3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyon solüsyonu için toz Beyaz ila açık sarı toz.

Tablo II veya III'den:

Vücut ağırlığı kolonundan hastanın ağırlığına (kg) en yakın değeri seçin.




4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TIENAM I.V., aşağıdaki mikroorganizmaların duyarlı suşlarının neden olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

Alt solunum yolu enfeksiyonları: Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Acinetobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae*, Klebsiella türleri, Serratia marcescens.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Erişkin

TIENAM I.V.'nin dozaj önerileri uygulanacak imipenem miktarını temsil eder. Solüsyonda eşdeğer miktarda silastatin de bulunmaktadır. Her 125 mg, 250 mg veya 500 mg doz 20-30 dakika içinde intravenöz uygulamayla verilmelidir. Her 750 mg veya 1000 mg doz 40-60 dakika

boyunca infüzyonla verilmelidir. İnfüzyon sırasında bulantısı olan hastalarda infüzyon hızı yavaşlatılabilir.

TIENAM I.V.'nin toplam günlük dozu enfeksiyonun tipine veya şiddetine göre belirlenmeli ve patojen(ler)in duyarlılık derecesi, böbrek fonksiyonu ve vücut ağırlığı dikkate alınarak eşit bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkinlerde (kreatinin klirensi ≤70 ml/dak/1,73 m) bu metnin bir sonraki bölümünde tarif edilen dozaj ayarlaması gerekir.

Böbrek Fonksiyonu Normal ve Vücut Ağırlığı ≥70 kg olan Erişkinlerde İntravenöz Dozaj Şeması

Tablo I'de gösterilen dozlar böbrek fonksiyonları normal ve vücut ağırlığı 70 kg olan bir hastayı esas alır. Bu dozlar kreatinin klirensi ≥71 ml/dak/1,73 m ve vücut ağırlığı ≥70 kg olan hastalarda kullanılmalıdır. Kreatinin klirensi ≤70 ml/dak/1,73 mve/veya vücut ağırlığı

70 kg'ın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Tablo II ve III).

Tablo I'in A sütununda yer alan doz rejimleri, patojen türlerin büyük kısmını oluşturan tam duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilmektedir. Tablo I'in B sütununda yer alan doz rejimleri, imipeneme orta düzeyde duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilir (esas olarak bazı P. aeruginosa suşları).

TABLO I

BÖBREK FONKSİYONU NORMAL OLAN VE VÜCUT AĞIRLIĞI ≥70 kg OLAN ERİŞKİNLERDE İNTRAVENÖZ DOZAJ ŞEMASI

Enfeksiyonun Tipi veya Şiddeti	A Gram-pozitif ve gram-negatif aeroblar ve anaeroblar dahil olmak üzere tam duyarlı organizmalar	B Orta düzeyde duyarlı organizmalar, esas olarak bazı P. aeruginosa suşları
Hafif	6 saatte bir 250 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 1 g)	6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2 g)
Orta	8 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 1,5g) veya 6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2 g)	6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2g) veya 8 saatte bir 1 g (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 3 g)
Şiddetli, sadece yaşamı tehdit eden	6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2 g)	8 saatte bir 1 g (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 3 g) veya 6 saatte bir 1 g (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 4 g)
Komplikasyonsuz idrar yolu enfeksiyonu	6 saatte bir 250 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 1 g)	6 saatte bir 250 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 1 g)

Komplikasyonlu idrar yolu enfeksiyonu

6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2 g)

6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2 g)

TIENAM I.V.'nin yüksek antimikrobiyal etkinliği nedeniyle, maksimum günlük toplam dozun günde 50 mg/kg veya günde 4 g'ı aşmaması (hangisi daha düşükse) önerilir. Daha yüksek dozların daha fazla etkinlik sağladığı yönünde bir kanıt yoktur. Ancak böbrek fonksiyonu normal, 12 yaş üzeri kistik fibrozlu hastalar bölünmüş dozlar halinde günde 90 mg/kg'a kadar TIENAM I.V. dozlarıyla tedavi edilmiştir ve günde 4 g aşılmamıştır.

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı < 70 kg olan Erişkinlerde Azaltılmış İntravenöz Dozaj Şeması

Aşağıdaki tablolarda gösterildiği gibi, kreatinin klirensi ≤70 ml/dak/1,73 m ve/veya vücut ağırlığı 70 kg'ın altında olan hastalarda TIENAM I.V. dozunun azaltılması gerekir. Kreatinin klirensi aşağıdaki denklemle serum kreatinin konsantrasyonundan hesaplanabilir:

Tkk (Erkekler)	=	(kg cinsinden ağırlık) (140 – yaş)
		(72) (mg/dl cinsinden kreatinin)
Tkk (Kadınlar)	=	0,85 ï‚´ üstteki değer

Böbrek fonksiyonu bozulmuş ve/veya vücut ağırlığı düşük erişkinlerde dozu belirlemek için:

Enfeksiyon özelliklerine göre Tablo I'den toplam günlük dozu seçin.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Belirli bir hastanın tedavisi için imipenem/silastatin seçiminde enfeksiyonun şiddeti, diğer uygun antibakteriyel maddelere karşı direnç prevalansı ve karbapeneme dirençli bakterilerin seçilmesi risk gibi etmenlere dayanılarak bir karbapenem antibakteriyel maddesini kullanmanın uygunluğu dikkate alınmalıdır.

