TERMACET PLUS 250 mg/5 ml 150 ml süspansiyon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Analjezik- Antipiretik ATC KOD: N02B E01

Parasetamol etkili bir analjezik ve antipiretik bir ilaç olup önemli bir antiinflamatuvar aktivite göstermez. Analjezik ve antipiretik etkenliği hemen hemen asetilsalisilik ile aynıdır. Analjezik etkisi santral sinir sisteminde ve periferde prostaglandin sentezini inhibe etmesiyle açıklanmaktadır. Prostaglandinler ağrı duyusunu taşıyan sinir uçlarını nosiseptif maddelere karşı sensitize eder. Parasetamol ağrı eşiğini yükseltir, ağrı İmpulsu doğuşunu azaltır ve transmisyonunu inhibe eder.

Parasetamolün antipiretik etkisi santral sinir sisteminde PGE2 oluşumunu inhibe etmesiyle olur. PGE2 anterior hipotalamusun preoptik bölgesindeki termoregülasyon yapan nöronları etkileyerek ateşi yükseltir. Parasetamol PGE2 sentezini inhibe ederek bunu önler.
Parasetamolün gastrointestinal ve kardiyovasküler sistemler üzerinde önemli farmakodinamik aktivitesi yoktur.

4.8.   İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası yapılan araştırmalarda rapor edilen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10): yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000). bilinmiyor (eldeki verilerlerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyon (% 2.9)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Agranulositoz, trombositopeni, (izole bildirimler)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Erüpsiyon, ürtiker

Sıklık bilinmiyor: Bronkospazm*, Anafılaktik şok, Alerji testi pozitif**, İmmün trombositopeni***

Çok seyrek: Lvell sendromu, Stevens Johnson sendromu (izole bildirimler)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş ağrısı(%5.1), Baş donmesi(% 3.58), Uyuklama (%6.97), Parestezi (%5.4)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Denge bozukluğu (%1)

Vasküler hastalıklar

Çok seyrek: Purpura

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yollan enfeksiyonu (%2.7)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı (%2.3), Diyare (% 4.7). Dispepsi (%2.3), Flatulans (%2.3), Kannağrısı (%3.9), Konstipasyon (%3.9), Kusma (%7.8)

pH’nm 7.30’un altına düşmesi, kreatininin 3.4 mg/dL’nin üstüne çıkması, protrombin zamanının 100 saniyeden fazla uzaması ve serum laktat düzeyinin 3.5 milimol/L’nin üstüne çıkması prognozun iyi olmadığını gösteren belirtilerdir. Özel gruplarda ve durumlarda güvenilirlik içsel ve dışsal faktörler. Parasetamolün advers ve toksik etkilerine karşı cinsiyet, ırk. boy. ağırlık, vücut yapısı, yaşam şekli ve yerine bağlı duyarlılık farkları bildirilmemiştir.
Bunların dışında parasetamolün toksik etkilerine karşı duyarlılığı arttıran risk faktörleri ilaç etkileşimleri bölümünde yer almaktadır Bkz. 4.5.

6 yaşından küçük çocuklar, parasetamolün toksik etkilerine daha az duyarlı dır. Bunda glutatyon rezervlerinin ve detoksifikasyon hızının yüksek olmasının rolü olduğu ileri sürülmüştür.

4.9.   Doz Aşımı ve Tadavisi

10 g ve üzeri parasetamol alan yetişkinlerde karaciğer haşan olasıdır. Hasta risk faktörleri taşıyorsa 5 g ve üzeri parasetamol alımmda karaciğer harabiyeti yaratabilir (Aşağıya bakınız).
Eğer hasta;

a) Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidone, rifampisin. St. John’s bitkisi veya karaciğer enzimlerini yükseltecek diğer ilaçlarla uzun dönem tedavi görmüşse,

veya

b) Önerilen miktarların üzerinde düzenli olarak alkol kullanılıyorsa, veya

c) Yeme bozukluğu, kistik fıbrozis, HİV enfeksiyonu, uzun dönem açlık, kaşeksi gibi glutatyon tüketen durumlar olası ise

