek fonksiyonlarının periyodik monitorizasyonu düşünülmelidir.

      Tiyotepa, diğer sitotoksik ajanların (busulfan, fludarabin ve siklofosfamid) ürettiği etkilerle aditif olabilen pulmoner toksisiteyi indükleyebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

      Daha önceden beyin radyasyonu veya kraniyospinal radyasyon alınması şiddetli toksik reaksiyonlara katkıda bulunabilir (örneğin ensefalopati gibi).

      İnsanlarda karsinojen olduğu bilinen tiyotepa ile artan sekonder malignite riski hastaya açıklanmalıdır.

      Canlı aşılarla (sarıhumma aşıları hariç), fenitoin ve fosfenitoin ile eş zamanlı kullanım önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Her iki ilaç da aynı hazırlama rejiminde yer aldığı zaman tiyotepa ve siklofosfamid aynı anda birlikte kullanılmamalıdır. TEPASYL siklofosfamid infüzyonunun tamamlanmasından sonra

      verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Tiyotepa ve CYP2B6 veya CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı olarak birlikte kullanımı esnasında hastalar klinik olarak dikkatli bir şekilde monitorize edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Alkilleyici ajanların çoğu gibi tiyotepa da erkek veya kadın fertilitesini bozabilir. Erkek hastalarda tedaviye başlanmadan önce sperm kriyoprezervasyon (soğukta koruması) istenmeli ve erkek hastalar tedavi devam ederken veya tedavinin bitmesinden sonraki 1 yıl boyunca baba olmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

      4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Tiyotepa ile spesifik etkileşimler

      İmmünosupresif bir kemoterapötik ajan alan bir hastaya canlı virüs ve bakteriyel aşılar yapılmamalı ve tedavinin kesilmesi ile aşılama arasında en az üç ay geçmelidir.

      Tiyotepa, CYP2B6 ve CYP3A4 yoluyla metabolize ediliyor gibi görünmektedir. CYP2B6 inhibitörleriyle (örneğin klopidogrel ve tiklopidin) veya CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin azol grubu antifungaller, eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi makrolitler ve proteaz inhibitörleri) eş zamanlı uygulama tiyotepanın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir ve aktif metabolit TEPA (trietilenfosforamid)'nın konsantrasyonlarını potansiyel olarak azaltabilir. Sitokrom P450 indükleyicilerinin (örneğin rifampisin, karbamazepin, fenobarbital) birlikte uygulanması tiyotepa metabolizmasını arttırarak aktif metabolitin artmış plazma konsantrasyonlarına yol açabilir. Bu yüzden, tiyotepanın bu ilaç ürünleriyle birlikte eş zamanlı olarak kullanımı esnasında hastalar klinik olarak dikkatli bir şekilde monitorize edilmelidir.

      Tiyotepa zayıf bir CYP2B6 inhibitörüdür ve dolayısıyla CYP2B6 ile metabolize edilen maddelerin, örneğin ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz ve siklofosfamid gibi maddelerin plazma konsantrasyonlarını potansiyel olarak arttırabilir. CYP2B6, siklofosfamidin aktif formu olan 4-hidroksisiklofosfamide (4-OHCP) metabolik dönüşümünü katalize eder ve dolayısıyla, eş zamanlı tiyotepa uygulaması azalmış aktif 4-OHCP konsantrasyonlarına yol

      açabilir. Bu yüzden, tiyotepa ile bu ilaç ürünlerinin eş zamanlı olarak birlikte kullanımı esnasında klinik monitorizasyon yapılmalıdır.

      Eş zamanlı kullanımın kontrendikasyonları

      Sarıhumma aşısı: Aşı ile indüklenen jeneralize hastalık riski.

      Daha genel olarak, immünosüpresif bir kemoterapötik ajan almakta olan hastaya canlı virüs ve bakteri aşıları uygulanmamalı ve tedavinin bitimi ile aşılama arasında en az 3 ay geçmelidir.

      Tavsiye edilmeyen eş zamanlı kullanım

      Canlı zayıflatılmış aşılar (sarıhumma aşısı hariç): Sistemik, muhtemelen fatal hastalık riski. Altta yatan hastalıkları sebebiyle zaten immünosüpresif durumda olan olgularda bu risk artmıştır.

      Bunun yerine, mümkünse inaktive virüs aşısı (poliomyelit) kullanılmalıdır.

