5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresanlar, Selektif immunosüpresanlar ATC Kodu: L04AA31

Etki mekanizması

Teriflunomid, fonksiyonel olarak solunum zincirine bağlanan mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrogenazını (DHO-DH) selektif ve geri dönüşümlü olarak inhibe eden antienflamatuvar özelliklere sahip bir immünomodülatör ajandır. İnhibisyonun bir sonucu olarak, teriflunomid genel olarak, genişlemek için pirimidinin de novo sentezine bağlı olan hızlı bir şekilde bölünen hücrelerin proliferasyonunu azaltır. Teriflunomidin MS tedavisindeki terapötik etkisinin mekanizması henüz tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte, lenfosit sayısının azalması aracılığıyla sağlanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Bağışıklık sistemi

Kandaki bağışıklık hücresi sayısı üzerindeki etkisi: Plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez teriflunomid 14 mg tedavisi 0,3 x 10/l'den az olmak üzere lenfosit sayımında düşüşe neden olmuştur, söz konusu düşüş tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmiş ve düzeyler tedavi sonuna kadar korunmuştur.

QT aralığını uzatma potansiyeli

Sağlıklı deneklerde gerçekleştirilen plasebo kontrollü kapsamlı QT çalışmasında, ortalama kararlı durum konsantrasyonlarındaki teriflunomid, plasebo ile karşılaştırıldığında QTcF aralığını uzatma potansiyeli göstermemiştir: Teriflunomid ve plasebo arasındaki en büyük zaman eşleşmeli ortalama fark, 3,45 ms olup, %90 güvenlik aralığının üst sınırı 6,45 ms bulunmuştur.

Renal tübüler fonksiyon üzerindeki etkisi

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda serum ürik asitte %20 - 30 oranında ortalama düşüş gözlenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid grubunda serum fosfor düzeyinde ortalama düşüş yaklaşık

%10 olmuştur. Bu etkilerin renal tübüler atılım artışı ile ilgili olduğu ve glomerüler fonksiyon değişikliğine bağlı olmadığı düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Teriflunomidin etkisi, tekrarlayan MS'li yetişkin hastalarda günde bir kez teriflunomid 7 mg ve 14 mg dozlarını değerlendiren iki plasebo kontrollü çalışma olan TEMSO ve TOWER çalışmasında gösterilmiştir.

Tekrarlayan MS'li toplam 1088 hasta, TEMSO çalışmasında 108 haftalık bir süre ile 7 mg (n=366) veya 14 mg (n=359) teriflunomid veya plasebo (n=363) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2001) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve çalışma öncesi yılda en az bir tekrarlama (relaps) veya çalışma öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Başlangıçta hastaların genişletilmiş özürlülük durumu ölçeği (EDSS) puanı ≤5,5 bulunmuştur. Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9'dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla seyreden multipl skleroz (%91,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif (%4,7) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%3,9) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden önceki yıldaki ortalama relaps sayısı 1,4 olup, hastaların

%36,2'sinde başlangıçta gadolinyum tutan lezyonlar vardı. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2,5'tir; 249 hasta (%22,9) başlangıçta > 3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,7 yıldır. Hastaların çoğu (%73) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

TEMSO uzun süreli uzatma güvenlilik çalışmasından elde edilen uzun süreli takip sonuçları (yaklaşık 5 yıl genel medyan tedavi süresi, yaklaşık 8,5 yıl maksimum tedavi süresi), herhangi bir yeni veya beklenmedik güvenlilik bulguları sunmamıştır.

Tekrarlayan MS'li toplam 1169 hasta, TOWER çalışmasında son hastanın randomize edilmesinden sonra 48. haftada biten değişken tedavi süresi için 7 mg (n=408) veya 14 mg (n=372) teriflunomid veya plasebo (n=389) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2005) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az bir relaps veya deney öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Başlangıçta hastaların Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı ≤5,5 bulunmuştur.

Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9'dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla seyreden multipl skleroz (%97,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif (%0,8) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%1,7) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden önceki yıl içinde ortalama relaps sayısı 1,4'tür. Başlangıçta gadolinyum tutan lezyonlara ilişkin veri yoktur. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2,5'dir; 298 hasta (%25,5) başlangıçta > 3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8 yıldır. Hastaların çoğu (%67,2) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1: Temel Sonuçlar (onaylı doz için tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon)

(1) BOD: hastalık yükü: ml'de toplam lezyon hacmi (T2 ve T1 hipointens)

Yüksek hastalık aktivitesine sahip hastalardaki etki:

TEMSO'da yüksek hastalık aktivitesine sahip hasta alt grubunda (n= 127), relapslarda ve 3 aylık sürekli özürlülük ilerlemesi üzerinde tutarlı tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmanın tasarımı nedeniyle, yüksek hastalık aktivitesi bir yıl içerisinde 2 veya daha fazla relaps ve beyin MR'ında bir veya daha fazla Gd tutan lezyon olarak tanımlanmıştır. MR verisi elde edilmediğinden TOWER'da benzer alt grup analizi yapılmamıştır. Tam ve yeterli bir beta interferon seyrine (normalde en az bir yıllık tedavi) yanıt veremeyen, tedavideyken önceki yılda en az bir relaps geçirmiş olan ve kranial MR'da en az 9 T2 hiperintens lezyona veya en az 1 Gd tutan lezyona sahip olan hastalarda veya önceki 2 yıl ile karşılaştırıldığında önceki yılda değişmeyen veya artan relaps hızına sahip olan hastalarda veri mevcut değildir.

TOPIC çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olup, ilk klinik demiyelizan olay gelişen hastalarda (yaş ortalaması 32,1) günde tek doz 7 mg ve 14 mg teriflunomid tedavisini 108 haftaya dek değerlendirmiştir. Primer sonlanım noktası ikinci klinik atağa (relaps) kadar geçen süredir. Toplam 618 hasta 7 mg (n=205) ya da 14 mg (n=216) teriflunomid ya da plasebo (n=197) tedavisine randomize edilmiştir. 2 yılda ikinci klinik atak riski plasebo grubunda %35,9 ve teriflunomid 14 mg tedavi grubunda %24 bulunmuştur (risk oranı: 0,57,

%95 güvenlik aralığı 0,38 – 0,87, p=0,0087). TOPIC çalışması sonuçları relaps ve remisyonla seyreden MS hastalarında (ilk klinik demiyelizan olay ve zaman içinde yerleşimi genişleyen

MR lezyonları olan erken relaps ve remisyonla seyreden MS dahil) teriflunomid etkililiğini doğrulamıştır.

Teriflunomidin etkililiği, en az 48 haftalık tedavi süresinde (en fazla 114 hafta) 324 randomize hasta ile yapılan bir çalışmada (TENERE), subkutan interferon beta-1a'nın (önerilen haftada üç kez 44 mcg dozunda) etkililiğiyle karşılaştırılmıştır. Başarısızlık riski (doğrulanmış relaps veya tedaviyi kalıcı olarak bırakma, hangisi daha önce olursa), primer sonlanım noktasıdır. Teriflunomid 14 mg grubunda tedaviyi kalıcı olarak bırakan hasta sayısı 111 kişi arasından 22 kişi (%19,8) olup, nedenleri advers olaylar (%10,8), etkisizlik (%3,6), diğer nedenler (%4,5) ve takip kaybıdır (%0,9). İnterferon beta-1a grubunda tedaviyi kalıcı olarak bırakan hasta sayısı 104 kişi arasından 30 kişi (%28,8) olup, nedenleri advers olaylar (%21,2), etkisizlik (%1,9), diğer nedenler (%4,8) ve protokole uyumsuzluktur (%1). Teriflunomid 14 mg/gün, primer sonlanım noktasında interferon beta-1a'dan daha üstün bulunmamıştır: 96 haftada Kaplan-Meier metodu ile hesaplanan tedavi başarısızlığı oranı

%41,1'e karşı %44,4'tür (teriflunomid 14 mg'a karşı interferon beta-1a grubu, p=0,595).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklar ve adölesanlar (10 ile 17 yaş)