Semptomlar

İlk 24 saatteki parasetamol doz aşımı semptomları ciltte solukluk, mide bulantısı, kusma, anaroksi (iştahsızlık) ve karın ağrısıdır. Karaciğer haşan parasetamol alımından 12 ila 48 arasmda belirgin olur. Glikoz metabolizmasında anormallikler ve metabolik asidoz oluşabilir.
Ciddi parasetamol zehirlenmelerinde karaciğer yetmezliği ensefalopatiye, kanamaya, hipoglisemiye, serebral ödeme ve ölüme ilerleyebilir. Proteinüri, hematüri ve bel yan ağrısıyla görülen akut tübüler nekrozun eşlik ettiği akut böbrek yetmezliği bazen ciddi karaciğer yetmezliği olmadan da gelişebilir. Kardiyak aritmiler ve pankreatik vakaları bildirilmiştir.

T edavi

Parasetamolün yüksek doz alımı hızlı tedavi gerektirir. Semptomlar kusma ve bulantıyla sınırlı olabilir, ancak bu organ hasarı riskini ya da aşırı dozun şiddetini yatmayabilir.

Prematürelerde, yeni doğmuşlarda. 10-12 yaşma kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. Erişkinlerde ve adolesanlarda glukuronidasyon ön plana geçer.

Eliminasvon

Parasetamolün yarı ömrü 1-4 saattir (ortalama 2,7 saat). Böbrek yetmezliğinde değişmez.
Akut doz aşımında, karaciğer hastalığında, yeni doğmuşta, yaşlılarda uzayabilir, çocuklarda ise daha kısadır. Vücuttan atılımı melabolitler şeklinde ve böbrek yoluyladır. Verilen dozun sadece %3’ü değişmemiş molekül olarak idrarla atılır. Parasetamolün renal klirensi 5 ml/dak’dır. Parasetamol diyaliz edilebilir. Hemodiyalizle 120 mİ / dak, hemoperfuzyonla 200 mİ / dak, peritoneal diyalizle <10 mİ / dak kan parasetamolden temizlenebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik popülasyon:

Parasetamolün eliminasyon yarı ömrü çocuklarda daha kısadır, yeni doğmuşlarda ise daha uzundur.

Prematürelerde, yeni doğmuşlarda ve 10-12 yaşma kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur.

3-9 yaşları arasındaki çocuklarda idrarda oksidatif metabolizma ürünlerine (NAPQİ) rastlanmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda parasetamolün absorpsiyonu ve dağılım hacmi değişmez; yan ömrü ve klirensi azalabilir. Ancak bu değişmeler doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde değildir.

Böbrek hastalıkları:

Böbrek yetmezliğinde parasetamol absorpsiyonu normaldir, terminal yarı ömrü ise uzar.

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda parasetamolün glukuronid ve sülfat konjugatlannın plazma konsantrasyonları artar ve plazma yan ömürleri uzar (glukuronid 30.6 saat, sülfat 21.8 saat, normalde 3 saat). Diyaliz hastalarında bu metabolitlerin konsantrasyonları daha da yüksektir. Sistein ve merkaptürik konjugatiarınm konsantrasyonları ise son derece düşüktür. Parasetamol metabolitlerinin idrardaki oranlan orta derecede renal yetmezliği olanlarla sağlıklı kimselerde aynıdır.

5.2.   Farmakokin etik Özellikler

Emilim

Parasetamol ağız yoluyla alındığında çabuk ve hemen hemen lam olarak absorbe olur. Açlık durumunda mutlak biyoyararlılığı %62-%69 kadardır. Biyoyararlammdaki bu düşüş nedeni verilen bir ora 1 dozun yaklaşık %20’sinin ilk geçiş metabolizmasına uğramasıdır. Doruk plazma konsantrasyonlarına 0.5- 2 saatte ulaşır. 650 mg’a kadar oral dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonları 5-20 jj-g / ml’dir.