      Fenitoin: Sitotoksik ilaç ürününün etkisiyle fenitoinin sindirim kanalından emiliminin azalmasına bağlı olarak konvülsiyonların alevlenme riski veya fenitoin etkisiyle artan hepatik metabolizmaya bağlı olarak sitotoksik ilaç ürünün toksisite artışı veya etkinlik kaybı riski.

      Dikkate alınması gereken eş zamanlı kullanım

      Siklosporin, takrolimus: Lenfoproliferasyon riski ile birlikte aşırı immünosupresyon.

      Tiyotepa dahil alkilleyici kemoterapötik ajanlar, plazma psödokolinesterazı %35 ila %70 oranında inhibe ederler. Süksinil-kolinin etkisi 5 ila 15 dakika kadar uzayabilir.

      Her iki ilaç da aynı hazırlama rejiminde yer aldığı zaman tiyotepa ve siklofosfamid aynı anda birlikte kullanılmamalıdır. TEPASYL siklofosfamid infüzyonunun tamamlanmasından sonra verilmelidir.

      Tiyotepanın diğer myelosüpresif veya myelotoksik ajanlarla (örneğin siklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) eş zamanlı olarak birlikte kullanımı, bu ilaç ürünlerinin örtüşen toksisite profillerine bağlı olarak hematolojik advers reaksiyon riskini potansiyalize edebilir.

      Bütün sitotoksiklerle ortak etkileşim

      Malignite durumunda trombotik risk artışı nedeniyle antikoagülan tedavi kullanımı sıktır. Malignite durumunda koagülasyon durumunun yüksek birey-içi değişkenliği ve oral antikoagülanlar ile anti-kanser kemoterapisi arasındaki potansiyel etkileşim, hastanın oral antikoagülanlarla tedavi edilmesine karar verilmişse INR (International Normalized Ratio) monitorizasyonu sıklığının arttırılmasını gerektirir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:‌

      Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      Geriyatrik popülasyon:

      Geriyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      4.6. Gebelik ve laktasyon

      Gebelik kategorisi: D

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmak zorundadır ve tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılmalıdır. Erkek hastalar tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki yıl boyunca çocuk sahibi olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

      TEPASYL'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

      TEPASYL gerekli olmadıkça (gebe kadınlarda kullanılmasının fetüse olan risklere rağmen anneye olan potansiyel faydasının gösterildiği, hayatı tehdit edebilecek bir durum ya da ciddi bir hastalık için daha güvenli sayılabilecek ilaçların kullanılamadığı ya da etkinliğe sahip olmadığı durumlar dışında) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

      Gebelik dönemi

      Gebelikte tiyotepa kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi çalışmalarda, tiyotepanın, çoğu alkilleyici ajan gibi, embriyofetal letaliteye ve teratojeniteye neden olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, tiyotepa hamilelik sırasında kontrendikedir.

      Laktasyon dönemi

      Tiyotepanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Tiyotepanın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TEPASYL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve TEPASYL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERinden ve anne sütü emen yeni doğanlarda/infantlarda potansiyel toksisitesinden dolayı tiyotepa ile tedavi esnasında emzirme kontrendikedir.

      Üreme yeteneği/Fertilite

      Çoğu alkilleyici ajan gibi tiyotepa erkek ve kadın doğurganlığını bozabilmektedir.

      Erkek hastalar, tedaviye başlamadan önce sperm kriyoprezervasyon istemelidir (Bkz. Bölüm

      5.3).

      4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

      TEPASYL, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde önemli etkiye sahiptir. Tiyotepanın baş dönmesi, baş ağrısı ve bulanık görme gibi bazı yan etkilerinin bu işlevleri etkilemesi muhtemeldir. Bu nedenle motorlu taşıt ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

      4.8. İstenmeyen etkiler

      Güvenlik profilinin özeti

      Tiyotepanın güvenliliği, klinik çalışmalardan yayınlanmış verilerde bildirilen advers olayların gözden geçirilmesiyle belirlenmiştir. Bu çalışmalarda toplam 6588 yetişkin ve 902 pediyatrik hasta, hematopoietik progenitör hücre transplantasyonundan önce hazırlık rejimi için tiyotepa almıştır.