EFC11759/TERIKIDS çalışması, açık etiketli bir uzatma çalışmasını takiben 96 haftaya kadar günde bir kez teriflunomid dozlarını değerlendiren (yetişkinlerde 14 mg doza eşdeğer bir maruziyete ulaşacak şekilde ayarlanmış) tekrarlayan-düzelen MS'li 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda yapılan uluslararası çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Tüm hastalar, çalışmadan önceki 1 yıl içinde en az 1 nüks veya 2 yıl içinde en az 2 nüks yaşamıştır. Nörolojik değerlendirmeler, tarama sırasında ve tamamlanana kadar her 24 haftada bir ve şüpheli nüks için planlanmamış vizitler yapılmıştır. Ardışık 2 taramada en az 5 yeni veya genişleyen T2 lezyonunun klinik nüksü veya yüksek manyetik rezonans görüntüleme (MRG) aktivitesi olan hastalar, aktif tedaviyi sağlamak için 96 haftadan önce açık etiketli çalışmaya geçirilmiştir. Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan sonra ilk klinik nüksetme zamanıdır. İlk doğrulanmış klinik nüksetme veya yüksek MRG aktivitesine kadar geçen süre, hangisi önce gelirse, duyarlılık analizi olarak önceden tanımlanmıştır, çünkü bu durum açık etiket dönemine geçiş için uygun olan hem klinik hem de MRG koşullarını içerir.

Toplam 166 hasta, teriflunomid (n=109) veya plasebo (n=57) almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Başlangıçta çalışılan hastalar ≤5,5 EDSS puanına sahiptir; ortalama yaş 14,6'dır; ortalama ağırlık 58,1'dir; tanıdan itibaren ortalama hastalık süresi 1,4 yıldır ve MRG taraması başına ortalama T1 Gd artırıcı lezyonlar başlangıçta 3,9 lezyondur. Tüm hastalar başlangıçta 1,5 ortalama EDSS skoru ile tekrarlayan düzelen MS'e sahiptir. Ortalama tedavi süresi plasebo ile 362 gün ve teriflunomide ile 488'dir. Yüksek MRG aktivitesi nedeniyle çift kör dönemden açık etiketli tedaviye geçiş, beklenenden daha sık ve plasebo grubunda teriflunomid grubuna göre daha sık ve daha erken olmuştur (plaseboda %26, teriflunomidde

%13).

Teriflunomid, istatistiksel anlamlılığa ulaşmadan klinik nüks riskini plaseboya göre %34 oranında azaltmıştır (p = 0,29) (Tablo 2). Önceden tanımlanmış duyarlılık analizinde, teriflunomid, birleşik klinik relaps veya yüksek MRG aktivitesi riskinde plaseboya göre %43 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır (p = 0,04) (Tablo 2).

Teriflunomid, tarama başına yeni ve büyüyen T2 lezyonlarının sayısını %55 oranında (p=0,0006) (başlangıç T2 sayıları için de ayarlanan post-hoc analiz: %34, p=0,0446) ve tarama başına gadolinyum geliştirici T1 lezyonları %75 oranında önemli ölçüde azaltmıştır (p

<0,0001) (Tablo 2).

Tablo 2: EFC11759/TERIKIDS'in klinik ve MRG sonuçları

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozun tedavisinde doğumdan 10 yaşına kadar olan çocuklarda teriflunomid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma medyan süresi, yüksek biyoyararlanım (yaklaşık %100) ile teriflunomidin tekrarlayan oral uygulamasını takiben doz sonrası 1 ile 4 saattir.

Gıdaların teriflunomid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi yoktur. Sağlıklı gönüllü ve MS hastalarından elde edilen veriler kullanılarak yapılan popülasyon farmakokinetik (PopPK) analizinden elde edilen öngörülen ortalama farmakokinetik parametrelerde kararlı durum konsantrasyonuna yavaş ulaşılmıştır (diğer bir deyişle %95 kararlı durum konsantrasyonlarına yaklaşık 100 günde (3,5 ay) ulaşılır) ve hesaplanan EAA birikim oranı yaklaşık 34 kattır.

Dağılım:

Teriflunomid plazma proteinine (genellikle albumin) yüksek oranda bağlanır (>%99) ve temel olarak plazmada dağılır. Dağılım hacmi tek intravenöz (IV) uygulama sonrasında 11 L'dir. Ancak, sıçanlarda kapsamlı organ dağılımı gözlendiğinden bu, büyük bir olasılıkla eksik yapılmış bir tahmindir.

