3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Yeşil ile açık yeşil arası, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TERİGİO, relaps ve remisyonla seyreden multipl sklerozu (MS) olan 10 yaş ve üzeri –Vücut ağırlığı ≤40 kg olan pediyatrik hastalarda endikedir (Etkinliğin belirlendiği popülasyona ilişkin önemli bilgiler için lütfen bölüm 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, multipl sklerozun tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir.

Pozoloji:

Relaps ve remisyonla seyreden multipl sklerozu (MS) olan 10 yaş ve üzeri –Vücut ağırlığı

≤40 kg olan pediyatrik hastalarda endikedir.

Pediyatrik popülasyon (10 yaş ve üzeri)

Pediyatrik hastalarda (10 yaş ve üzeri), önerilen doz vücut ağırlığına bağlıdır:

Vücut ağırlığı >40 kg olan pediyatrik hastalar: günde bir kez 14 mg.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzleme

Tedavi öncesinde

Teriflunomid tedavisine başlamadan önce aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

Kan basıncı

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin teriflunomid üzerine farmakokinetik etkileşimleri

Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidrolizdir ve oksidasyon minör bir yoldur.

Güçlü sitokrom P450 (CYP) ve taşıyıcı indükleyicileri

P-glikoprotein [P-gp] ve meme kanseri direnç proteini [BCRP] gibi eflüks taşıyıcılarının indükleyicisi olan rifampisinin (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indükleyici) tekrarlayan dozlarının (22 gün boyunca günde bir kez 600 mg) teriflunomid (70 mg tek doz) ile birlikte uygulanması, teriflunomid maruziyetinde yaklaşık %40 düşüşe neden olmuştur. Rifampisin ile karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ve St. John's Wort gibi diğer bilinen güçlü CYP ve taşıyıcı indükleyicileri, teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Kolestiramin veya aktif kömür

Teriflunomid alan hastaların, kolestiramin veya aktif kömür ile tedavi edilmesi önerilmemektedir, çünkü hızlandırılmış eliminasyon istenmemesi durumunda bu tedavi, plazma konsantrasyonlarında hızlı ve anlamlı bir azalmaya neden olur. Mekanizmanın teriflunomidin enterohepatik geri kazanımının kesilmesi ve/veya gastrointestinal diyalizi olduğu düşünülmektedir.

Teriflunomidin diğer maddeler üzerine farmakokinetik etkileşimleri

Teriflunomidin CYP2C8 substratı üzerindeki etkisi: repaglinid

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama repaglinid Cve EAA değerlerinde bir artış (sırasıyla 1,7 ve 2,4 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin in vivo olarak CYP2C8'in inhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon veya rosiglitazon gibi CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler, teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin oral kontraseptif üzerine etkisi: 0,03 mg etinilestradiol ve 0,15 mg levonorgestrel

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama etinilestradiol Cve EAAdeğerlerinde (sırasıyla 1,58 ve 1,54 kat) ve levonorgestrel Cve EAAdeğerlerinde (sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) artış olmuştur. Teriflunomidin bu etkileşiminin, oral kontraseptiflerin etkililiğini advers olarak etkilemesi beklenmese de teriflunomid ile kullanılan oral kontraseptif ilaçların türü veya dozu göz önünde bulundurulmalıdır.

Teriflunomidin CYP1A2 substratı üzerindeki etkisi: kafein

Teriflunomidin tekrarlayan dozları kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama Cve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %55 oranında düşürmüş olup; bu da teriflunomidin in vivo olarak CYP1A2'nin zayıf bir indükleyicisi olduğunu göstermektedir. Bu nedenle CYP1A2 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler (duloksetin, alosetron, teofilin ve tizanidin), etkililiklerinde azalma olabileceğinden teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin varfarin üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozlarının S-varfarinin farmakokinetikleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur; bu da teriflunomidin CYP2C9'un bir inhibitörü veya indükleyicisi olmadığını göstermektedir. Varfarinin tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında teriflunomid varfarin ile birlikte uygulandığında uluslararası normalleştirilmiş oranının (INR) pik değerinde %25'lik bir düşüş gözlenmiştir. Bu nedenle varfarin teriflunomid ile birlikte uygulandığında, yakın INR takibi ve izlemesi önerilmektedir.

Teriflunomidin organik anyon taşıyıcı 3 (OAT3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama sefaklor Cve EAA değerlerinde bir artış (sırasıyla 1,43 ve 1,54 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin in vivo olarak OAT3'ün inhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle teriflunomidin sefaklor, benzilpenisilin, siprofloksasin, indometazin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilmektedir.