(33.1-132.4 mMol / L). Maksimum etkisi 1-3 saatte görülür ve 3-4 saat sürer. Parasetamol yüksek miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu yavaşlar, ancak absorbe olan miktar değişmez. Vejetaryenlerde parasetamol absorpsiyonu azalır ve yavaşlar.

Dağılım

Parasetamol vücut doku ve sıvılarına üniform biçimde dağılır. Anne sütüne geçer. Sütteki konsantrasyonları annenin 650 mg’lık tek bir doz almasından 1-2 saat sonra 10-15 / mİ

(66.2-99.3 mMol / L) dir. Ortalama süt/plazma konsantrasyonlan oranı 1.24’tür. Sütteki yarı ömrü 1.33-3.5 saattir. Parasetamol süt proteinlerine % 85 oranında bağlanır. Parasetamolün plazma proteinlerine bağlanma oranı değişiktir. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %20-25 oranında, yüksek ve toksik dozlardan sonra % 20-50 arasında bağlanır.
Eritrositlere bağlanma oranı %10-20’dir. Parasetamolün sanal dağılım hacmi 0.69-1.36 L/kg (ortalama 0.9 L/kg) dır.

Biyotransformasvon

Verilen bir dozun %90-95’i önce karaciğerde değişime uğradıktan sonra 24 saat içinde idrarla atılır. Değişmemiş parasetamol idrarla çok az miktarda çıkar. Hepatik biyotransformasyonlar glukuronik asit (%60), sülfat (%35) ve sisteinle (%3) konjugasyon şeklindedir. Az miktarda hidroksilasyon ve asetilasyon ürünü metabolitler de bulunmuştur. Parasetamolün az bir miktarı karaciğer mikrozomlanndaki sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidaz enzimleri (başlıca CYP2EL daha az ölçüde CYP1A2 ve CYP3A4) tarafından N-hidroksilasyonla Nasetil- para benzokinonimin’e (NAPQI) dönüşür. Bu metabolit çok reaktif olup normalde glutatyon sentaz enzimi aracılığı ile glutayonla birleşir ve bu kompleks sistem ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde idrarla atılır. Ancak parasetamol yüksek miktarda alınırsa bu mekanizma satüre olur ve metabolit karaciğer proteinlerinin sülfidril gruplan ile reaksiyona girerek hepatik nekroza neden olur.

Karaciğer hastalıkları:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deney hayvanlarında yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofıye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda gebelik üzerindeki etkisinin incelenmesi için kontrollü araştırma yapılmamıştır.

Kronik olarak her gün alınan parasetamolün böbrek fonksiyonlarını bozduğu ve "analjezik nefropati’ye yol açtığı bildirilmiştir. Parasetamol mutat terapötik dozlar aşıldığında hepototoksik etki gösterir. Bu etkiyi gösteren ve karaciğerde oluşan bir ara metabolit (N- asetil-benzokinonimin) normalde glutatyon’daki sülfıdril grupları tarafından nötralize edilir.
Yüksek dozlarda bu sistemin satüre olması sonucu karaciğer proteinlerindeki sülfıdril gruplan reaksiyona girmeye başlar ve karaciğer nekrozu meydana gelir.

Farelerde akut toksisite testlerinde bulunan LD 50 değeri 610 mg/kg’dır. Kedilerde günde 25 mg/kg ve daha sonra 50 mg/kg dozunda 22 hafta süre ile verildiğinde ağır karaciğer nekrozuna neden olmuştur. Sıçanlar ilacın toksik etkisine daha az duyarlıdır. Bu tür için bildirilen LD 50 1000 mg/kg olup bu dozlarda dahi karaciğer nekrozu görülmez. Ayrıca aynı türler için de değişik LD 50 değerleri bildirilmiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.