Biyotransformasyon:

Teriflunomid orta derecede metabolize edilir ve plazmada saptanan tek bileşendir. Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidroliz olup, oksidasyon minör yoldur. Sekonder yollar oksidasyon, N-asetilasyon ve sülfat konjugasyonudur.

Eliminasyon:

Teriflunomid, ağırlıklı olarak safra yoluyla değişmemiş etkin madde olarak ve çoğu doğrudan sekresyon ile mide bağırsak kanalından atılmaktadır. Teriflunomid, doğrudan sekresyona katılan BCRP efflüks taşıyıcısının bir substratıdır. Yirmi bir gün boyunca uygulanan dozun

%60,1'i feçes (%37,5) ve üre (%22,6) yoluyla atılmaktadır. Kolestiramin ile yapılan hızlı eliminasyon prosedürü sonrasında ayrıca %23,1'i geri kazanılmıştır (çoğunlukla feçeste). Sağlıklı gönüllüler ve MS hastalarında PopPK modeli kullanılarak yapılan teriflunomid farmakokinetik parametreleri öngörüsüne göre, 14 mg'lık tekrarlayan doz sonrasında medyan t1/2z yaklaşık 19 gündür. Tek intravenöz uygulaması sonrasında, teriflunomidin toplam vücut klerensi 30,5 ml/sa'dir.

Hızlandırılmış Eliminasyon Prosedürü: Kolestiramin ve aktif kömür

Teriflunomidin dolaşımdan atılması, muhtemelen bağırsak düzeyinde yeniden emilim süreçlerini kesintiye uğratarak kolestiramin veya aktif kömür uygulanması yoluyla

hızlandırılabilir. Teriflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra günde üç kez 8 g kolestiramin, günde üç kez 4 g kolestiramin veya günde iki kez 50 g aktif kömür ile teriflunomid eliminasyonunun hızlandırılmasına yönelik 11 günlük prosedür sırasında ölçülen teriflunomid konsantrasyonları, bu rejimlerin teriflunomid eliminasyonunu hızlandırma konusunda etkili olduğunu, teriflunomid plazma konsantrasyonlarında %98'den fazla düşüşe neden olduğunu ve kolestiraminin kömürden hızlı olduğunu göstermiştir. Teriflunomidin kesilmesinden ve günde üç kez 8 g kolestiramin uygulanmasından sonra, teriflunomid plazma konsantrasyonu

1. günün sonunda %52, 3. günün sonunda %91, 7. günün sonunda %99,2 ve 11. günün tamamlanmasında ise %99,9 azalmıştır. Üç eliminasyon prosedürü arasında yapılacak seçim, hastanın tolerabilitesine bağlıdır. Günde üç kez kolestiramin 8 g'ın iyi tolere edilmemesi durumunda, günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak aktif kömür de kullanılabilir (teriflunomid plazma konsantrasyonunu hızlı bir şekilde düşürmek gerekmedikçe, 11 günün ardışık olmasına gerek yoktur).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sistemik maruziyet, teriflunomidin 7 - 14 mg doz aralığında oral uygulama ardından dozla orantılı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikleri

Cinsiyet ve Yaşlılar

PopPK analizine dayanarak sağlıklı denekler ve MS hastalarında çeşitli intrinsik değişkenlik kaynakları belirlenmiştir: yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve albumin ile bilirubin düzeyleri. Ancak etkileri sınırlı kalmıştır (≤%31).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif, orta ve şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 14 mg ile tedavi edilen >40 kg vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda, kararlı durum maruziyetleri aynı doz rejimi ile tedavi edilen yetişkin hastalarda gözlenen aralıkta olmuştur.

Vücut ağırlığı ≤40 kg olan pediyatrik hastalarda günde bir kez 7 mg ile tedavi (sınırlı klinik verilere ve simülasyonlara dayalı olarak), günde bir kez 14 mg ile tedavi edilen yetişkin hastalarda gözlenen aralıkta kararlı durum maruziyetlerine yol açmıştır.