Teriflunomidin BCRP ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptit B1 ve B3 (OATP1B1/B3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama rosuvastatin Cve EAA değerlerinde (sırasıyla 2,65 ve 2,51 kat) bir artış olmuştur. Ancak, plazma rosuvastatin maruziyetindeki bu artışın HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde görünür bir etkisi olmamıştır. Rosuvastatin için teriflunomid ile eş zamanlı uygulamada %50'lik bir doz azaltımı önerilmektedir. Diğer BCRP (örn., metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikle HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi (örn. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) substratları için, teriflunomidin eş zamanlı uygulaması dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Hastalar, tıbbi ilaçlara aşırı maruz kalmaya ilişkin belirti ve semptomlara yönelik olarak yakından izlenmeli ve bu tıbbi ürünlerde doz azaltımı düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, tedavi sırasında ve teriflunomid plazma düzeyleri 0,02 mg/l üzerinde olduğu sürece tedavi sonrasında etkili doğum kontrolü kullanmak zorundadır. Bu sürede, kadınlar tedaviyi uygulayan hekim ile doğum kontrolünü bırakma veya değiştirmeye ilişkin tüm planları tartışmalıdır. Kız çocukları ve/veya kız çocukların ebeveynleri/bakıcıları, TERİGİO tedavisi altındaki kız çocuğu adet gördüğünde tedavi eden hekime başvurmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan yeni hastalara kontrasepsiyon ve fetüs için potansiyel risk hakkında danışmanlık verilmelidir. Bir jinekoloğa sevk düşünülmelidir.

Adet başlangıcında bir gecikme veya gebelikten şüphelenilmesine neden olan başka bir nedenin söz konusu olması durumunda hasta, gebelik testi için derhal hekimi bilgilendirmeli ve testin pozitif çıkması durumunda hekim ve hasta gebeliğe ilişkin riski tartışmalıdır. Aşağıda tanımlanan hızlandırılmış eliminasyon prosedürü ile ilk adet gecikmesinde teriflunomidin kan düzeyinin hızlıca düşürülmesi mümkünse fetüsteki risk azalabilir.

Teriflunomid tedavisi alan ve gebe kalmak isteyen kadınlarda ilaç kesilmelidir ve 0,02 mg/l'nin altında bir konsantrasyonu daha hızlı bir şekilde elde etmek üzere hızlandırılmış eliminasyon prosedürü önerilmektedir (aşağıya bakınız):

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürünün kullanılmaması durumunda, teriflunomid plazma düzeylerinin ortalama 8 ay boyunca 0,02 mg/l'nin üzerinde olması beklenebilir; ancak, bazı hastalarda 0,02 mg/l'nin altında plazma düzeylerine ulaşmak 2 yıla kadar sürebilir. Bu nedenle, kadın gebe kalmaya çalışmadan önce teriflunomid plazma konsantrasyonları ölçülmelidir. Teriflunomid plazma konsantrasyonunun 0,02 mg/l'nin altında olduğu belirlendiğinde, plazma konsantrasyonu en az 14 günlük bir süre sonrasında tekrar belirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/l'nin altındaysa, fetüse yönelik herhangi bir risk beklenmez.

Numune testine ilişkin daha ayrıntılı bilgi için lütfen RUHSAT SAHİBİ veya yerel temsilcisi ile irtibata geçiniz (Bkz. Bölüm 7).

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü

Teriflunomid tedavisinin bırakılmasından sonra:

11 gün boyunca günde 3 kez kolestiramin 8 g uygulanır veya kolestiramin 8 g'ın iyi tolere edilmemesi durumunda günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir,

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TERİGİO makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir ya da önemsiz bir etkiye sahiptir.

Leflunomid ile bildirilen baş dönmesi gibi advers reaksiyonların söz konusu olması durumunda, hastanın konsantre olma ve uygun tepki verme yetisi bozulabilir. Bu durumda hastalar araç ve makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Teriflunomid ile tedavi edilen (7 mg ve 14 mg) hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar: baş ağrısı (%17,8, %15,7), diyare (%13,1, %13,6) ALT artışı (%13, %15), bulantı (%8, %10,7) ve alopesi (%9,8, %13,5). Genel olarak, baş ağrısı, ishal, mide bulantısı ve saç dökülmesi, hafif ila orta şiddette, geçici ve nadiren tedavinin kesilmesine neden oldu.

Teriflunomid, leflunomidin ana metabolitidir. MS hastalarına teriflunomid reçete ederken, leflunomidin romatoid artrit veya psoriatik artriti olan hastalardaki güvenlilik profilini göz önünde bulundurmak uygun olabilir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Tekrarlayan MS (Tekrarlayan Multiple Skleroz, RMS) olan yetişkin hastalarda yürütülen dört plasebo kontrollü çalışmada (teriflunomid 7 mg ve 14 mg için sırasıyla 1045 ve 1002 hasta) ve bir aktif karşılaştırma çalışmasında (her bir teriflunomid tedavi grubunda 110 hasta) medyan 672 günlük bir süre boyunca günde bir kez olmak üzere toplam 2267 hastada (1155 hasta teriflunomid 7 mg ve 1112 hasta teriflunomid 14 mg) teriflunomid değerlendirilmiştir.

