TERAUMON 5 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Alfa-Adrenoreseptör Antagonistleri ATC kodu: G04CA03

Terazosin hidroklorür selektif alfa-1 adrenoseptör blokörü olup, kinazolin türevidir.

Çalışmalar alfa-1-adrenoseptör blokajının, selim prostat hiperplazisinde (SPH) olduğu gibi, kronik mesane çıkış obstrüksiyonu olan hastalarda ürodinamiğin iyileşmesinde yararlı olduğu izlenimini vermektedir.

SPH belirtilerine esas olarak, büyümüş bir prostatın varlığı ve alfa-1-adrenerjik reseptörler tarafından regüle edilen mesane çıkışı ve prostat düz kas tonüsünde artış neden olmaktadır. Terazosin insan prostat dokusunda fenilefrin indüksiyonlu kontraksiyonları antagonize eder.

Klinik araştırmalarda, SPH'li hastalarda terazosin hidroklorürün ürodinamiği ve semptomatolojiyi iyileştirdiği görülmüştür.

Terazosin hidroklorür total periferik vasküler direnci düşürerek, kan basıncında azalmaya neden olur. Terazosinin vazodilatör hipotansif etkisinin esas olarak, alfa-1-adrenoseptörlerin blokajı yoluyla oluştuğu görünmektedir.

Terazosin oral uygulamayı takiben kan basıncını 15 dakika içinde tedrici olarak düşürür.

Terazosin diyastolik ve sistolik kan basıncını hem yatar hem dik durumda düşürür. Bu etkisini en çok diyastolik kan basıncı üzerinde gösterir. Bu değişikliklere genelde refleks taşikardi eşlik etmez. Doruk plazma konsantrasyonlarıyla (doz verildikten sonraki ilk birkaç saatte) ilişkili daha büyük kan basıncı etkileri, terazosinin 24. saatteki etkilerinden daha büyük ölçüde pozisyona bağlı (dik durumda daha büyük) görünmektedir. Dik durumda iken ayrıca, doz verildikten sonraki ilk birkaç saat içinde kalp atım hızı da dakikada 6 ila 10 atım daha fazladır.

Terazosin tedavisi esnasında hastalarda kilo alma eğilimi vardır. Plasebo kontrollü monoterapi araştırmalarında terazosin alan erkek ve kadın hastalar sırasıyla 0,77 ve 1 kg alırken, plasebo

grubundakiler sırasıyla ortalama 0,09 ve 0,54 kg vermiştir ve her iki farklılık da, istatistiksel olarak anlamlıdır.

Kontrollü klinik çalışmalar sırasında, terazosin hidroklorür kullanan hastaların lipid profillerinde iyileşme görülmüştür. Terazosin monoterapisi almakta olan hastalarda total kolesterol ile düşük yoğunluklu ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein fraksiyonlarında plaseboya kıyasla küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma oluşur. Bu hastalarda yüksek yoğunluklu lipoproteinler ve HDL/LDL kolesterol oranı başlangıç dönemine göre artış, trigliseridlerde ise başlangıç dönemine göre azalma gösterir; ancak bu değişiklikler plaseboya göre anlamlı değildir.

Uzun dönem (6 ay veya daha uzun süreli) terazosin hidroklorür uygulaması, glukoz, ürik asid, kreatinin, BUN, karaciğer fonksiyon testleri ve elektrolitleri içeren laboratuvar ölçümlerinde klinik açıdan önemli bir değişiklik göstermemiştir. Terazosin uygulamasını izleyen klinik laboratuvar verilerinin incelenmesi hematokrit, hemoglobin, akyuvar, total protein ve albümindeki azalmalara bağlı hemodilüsyon olasılığını düşündürmüştür. Alfa reseptör blokajı ile hematokrit ve total proteinde düşmeler gözlenmiş ve hemodilüsyona bağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Çözeltiyle göreceli olarak, terazosin hidroklorür insanlarda hemen tümüyle emilir. Yiyeceklerin kapsül formunda uygulanan terazosin hidroklorürün biyoyararlanımı üzerine etkisi ya hiç yoktur ya da çok azdır. Terazosin hidroklorürün karaciğerdeki ilk geçiş metabolizmasına minimum derecede girdiği ve dolaşımdaki dozun hemen tamamının ana ilaç şeklinde olduğu gösterilmiştir.