      Hematolojik, hepatik ve respiratuvar sistemleri etkileyen ciddi toksisiteler hazırlama rejiminin ve transplant işleminin beklenen sonuçları/etkileri olarak kabul edilmiştir. Bunlar doğrudan ilişkili olmamakla birlikte özellikle allojenik HPHN'de majör mortalite ve morbidite sebepleri olan enfeksiyonları ve Graft-versus-Host hastalığını (GvHD) içermekteydi.

      Tiyotepa içeren değişik hazırlama rejimlerinde en sık bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır: Enfeksiyonlar, sitopeni, akut GvHD ve kronik GvHD, gastrointestinal bozukluklar, hemorajik sistit, mukozal inflamasyon.

      Lökoensefalopati

      Erişkin ve pediyatrik hastalarda metotreksat ve radyoterapiyi içeren önceki kemoterapilerle birlikte tiyotepa ile tedavi sonrasında lökoensefalopati olguları gözlenmiştir. Bazı olgularda fatal bir sonuç olmuştur.

      Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi Erişkinler:

      Tiyotepa içeren hazırlama rejimi ile en azından olası ilişkili olarak kabul edilen, erişkin hastalarda izole bir olgudan daha fazla bildirilmiş bu advers reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ sınıfı altında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir. Sıklıkları aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

      Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

      MedDRA

      Sistem organ sınıfı

      Çok yaygın

      Yaygın

      Yaygın olmayan

      Bilinmiyor

      Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

      Artmış enfeksiyon yatkınlığı

      Sepsis

      Toksik şok sendromu

      Neoplaziler benign, malign ve belirtilmemiş (kistler ve polipler dahil)

      Tedavi ile ilişkili ikinci malignite

      Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

      Lökopeni Trombositopeni Febril nötropeni Anemi Pansitopeni Granülositopeni

      Bağışıklık sistemi hastalıkları

      Akut graft versus host hastalığı Kronik graft versus host hastalığı

      Aşırı duyarlılık

      Endokrin

      hastalıkları

      Hipopituitarizm

      Metabolizma ve beslenme bozuklukları

      Anoreksi İştah azalması Hiperglisemi

      Psikiyatrik

      hastalıklar

      Konfüzyonel durum Mental durum değişiklikleri

      Anksiyete

      Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon Ajitasyon

      Sinir sistemi

      hastalıkları

      Sersemlik hissi Baş ağrısı Bulanık görme Ensefalopati Konvülsiyon Parestezi

      İntrakraniyal anevrizma Ekstrapiramidal bozukluk Kognitif bozukluk Serebral hemoraji

      Lökoensefalopati

      Göz hastalıkları

      Konjonktivit

      Katarakt

      Kulak ve iç kulak hastalıkları

      İşitme bozukluğu Ototoksisite Tinnitus

      Kardiyak

      Aritmi

      Taşikardi

      Kardiyomiyopati

      MedDRA

      Sistem organ sınıfı

      Çok yaygın

      Yaygın

      Yaygın olmayan

      Bilinmiyor

      hastalıklar

      Kalp yetmezliği

      Miyokardit

      Vasküler hastalıklar

      Lenfödem Hipertansiyon

      Hemoraji Emboli

      Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

      İdiyopatik pnömoni sendromu Epistaksis

      Pulmoner ödem Öksürük Pneumonitis

      Hipoksi

      Gastrointestinal hastalıklar

      Bulantı Stomatit Özofajit Kusma

      Diyare Dispepsi Karın ağrısı Enterit

      Kolit

      Kabızlık Gastrointestinal perforasyon Ileus

      Gastrointestinal

      ülser

      Hepatobiliyer hastalıklar

      Veno-oklüzif karaciğer hastalığı Hepatomegali Sarılık

      Deri ve deri altı doku hastalıkları

      Döküntü Kaşıntı Alopesi

      Eritem

      Pigmentasyon bozukluğu Eritrodermik psoriasis

      Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahil olmak üzere şiddetli toksik deri reaksiyonları

      Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

      Sırt ağrısı Miyalji Artralji

      Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

      Hemorajik sistit

      Dizüri

      Oligüri

      Renal yetmezlik

      Sistit

      Hematüri

      Üreme sistemi ve meme hastalıkları

      Azospermi Amenore Vajinal

      Menopozal semptomlar Kadın infertilitesi

      MedDRA

      Sistem organ sınıfı

      Çok yaygın

      Yaygın

      Yaygın olmayan

      Bilinmiyor

      hemoraji

      Erkek infertilitesi

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

      Ateş Asteni Titreme

      Jeneralize ödem Enjeksiyon yerinde inflamasyon Enjeksiyon yerinde ağrı

      Mukozal iltihap

      Çoklu organ yetmezliği Ağrı

      Tetkikler

      Ağırlık artışı Artmış kan bilirubini Artmış transaminazlar

      Artmış kan amilazı

      Kan kreatinin artışı

      Kan üre artışı Gama-glutamil transferaz artışı Kan alkalin fosfataz artışı Aspartat aminotransferaz artışı

      Pediyatrik popülasyon:

      Tiyotepa içeren hazırlama rejimi ile en azından olası ilişkili olarak kabul edilen, erişkin hastalarda izole bir olgudan daha fazla bildirilmiş bu advers reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ sınıfı altında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir. Sıklıkları aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

      Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

      MedDRA Sistem

      organ sınıfı

      Çok yaygın

      Yaygın

      Bilinmiyor

      Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

      Artmış enfeksiyon yatkınlığı

      Sepsis

      Trombositopenik purpura

      MedDRA Sistem

      organ sınıfı

      Çok yaygın

      Yaygın

      Bilinmiyor

      Neoplaziler benign, malign ve belirtilmemiş (kistler ve polipler dahil)

      Tedaviye bağlı ikinci

      malignite

      Kan ve lenf sistemi

      hastalıkları

      Trombositopeni Febril nötropeni Anemi Pansitopeni Granülositopeni

      Bağışıklık sistemi hastalıkları

      Akut graft versus host hastalığı Kronik graft versus host hastalığı

      Endokrin

      hastalıkları

      Hipopituitarizm Hipogonadizm Hipotiroidizm

      Metabolizma ve beslenme bozuklukları

      Anoreksi Hiperglisemi

      Psikiyatrik

      hastalıklar

      Mental durum değişiklikleri

      Genel bir tıbbi duruma bağlı mental bozukluk

      Sinir sistemi

      hastalıkları

      Baş ağrısı Ensefalopati Konvülsiyon Serebral hemoraji Hafıza bozukluğu Parezi

      Ataksi

      Lökoensefalopati

      Kulak ve iç kulak hastalıkları

      İşitme bozukluğu

      Kardiyak

      hastalıklar

      Kardiyak arrest

      Kardiyovasküler

      yetmezlik

      Kalp yetmezliği

      Vasküler hastalıklar

      Hemoraji

      Hipertansiyon

      Respiratuvar, torasik ve mediastinal hastalıklar

      Pnömoni

      İdiyopatik pnömoni sendromu

      Pulmuner hemoraji Pulmoner ödem Epistaksis Hipoksi

      Pulmoner arteriyel hipertansiyon

      MedDRA Sistem

      organ sınıfı

      Çok yaygın

      Yaygın

      Bilinmiyor

      Respiratuvar arrest

      Gastrointestinal hastalıklar

      Mide bulantısı Stomatit Kusma Diyare

      Karın ağrısı

      Enterit

      Intestinal obstrüksiyon

      Hepatobiliyer hastalıklar

      Veno-oklüzif karaciğer hastalığı

      Karaciğer yetmezliği

      Deri ve deri altı doku hastalıkları

      Döküntü Eritem Deskuamasyon Pigmentasyon bozukluğu

      Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahil olmak üzere şiddetli toksik deri reaksiyonları

      Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları

      Büyüme geriliği

      Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

      Mesane hastalıkları

      Renal yetmezlik

      Hemorajik sistit

      Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin sorunlar

      Ateş Mukozal inflamasyon Ağrı

      Çoklu organ yetmezliği

      Tetkikler

      Kan bilirubinde artış Transaminazlarda artış

      Kan kreatinin artışı Aspartat aminotransferaz artışı Alanin aminotransferaz artışı

      Kan üre artışı Kan elektrolit anormallikleri

      Protrombin zaman oranında artış

      Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

      taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

      olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

      4.9. Doz aşımı ve tedavisi

      Tiyotepa doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda beklenen en önemli yan etkiler miyeloablasyon ve pansitopenidir.

      Tiyotepa için bilinen bir antidot yoktur.

      Hematolojik durum yakından izlenmeli ve tıbbi olarak belirtildiği gibi güçlü destekleyici önlemler alınmalıdır.

      Deri Kanseri Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör. Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.