Yetişkin hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda teriflunomid ile bildirilen ve yetişkin hastalardaki klinik çalışmalardan 7 mg ya da 14 mg teriflunomid için bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000'e); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Grip, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, bronşit, sinüzit, farenjit, sistit, viral gastroenterit, oral herpes, diş enfeksiyonu, larenjit, ayak mantarı

Yaygın olmayan : Sepsis dahil şiddetli enfeksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Nötropeni, anemi

Yaygın olmayan : Hafif trombositopeni (trombosit <100G/l)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : Hafif alerjik reaksiyonlar

Yaygın olmayan : Anafilaksi ve anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

(erken ya da geç)

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın : Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Parestezi, siyatik, karpal tünel sendromu Yaygın olmayan : Hiperestezi, nevralji, periferik nöropeti

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Palpitasyonlar

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan : İnterstisyel akciğer hastalığı

Bilinmiyor : Pulmoner hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın : Diyare, bulantı

Yaygın : Pankreatit, üst karında ağrı, kusma, diş ağrısı

Yaygın olmayan : Stomatit, kolit

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın : Alanin aminotransferaz (ALT) artışı

Yaygın : Gamma glutamil transferaz (GGT) artışı, aspartat aminotransferaz artışı

Seyrek : Akut hepatit

Bilinmiyor : İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Dislipidemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Alopesi

Yaygın : Döküntü, akne

Yaygın olmayan : Tırnak bozuklukları, psöriazis (püstüler dahil), şiddetli deri

reaksiyonları

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Kas-iskelet ağrısı, miyalji, artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : Pollaküri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın : Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Ağrı, asteni

Laboratuvar bulguları

Yaygın : Kilo kaybı, nötrofil sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma, kanda kreatinin fosfokinaz artışı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan : Post-travmatik ağrı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Alopesi

Alopesi; plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5,1 ile karşılaştırıldığında 14 mg teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %13,9'unda saç dokusu değişikliği ile birlikte ya da yalnızca saç incelmesi, saç yoğunluğunda azalma ve saç kaybı olarak bildirilmiştir. Çoğu vaka, saç derisi üzerinde dağınık veya yaygın olarak tanımlanmıştır (tam saç kaybı bildirilmemiştir) ve çoğunlukla ilk 6 ayda meydana gelmiş olup teriflunomid 14 mg ile tedavi edilen 139 hastanın 121'inde (%87,1) sorun çözülmüştür. Saç dökülmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo grubunda %0,1 iken 14 mg teriflunomid grubunda %1,3 olmuştur.

Hepatik etkiler

Yetişkin hastalarda plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler saptanmıştır:

Başlangıç durumuna göre ALT artışı (laboratuvar verilerine dayanarak) - Plasebo kontrollü çalışmalarda güvenlilik popülasyonu
	Plasebo (N=997)	Teriflunomid 14 mg (N=1002)
> 3 NÜL	66/994 (%6,6)	80/999 (%8,0)
> 5 NÜL	37/994 (%3,7)	31/999 (%3,1)
> 10 NÜL	16/994 (%1,6)	9/999 (%0,9)

> 20 NÜL	4/994 (%0,4)	3/999 (%0,3)
ALT >3 NÜL ve TBILI >2 NÜL	5/994 (%0,5)	3/999 (%0,3)

Hafif derecede transaminaz artışı, ALT'nin 3 kat NÜL'nin altında veya eşit olması plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen gruplarda daha sık görülmüştür. 3 kat ya da daha fazla NÜL artışı sıklığı, tedavi grupları arasında dengeli bulunmuştur. Transaminazdaki bu artışlar çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olmuştur. İyileşme süresi ay ve yıl arasında değişmiştir.

Kan basıncı etkileri

Yetişkin hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler belirlenmiştir:

Plasebo alan hastaların %15,5'ine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların

%19,9'unda sistolik kan basıncı > 140 mmHg bulunmuştur;

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnsanlarda teriflunomid doz aşımı veya intoksikasyonu ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Günde 70 mg teriflunomid, sağlıklı deneklere 14 güne kadar uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar, MS hastalarında teriflunomidin güvenlilik profili ile tutarlı bulunmuştur.

Tedavi

Önemli doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için kolestiramin veya aktif kömür önerilmektedir. Önerilen eliminasyon prosedürü, 11 gün boyunca günde üç kez kolestiramin 8 g'dır. Bunun iyi tolere edilmemesi durumunda, 11 gün boyunca günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak kolestiraminin bulunmaması durumunda,

11 gün boyunca günde iki kez aktif kömür 50 g da kullanılabilir. Ayrıca, tolerabilite nedenlerinden dolayı gerekli olması durumunda, kolestiramin veya aktif kömürün ardışık günlerde verilmesi gerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresanlar, Selektif immunosüpresanlar ATC Kodu: L04AA31