Gözlenen kararlı durum sabit konsantrasyonları, yetişkin MS hastalarında gözlendiği gibi, bireyler arasında oldukça değişkendir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan-doz toksisitesi

Teriflunomidin fare, sıçan ve köpeklere sırasıyla 3, 6 ve 12 aya kadar tekrarlayan doz uygulaması, majör toksisite hedeflerinin kemik iliği, lenfoid organlar, ağız boşluğu/mide bağırsak yolu, üreme organları ve pankreas olduğunu göstermiştir. Ayrıca kırmızı kan hücreleri üzerinde oksidatif etkiye ilişkin kanıt gözlenmiştir. Anemi, trombosit sayısında azalma ile lökopeni, lenfopeni ve sekonder enfeksiyonlar dahil olmak üzere bağışıklık sistemi üzerindeki etkiler, kemik iliği ve/veya lenfoid organlar üzerindeki etkilerle ilişkilidir. Etkilerin çoğu, bileşiğin temel etki mekanizmasını yansıtmaktadır (bölünen hücrelerin inhibisyonu). Hayvanlar, teriflunomidin farmakolojisine ve dolayısıyla toksisitesine insanlardan daha duyarlıdır. Sonuç olarak hayvanlardaki toksisite, insan terapötik düzeylerine eşdeğer veya bu düzeylerden düşük olarak bulunmuştur.

Genotoksik ve karsinojenik potansiyal

Teriflunomid in vitro olarak mutajenik veya in vivo olarak klastojenik değildir. In vitro olarak gözlemlenen klastojenisitenin DHO-DH inhibisyonunun farmakolojisinden kaynaklanan nükleotid havuz dengesizliğiyle ilgili dolaylı bir etki olduğu düşünülmektedir. Minör metabolit TFMA (4-triflorometilanilin) in vivo olarak değil in vitro olarak mutajenisite ve klastojenisiteye neden olmuştur.

Sıçan ve farelerde karsinojenisite kanıtı gözlenmemiştir. Üreme toksisitesi

Teriflunomidin düşük sperm sayısı dahil olmak üzere erkek üreme organları üzerindeki advers

etkilerine rağmen sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Tedavi edilmemiş dişi sıçanlarla çiftleşmeden önce teriflunomid uygulanan erkek sıçanların yavrularında eksternal sakatlıklar görülmemiştir. Teriflunomid, insanda kullanılan terapötik aralığındaki dozlarda sıçan ve tavşanlarda embriyotoksik ve teratojeniktir. Teriflunomid gebelik ve laktasyon sırasında gebe sıçanlara uygulandığında yavru üzerinde de advers etkiler görülmüştür. Teriflunomid tedavisi ile erkek aracılı embriyo-fetüs toksisitesinin düşük olduğu düşünülmektedir. Tedavi edilen hastanın semeni aracılığıyla tahmin edilen dişi plazma maruziyetinin, 14 mg oral teriflunomid sonrasında plazma maruziyetinden 100 kat düşük olması beklenmektedir.

Jüvenil toksisitesi

Sütten kesmeden cinsel olgunluğa kadar 7 hafta boyunca oral teriflunomid alan jüvenil sıçanlarda, büyüme, fiziksel veya nörolojik gelişim, öğrenme ve hafıza, lokomotor aktivite, cinsel gelişim veya doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etki görülmemiştir. Yan etkiler arasında anemi, lenfoid tepkisinde azalma, doza bağlı olarak azalmış T hücresine bağlı antikor tepkisi ve büyük ölçüde azalmış IgM ve IgG konsantrasyonları vardır ve bunlar genellikle yetişkin sıçanlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlerle çakışmıştır. Ancak

yavru sıçanlarda gözlenen B hücrelerindeki artış, yetişkin sıçanlarda gözlenmemiştir. Bu farkın önemi bilinmemektedir, ancak diğer bulguların çoğunda olduğu gibi tam tersine çevrilebilirlik gösterilmiştir. Hayvanların teriflunomide yüksek duyarlılığı nedeniyle, yavru sıçanlar, önerilen maksimum insan dozunda (MRHD) çocuklara ve ergenlere göre daha düşük seviyelere maruz bırakılmıştır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.