Dağılım:

Plazma düzeyleri doz alındıktan yaklaşık bir saat sonra doruğa çıkar ve yaklaşık 12 saatlik bir yarılanma ömrü ile azalmaya başlar. İlaç plazma proteinlerine ileri derecede bağlanır ve bağlanma klinik olarak gözlenen konsantrasyon aralığı içerisinde sabittir.

Eliminasyon:

Oral uygulanan bir dozun yaklaşık %10'u idrar ve %20'si feçes yoluyla ana ilaç şeklinde atılır. Kalanı metabolitler şeklinde elimine edilir. Bütünüyle, verilen dozun yaklaşık %40'ı idrar ve yaklaşık %60'ı feçesle atılmaktadır.

Terazosinin farmakokinetiği, böbrek fonksiyonundan bağımsız görünmektedir. Bu durum, böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalar için doz rejimi ayarlanması gereksinimini ortadan kaldırır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite ve mutajenisite, fertilitede bozukluk

Terazosin hidroklorür in vivo ve in vitro ortamlarda incelenme sonucunda (Ames testi, in vivo sitogenetik incelemeler, farelerdeki dominant letal test, in vivo Çin hamsteri kromozom aberrasyon testi ve V79 ileri mutasyon incelemesi), mutajenik potansiyel taşımamaktaydı.

Terazosin hidroklorür, sıçanlara iki yıl boyunca yemlerine katılarak 8, 40 ve 250 mg/kg/gün dozlarında uygulandığında, 250 mg/kg dozuna maruz kalan erkek sıçanlarda benign adrenal medüller tümörlerde istatistiksel olarak anlamlı artış ile ilişkili bulundu. Bu doz, 20 mg/55 kg hasta düzeyindeki önerilen maksimum insan dozunun 695 katıdır. Dişi sıçanlar etkilenmemişti. Terazosin hidroklorür, farelere iki yıl süreyle yemleri içinde 32 mg/kg/gün düzeyindeki maksimum tolere edilen dozda uygulandığında onkojenik değildi.

Bir dizi testte mutajenisitenin bulunmayışı, fare karsinojenisite tayin testinde herhangi bir hücre tipinde tümorijenisitenin yokluğu, her iki türde de total tümör insidansında artış görülmeyişi ve dişi sıçanlarda proliferatif adrenal lezyonların yokluğu, erkek sıçan türüne özgü bir olayı düşündürmektedir. Geniş bir yelpazede yer alan çok sayıda başka farmasötik ve kimyasal bileşikler de, insanlarda karsinojenisite yönünde destekleyici veri oluşturmaksızın, erkek sıçanlarda benign adrenal medüller tümörler ile ilişkili bulunmuştur.

Terazosin hidroklorürün fertilite üzerindeki etkisi, erkek ve dişi sıçanlara oral yoldan 8, 30 ve

120 mg/kg/gün dozlarında uygulandığı standart bir fertilite/reprodüktif performans çalışmasında değerlendirilmiştir. 30 mg/kg verilen 20 erkek sıçanın dördü ve 120 mg/kg verilen 19 erkek sıçanın beşi bir yavru babası olmayı başaramadı. Testislerin ağırlık ve morfolojisi tedaviden etkilenmedi. 30 ve 120 mg/kg/gün dozlarındaki vajinal sürüntülerin, ne

var ki, kontrol çiftleşmelerindeki sürüntülerden daha az sayıda sperm içerdiği görünüyordu ve sperm sayısı ile daha sonraki gebelik arasında iyi bir bağıntının bulunduğu bildirilmekteydi.

Bir ya da iki yıl süreyle oral terazosin hidroklorür uygulaması, 8 mg/kg/gün (önerilen maksimum insan dozunun 20 katından daha büyük) dozuna değil ama 40 ve 250 mg/kg/gün dozuna maruz bırakılan sıçanlarda, testis atrofisi insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış ortaya çıkardı. Testislerde atrofi aynı zamanda, üç ay süreyle 300 mg/kg/gün (önerilen maksimum insan dozunun 800 katından daha büyük) dozların verildiği köpeklerde de gözlendi ama bir yıl süreyle 20 mg/kg/gün dozu verilenlerde gözlenmedi. Bu lezyon aynı zamanda, başka bir selektif alfa-1 blokör ajan olan prazosin ile de görülmüştür.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.