Etki mekanizması

Teriflunomid, fonksiyonel olarak solunum zincirine bağlanan mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrogenazını (DHO-DH) selektif ve geri dönüşümlü olarak inhibe eden antienflamatuvar özelliklere sahip bir immünomodülatör ajandır. İnhibisyonun bir sonucu olarak, teriflunomid genel olarak, genişlemek için pirimidinin de novo sentezine bağlı olan hızlı bir şekilde bölünen hücrelerin proliferasyonunu azaltır. Teriflunomidin MS tedavisindeki terapötik etkisinin mekanizması henüz tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte, lenfosit sayısının azalması aracılığıyla sağlanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Bağışıklık sistemi

Kandaki bağışıklık hücresi sayısı üzerindeki etkisi: Plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez teriflunomid 14 mg tedavisi 0,3 x 10/l'den az olmak üzere lenfosit sayımında düşüşe neden olmuştur, söz konusu düşüş tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmiş ve düzeyler tedavi sonuna kadar korunmuştur.

QT aralığını uzatma potansiyeli

Sağlıklı deneklerde gerçekleştirilen plasebo kontrollü kapsamlı QT çalışmasında, ortalama kararlı durum konsantrasyonlarındaki teriflunomid, plasebo ile karşılaştırıldığında QTcF aralığını uzatma potansiyeli göstermemiştir: Teriflunomid ve plasebo arasındaki en büyük zaman eşleşmeli ortalama fark, 3,45 ms olup, %90 güvenlik aralığının üst sınırı 6,45 ms bulunmuştur.

Renal tübüler fonksiyon üzerindeki etkisi

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda serum ürik asitte %20 - 30 oranında ortalama düşüş gözlenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid grubunda serum fosfor düzeyinde ortalama düşüş yaklaşık

%10 olmuştur. Bu etkilerin renal tübüler atılım artışı ile ilgili olduğu ve glomerüler fonksiyon değişikliğine bağlı olmadığı düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Teriflunomidin etkisi, tekrarlayan MS'li yetişkin hastalarda günde bir kez teriflunomid 7 mg ve 14 mg dozlarını değerlendiren iki plasebo kontrollü çalışma olan TEMSO ve TOWER çalışmasında gösterilmiştir.

Tekrarlayan MS'li toplam 1088 hasta, TEMSO çalışmasında 108 haftalık bir süre ile 7 mg (n=366) veya 14 mg (n=359) teriflunomid veya plasebo (n=363) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2001) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve çalışma öncesi yılda en az bir tekrarlama (relaps) veya çalışma öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Başlangıçta hastaların genişletilmiş özürlülük durumu ölçeği (EDSS) puanı ≤5,5 bulunmuştur. Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9'dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla seyreden multipl skleroz (%91,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif (%4,7) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%3,9) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden önceki yıldaki ortalama relaps sayısı 1,4 olup, hastaların

%36,2'sinde başlangıçta gadolinyum tutan lezyonlar vardı. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2,5'tir; 249 hasta (%22,9) başlangıçta > 3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,7 yıldır. Hastaların çoğu (%73) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

TEMSO uzun süreli uzatma güvenlilik çalışmasından elde edilen uzun süreli takip sonuçları (yaklaşık 5 yıl genel medyan tedavi süresi, yaklaşık 8,5 yıl maksimum tedavi süresi), herhangi bir yeni veya beklenmedik güvenlilik bulguları sunmamıştır.

Tekrarlayan MS'li toplam 1169 hasta, TOWER çalışmasında son hastanın randomize edilmesinden sonra 48. haftada biten değişken tedavi süresi için 7 mg (n=408) veya 14 mg (n=372) teriflunomid veya plasebo (n=389) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2005) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az bir relaps veya deney öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Başlangıçta hastaların Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı ≤5,5 bulunmuştur.

Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9'dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla seyreden multipl skleroz (%97,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif (%0,8) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%1,7) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden önceki yıl içinde ortalama relaps sayısı 1,4'tür. Başlangıçta gadolinyum tutan lezyonlara ilişkin veri yoktur. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2,5'dir; 298 hasta (%25,5) başlangıçta > 3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8 yıldır. Hastaların çoğu (%67,2) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1: Temel Sonuçlar (onaylı doz için tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon)

	TEMSO çalışması		TOWER çalışması
	Teriflunomid 14 mg	Plasebo	Teriflunomid 14 mg	Plasebo
N	358	363	370	388
Klinik Sonlanımlar
Yıllık relaps oranı	0,37	0,54	0,32	0,5
Risk farkı (%95 Güvenlik aralığı)	-0,17 (-0,26, -0,08)∗∗∗		-0,18 (-0,27, -0,09)∗∗∗∗
Relaps olmayan	%56,5	%45,6	%57,1	%46,8
Tehlike oranı (%95 GA)	0,72, (0,58, 0,89)∗∗		0,63, (0,5, 0,79)∗∗∗∗
3 aylık Sürekli Özürlülük İlerlemesi	%20,2	%27,3	%15,8	%19,7
Tehlike oranı (%95 GA)	0,7 (0,51, 0,97)∗		0,68 (0,47, 1)∗
6 aylık Sürekli Özürlülük İlerlemesi	%13,8	%18,7	%11,7	%11,9
Tehlike oranı (%95 GA)	0,75 (0,5, 1,11)		0,84 (0,53, 1,33)

MR sonlanım noktaları			Ölçülmedi
	0,72	2,21
Plaseboyla ilgili değişiklik	%67
108. haftada Gd tutan lezyonların ortalama sayısı	0,38	1,18
Plaseboyla ilgili değişiklik (%95 GA)	-0,8 (-1,2, -0,39)
Tek aktif lezyonların sayısı /tarama	0,75	2,46
Plaseboyla ilgili değişiklik (%95 GA)	%69, (%59; %77)

(1) BOD: hastalık yükü: ml'de toplam lezyon hacmi (T2 ve T1 hipointens)

Yüksek hastalık aktivitesine sahip hastalardaki etki:

TEMSO'da yüksek hastalık aktivitesine sahip hasta alt grubunda (n= 127), relapslarda ve 3 aylık sürekli özürlülük ilerlemesi üzerinde tutarlı tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmanın tasarımı nedeniyle, yüksek hastalık aktivitesi bir yıl içerisinde 2 veya daha fazla relaps ve beyin MR'ında bir veya daha fazla Gd tutan lezyon olarak tanımlanmıştır. MR verisi elde edilmediğinden TOWER'da benzer alt grup analizi yapılmamıştır. Tam ve yeterli bir beta interferon seyrine (normalde en az bir yıllık tedavi) yanıt veremeyen, tedavideyken önceki yılda en az bir relaps geçirmiş olan ve kranial MR'da en az 9 T2 hiperintens lezyona veya en az 1 Gd tutan lezyona sahip olan hastalarda veya önceki 2 yıl ile karşılaştırıldığında önceki yılda değişmeyen veya artan relaps hızına sahip olan hastalarda veri mevcut değildir.

TOPIC çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olup, ilk klinik demiyelizan olay gelişen hastalarda (yaş ortalaması 32,1) günde tek doz 7 mg ve 14 mg teriflunomid tedavisini 108 haftaya dek değerlendirmiştir. Primer sonlanım noktası ikinci klinik atağa (relaps) kadar geçen süredir. Toplam 618 hasta 7 mg (n=205) ya da 14 mg (n=216) teriflunomid ya da plasebo (n=197) tedavisine randomize edilmiştir. 2 yılda ikinci klinik atak riski plasebo grubunda %35,9 ve teriflunomid 14 mg tedavi grubunda %24 bulunmuştur (risk oranı: 0,57,

%95 güvenlik aralığı 0,38 – 0,87, p=0,0087). TOPIC çalışması sonuçları relaps ve remisyonla seyreden MS hastalarında (ilk klinik demiyelizan olay ve zaman içinde yerleşimi genişleyen

MR lezyonları olan erken relaps ve remisyonla seyreden MS dahil) teriflunomid etkililiğini doğrulamıştır.

Teriflunomidin etkililiği, en az 48 haftalık tedavi süresinde (en fazla 114 hafta) 324 randomize hasta ile yapılan bir çalışmada (TENERE), subkutan interferon beta-1a'nın (önerilen haftada üç kez 44 mcg dozunda) etkililiğiyle karşılaştırılmıştır. Başarısızlık riski (doğrulanmış relaps veya tedaviyi kalıcı olarak bırakma, hangisi daha önce olursa), primer sonlanım noktasıdır. Teriflunomid 14 mg grubunda tedaviyi kalıcı olarak bırakan hasta sayısı 111 kişi arasından 22 kişi (%19,8) olup, nedenleri advers olaylar (%10,8), etkisizlik (%3,6), diğer nedenler (%4,5) ve takip kaybıdır (%0,9). İnterferon beta-1a grubunda tedaviyi kalıcı olarak bırakan hasta sayısı 104 kişi arasından 30 kişi (%28,8) olup, nedenleri advers olaylar (%21,2), etkisizlik (%1,9), diğer nedenler (%4,8) ve protokole uyumsuzluktur (%1). Teriflunomid 14 mg/gün, primer sonlanım noktasında interferon beta-1a'dan daha üstün bulunmamıştır: 96 haftada Kaplan-Meier metodu ile hesaplanan tedavi başarısızlığı oranı

%41,1'e karşı %44,4'tür (teriflunomid 14 mg'a karşı interferon beta-1a grubu, p=0,595).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklar ve adölesanlar (10 ile 17 yaş)

EFC11759/TERIKIDS çalışması, açık etiketli bir uzatma çalışmasını takiben 96 haftaya kadar günde bir kez teriflunomid dozlarını değerlendiren (yetişkinlerde 14 mg doza eşdeğer bir maruziyete ulaşacak şekilde ayarlanmış) tekrarlayan-düzelen MS'li 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda yapılan uluslararası çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Tüm hastalar, çalışmadan önceki 1 yıl içinde en az 1 nüks veya 2 yıl içinde en az 2 nüks yaşamıştır. Nörolojik değerlendirmeler, tarama sırasında ve tamamlanana kadar her 24 haftada bir ve şüpheli nüks için planlanmamış vizitler yapılmıştır. Ardışık 2 taramada en az 5 yeni veya genişleyen T2 lezyonunun klinik nüksü veya yüksek manyetik rezonans görüntüleme (MRG) aktivitesi olan hastalar, aktif tedaviyi sağlamak için 96 haftadan önce açık etiketli çalışmaya geçirilmiştir. Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan sonra ilk klinik nüksetme zamanıdır. İlk doğrulanmış klinik nüksetme veya yüksek MRG aktivitesine kadar geçen süre, hangisi önce gelirse, duyarlılık analizi olarak önceden tanımlanmıştır, çünkü bu durum açık etiket dönemine geçiş için uygun olan hem klinik hem de MRG koşullarını içerir.

Toplam 166 hasta, teriflunomid (n=109) veya plasebo (n=57) almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Başlangıçta çalışılan hastalar ≤5,5 EDSS puanına sahiptir; ortalama yaş 14,6'dır; ortalama ağırlık 58,1'dir; tanıdan itibaren ortalama hastalık süresi 1,4 yıldır ve MRG taraması başına ortalama T1 Gd artırıcı lezyonlar başlangıçta 3,9 lezyondur. Tüm hastalar başlangıçta 1,5 ortalama EDSS skoru ile tekrarlayan düzelen MS'e sahiptir. Ortalama tedavi süresi plasebo ile 362 gün ve teriflunomide ile 488'dir. Yüksek MRG aktivitesi nedeniyle çift kör dönemden açık etiketli tedaviye geçiş, beklenenden daha sık ve plasebo grubunda teriflunomid grubuna göre daha sık ve daha erken olmuştur (plaseboda %26, teriflunomidde

%13).

Teriflunomid, istatistiksel anlamlılığa ulaşmadan klinik nüks riskini plaseboya göre %34 oranında azaltmıştır (p = 0,29) (Tablo 2). Önceden tanımlanmış duyarlılık analizinde, teriflunomid, birleşik klinik relaps veya yüksek MRG aktivitesi riskinde plaseboya göre %43 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır (p = 0,04) (Tablo 2).

Teriflunomid, tarama başına yeni ve büyüyen T2 lezyonlarının sayısını %55 oranında (p=0,0006) (başlangıç T2 sayıları için de ayarlanan post-hoc analiz: %34, p=0,0446) ve tarama başına gadolinyum geliştirici T1 lezyonları %75 oranında önemli ölçüde azaltmıştır (p

<0,0001) (Tablo 2).

Tablo 2: EFC11759/TERIKIDS'in klinik ve MRG sonuçları

EFC11759 ITT popülasyonu	Teriflunomid (N=109)	Teriflunomid (N=57)
Klinik sonlanım noktaları
İlk doğrulanmış klinik nüksetme zamanı, 96 haftada doğrulanmış nüksetme olasılığı (%95 GA) 48 haftada doğrulanmış nüksetme olasılığı (%95 GA)	0,39 (0,29, 0,48) 0,3 (0,21, 0,39)	0,53 (0,36, 0,68) 0,39 (0,3, 0,52)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,66 (0,39, 1,11)
İlk doğrulanmış klinik nüksetme veya yüksek MRG aktivitesine kadar geçen süre, 96 haftada doğrulanmış nüks veya yüksek MRG aktivitesinin olasılığı (%95 GA) 48 haftada doğrulanmış nüks veya yüksek MRG aktivitesinin olasılığı (%95 GA)	0,51 (0,41, 0,6) 0,38 (0,29, 0,47)	0,72 (0,58, 0,82) 0,56 (0,42, 0,68)
Anahtar MRG sonlanım noktaları
Yeni veya genişlemiş T2 lezyonunun düzeltilmiş sayısı, Tahmin (%95 GA) Tahmin (%95 GA), ayrıca başlangıç T2 sayılarına göre ayarlanan post-hoc analiz	4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46)	10,52 (4,71, 23,5) 5,37 (2,84, 10,16)
Göreceli risk (%95 GA) Göreceli risk (%95 GA), ayrıca başlangıç T2 sayılarına göre ayarlanan post-hoc analiz	0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45, 0,99)*
Düzeltilmiş T1 Gd arttırıcı lezyon sayısı, Tahmin (%95 GA)	1,9 (0,66, 5,49)	7,51 (2,48, 22,7)
Göreceli risk (%95 GA)	0,25 (0,13, 0,51)***
Olasılık Kaplan-Meier tahmincisine dayanmaktadır ve çalışma tedavisinin sonu (EOT) 96 haftadır.

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozun tedavisinde doğumdan 10 yaşına kadar olan çocuklarda teriflunomid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma medyan süresi, yüksek biyoyararlanım (yaklaşık %100) ile teriflunomidin tekrarlayan oral uygulamasını takiben doz sonrası 1 ile 4 saattir.

Gıdaların teriflunomid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi yoktur. Sağlıklı gönüllü ve MS hastalarından elde edilen veriler kullanılarak yapılan popülasyon farmakokinetik (PopPK) analizinden elde edilen öngörülen ortalama farmakokinetik parametrelerde kararlı durum konsantrasyonuna yavaş ulaşılmıştır (diğer bir deyişle %95 kararlı durum konsantrasyonlarına yaklaşık 100 günde (3,5 ay) ulaşılır) ve hesaplanan EAA birikim oranı yaklaşık 34 kattır.

Dağılım:

Teriflunomid plazma proteinine (genellikle albumin) yüksek oranda bağlanır (>%99) ve temel olarak plazmada dağılır. Dağılım hacmi tek intravenöz (IV) uygulama sonrasında 11 L'dir. Ancak, sıçanlarda kapsamlı organ dağılımı gözlendiğinden bu, büyük bir olasılıkla eksik yapılmış bir tahmindir.

Biyotransformasyon:

Teriflunomid orta derecede metabolize edilir ve plazmada saptanan tek bileşendir. Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidroliz olup, oksidasyon minör yoldur. Sekonder yollar oksidasyon, N-asetilasyon ve sülfat konjugasyonudur.

Eliminasyon:

Teriflunomid, ağırlıklı olarak safra yoluyla değişmemiş etkin madde olarak ve çoğu doğrudan sekresyon ile mide bağırsak kanalından atılmaktadır. Teriflunomid, doğrudan sekresyona katılan BCRP efflüks taşıyıcısının bir substratıdır. Yirmi bir gün boyunca uygulanan dozun

%60,1'i feçes (%37,5) ve üre (%22,6) yoluyla atılmaktadır. Kolestiramin ile yapılan hızlı eliminasyon prosedürü sonrasında ayrıca %23,1'i geri kazanılmıştır (çoğunlukla feçeste). Sağlıklı gönüllüler ve MS hastalarında PopPK modeli kullanılarak yapılan teriflunomid farmakokinetik parametreleri öngörüsüne göre, 14 mg'lık tekrarlayan doz sonrasında medyan t1/2z yaklaşık 19 gündür. Tek intravenöz uygulaması sonrasında, teriflunomidin toplam vücut klerensi 30,5 ml/sa'dir.

Hızlandırılmış Eliminasyon Prosedürü: Kolestiramin ve aktif kömür

Teriflunomidin dolaşımdan atılması, muhtemelen bağırsak düzeyinde yeniden emilim süreçlerini kesintiye uğratarak kolestiramin veya aktif kömür uygulanması yoluyla

hızlandırılabilir. Teriflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra günde üç kez 8 g kolestiramin, günde üç kez 4 g kolestiramin veya günde iki kez 50 g aktif kömür ile teriflunomid eliminasyonunun hızlandırılmasına yönelik 11 günlük prosedür sırasında ölçülen teriflunomid konsantrasyonları, bu rejimlerin teriflunomid eliminasyonunu hızlandırma konusunda etkili olduğunu, teriflunomid plazma konsantrasyonlarında %98'den fazla düşüşe neden olduğunu ve kolestiraminin kömürden hızlı olduğunu göstermiştir. Teriflunomidin kesilmesinden ve günde üç kez 8 g kolestiramin uygulanmasından sonra, teriflunomid plazma konsantrasyonu

1. günün sonunda %52, 3. günün sonunda %91, 7. günün sonunda %99,2 ve 11. günün tamamlanmasında ise %99,9 azalmıştır. Üç eliminasyon prosedürü arasında yapılacak seçim, hastanın tolerabilitesine bağlıdır. Günde üç kez kolestiramin 8 g'ın iyi tolere edilmemesi durumunda, günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak aktif kömür de kullanılabilir (teriflunomid plazma konsantrasyonunu hızlı bir şekilde düşürmek gerekmedikçe, 11 günün ardışık olmasına gerek yoktur).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sistemik maruziyet, teriflunomidin 7 - 14 mg doz aralığında oral uygulama ardından dozla orantılı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikleri

Cinsiyet ve Yaşlılar

PopPK analizine dayanarak sağlıklı denekler ve MS hastalarında çeşitli intrinsik değişkenlik kaynakları belirlenmiştir: yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve albumin ile bilirubin düzeyleri. Ancak etkileri sınırlı kalmıştır (≤%31).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif, orta ve şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 14 mg ile tedavi edilen >40 kg vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda, kararlı durum maruziyetleri aynı doz rejimi ile tedavi edilen yetişkin hastalarda gözlenen aralıkta olmuştur.

Vücut ağırlığı ≤40 kg olan pediyatrik hastalarda günde bir kez 7 mg ile tedavi (sınırlı klinik verilere ve simülasyonlara dayalı olarak), günde bir kez 14 mg ile tedavi edilen yetişkin hastalarda gözlenen aralıkta kararlı durum maruziyetlerine yol açmıştır.

Gözlenen kararlı durum sabit konsantrasyonları, yetişkin MS hastalarında gözlendiği gibi, bireyler arasında oldukça değişkendir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan-doz toksisitesi

Teriflunomidin fare, sıçan ve köpeklere sırasıyla 3, 6 ve 12 aya kadar tekrarlayan doz uygulaması, majör toksisite hedeflerinin kemik iliği, lenfoid organlar, ağız boşluğu/mide bağırsak yolu, üreme organları ve pankreas olduğunu göstermiştir. Ayrıca kırmızı kan hücreleri üzerinde oksidatif etkiye ilişkin kanıt gözlenmiştir. Anemi, trombosit sayısında azalma ile lökopeni, lenfopeni ve sekonder enfeksiyonlar dahil olmak üzere bağışıklık sistemi üzerindeki etkiler, kemik iliği ve/veya lenfoid organlar üzerindeki etkilerle ilişkilidir. Etkilerin çoğu, bileşiğin temel etki mekanizmasını yansıtmaktadır (bölünen hücrelerin inhibisyonu). Hayvanlar, teriflunomidin farmakolojisine ve dolayısıyla toksisitesine insanlardan daha duyarlıdır. Sonuç olarak hayvanlardaki toksisite, insan terapötik düzeylerine eşdeğer veya bu düzeylerden düşük olarak bulunmuştur.

Genotoksik ve karsinojenik potansiyal

Teriflunomid in vitro olarak mutajenik veya in vivo olarak klastojenik değildir. In vitro olarak gözlemlenen klastojenisitenin DHO-DH inhibisyonunun farmakolojisinden kaynaklanan nükleotid havuz dengesizliğiyle ilgili dolaylı bir etki olduğu düşünülmektedir. Minör metabolit TFMA (4-triflorometilanilin) in vivo olarak değil in vitro olarak mutajenisite ve klastojenisiteye neden olmuştur.

Sıçan ve farelerde karsinojenisite kanıtı gözlenmemiştir. Üreme toksisitesi

Teriflunomidin düşük sperm sayısı dahil olmak üzere erkek üreme organları üzerindeki advers

etkilerine rağmen sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Tedavi edilmemiş dişi sıçanlarla çiftleşmeden önce teriflunomid uygulanan erkek sıçanların yavrularında eksternal sakatlıklar görülmemiştir. Teriflunomid, insanda kullanılan terapötik aralığındaki dozlarda sıçan ve tavşanlarda embriyotoksik ve teratojeniktir. Teriflunomid gebelik ve laktasyon sırasında gebe sıçanlara uygulandığında yavru üzerinde de advers etkiler görülmüştür. Teriflunomid tedavisi ile erkek aracılı embriyo-fetüs toksisitesinin düşük olduğu düşünülmektedir. Tedavi edilen hastanın semeni aracılığıyla tahmin edilen dişi plazma maruziyetinin, 14 mg oral teriflunomid sonrasında plazma maruziyetinden 100 kat düşük olması beklenmektedir.

Jüvenil toksisitesi

Sütten kesmeden cinsel olgunluğa kadar 7 hafta boyunca oral teriflunomid alan jüvenil sıçanlarda, büyüme, fiziksel veya nörolojik gelişim, öğrenme ve hafıza, lokomotor aktivite, cinsel gelişim veya doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etki görülmemiştir. Yan etkiler arasında anemi, lenfoid tepkisinde azalma, doza bağlı olarak azalmış T hücresine bağlı antikor tepkisi ve büyük ölçüde azalmış IgM ve IgG konsantrasyonları vardır ve bunlar genellikle yetişkin sıçanlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlerle çakışmıştır. Ancak

yavru sıçanlarda gözlenen B hücrelerindeki artış, yetişkin sıçanlarda gözlenmemiştir. Bu farkın önemi bilinmemektedir, ancak diğer bulguların çoğunda olduğu gibi tam tersine çevrilebilirlik gösterilmiştir. Hayvanların teriflunomide yüksek duyarlılığı nedeniyle, yavru sıçanlar, önerilen maksimum insan dozunda (MRHD) çocuklara ve ergenlere göre daha düşük seviyelere maruz bırakılmıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz Hidroksipropil selüloz

Sodyum nişasta glikolat (Tip A) Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

Opadry 03K210002 Green

Opadry 03K210002 Green Hidroksipropil metil selüloz Triasetin

Titanyum dioksit

İndigo karmin (Blue-2) Al-lake Demir oksit sarı

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ºC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak PA/ALU/PVC Folyo ve Alüminyum folyo'dan oluşan blister kullanılmaktadır. Blisterler karton kutu içerisinde paketlenir. Bir karton kutu içerisinde 2 blister (her bir blisterde 14 tablet) toplamda 28 tablet şeklinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
AVORAN	8699536093765	8,385.53TL
BAUDA	8699514095569	8,385.58TL
TEFLIMES	8699638095643	8,385.53TL
TERIGIO	8699511099089	8,385.53TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.