Aşırı duyarlılık

Beta-laktamlar ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve bazen ölümle sonuçlanan aşırı duyarlılık (anafilaksi) reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoklu alerjenlere karşı duyarlılık öyküsü olan kişilerde daha fazla ortaya çıkma eğilimi gösterir.

TIENAM I.V. ile tedaviye başlanmadan önce karbapenemler, penisilinler, sefalosporinler, diğer beta-laktamlar ve diğer alerjenlere karşı geçmişteki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır (bkz. bölüm 4.3). TIENAM I.V.'ye alerjik reaksiyon meydana gelirse, tedavi derhal bırakılmalıdır. (Ciddi anafilaktik reaksiyonlar, derhal acil durum tedavisi gerektirir.)

Hepatik

İmipenem/silastatin ile tedavi boyunca hepatik toksisite riski (örneğin transaminaz artışı, hepatik yetmezlik ve fulminant hepatit gibi) nedeniyle karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanımı: önceden karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda karaciğer fonksiyonu imipenem/silastatin ile tedavi boyunca izlenmelidir. Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Hematoloji

İmipenem/silastatin ile tedavi sırasında pozitif bir doğrudan veya dolaylı Coombs testi sonucu ortaya çıkabilir.

Antibakteriyel spektrum

İmipenem/silastatinin antibakteriyel spektrumu özellikle yaşamı tehdit edici hastalıklarda herhangi bir ampirik tedavi uygulamadan önce dikkate alınmalıdır. Ayrıca, örneğin bakteriyel deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile ilişkili özel patojenlerin imipenem/silastatine sınırlı duyarlılığı nedeniyle dikkat gösterilmelidir. Patojenin önceden belgelenmiş olmaması ve duyarlılığı bilinmediği veya en olası patojenin/patojenlerin tedavi için uygun olacağına ilişkin çok yüksek şüphenin bulunması halinde imipenem/silastatin bu tür enfeksiyonların tedavisi için uygun değildir. MRSA enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde uygun bir anti-MRSA maddesinin eş zamanlı kullanımı endike olabilir. Psödomonas aeruginosa enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde bir aminoglikozit maddesinin eş zamanlı kullanımı endike olabilir (bkz. bölüm 4.1).

Valproik asit ile etkileşim

İmipenem/silastastin ile valproik asit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Clostridioides difficile

Antibiyotikle ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, imipenem/silastatin ve neredeyse diğer tüm antibakteriyel maddeler ile rapor edilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit edici arasında değişebilir. Bu nedenle, imipenem/silastatin kullanımı sırasında veya sonrasında ishal görülen tüm hastalarda bu tanının değerlendirilmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.8).

İmipenem/silastatin ile tedavinin kesilmesi ve Clostridioides difficile için belirli bir tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristalsisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Menenjit

TIENAM I.V. menenjit tedavisi için önerilmemektedir.

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda imipenem/silastatin birikme yapmaktadır. Dozun böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmaması halinde MSS advers reaksiyonları meydana gelebilir; bu bölümdeki 4.2 ve 4.4 "Merkezi sinir sistemi" maddelerine bakınız.

Merkezi sinir sistemi

Özellikle renal fonksiyonlara ve vücut ağırlığına göre hesaplanan dozlar aşıldığında myoklonik aktivite, konfüzyonel durumlar veya nöbetler gibi MSS advers reaksiyonları bildirilmiştir.

Bu deneyimler en yaygın olarak MSS bozuklukları bulunan hastalarda (örn. beyin lezyonları veya nöbet hikayesi) ve/veya verilen maddelerin birikme yapabileceği böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda rapor edilmiştir. Dolayısıyla, özellikle bu hastalarda önerilen doz planlarına yakından uyulması gereklidir (bkz. bölüm 4.2). Bilinen nöbet bozukluğu olan hastalarda antikonvülsan tedaviye devam edilmelidir.

Bilinen nöbet risk faktörlerine sahip çocuklarda veya nöbet eşiğini düşüren tıbbi ürünlerle birlikte yapılan tedavide nörolojik semptomlara veya konvülsiyonlara özellikle dikkat edilmelidir.

Fokal tremorların, kas seğirmesi veya nöbetlerin meydana gelmesi halinde hastalar nörolojik olarak değerlendirilmeli ve önceden uygulanmamışsa antikonvülsan tedaviye tabi tutulmalıdır. MSS semptomlarının devam etmesi halinde TIENAM I.V. dozu azaltılmalı veya sonlandırılmalıdır.

Kreatinin klirensi < 15 ml/dak olan hastalar, 48 saat içinde hemodiyalize başlanmadığı sürece TIENAM I.V. almamalıdır. Hemodiyalize giren hastalar için, TIENAM I.V. yalnızca, fayda, potansiyel nöbet riskinden ağır basarsa önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik populasyon

TIENAM I.V.' nin 1 yaşının altındaki çocuklarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu (serum kreatinini >2 mg/dl) olan pediyatrik hastalarda kullanılmasının önerilmesi için klinik veriler yetersizdir. Ayrıca yukarıdaki Merkezi sinir sistemi bölümüne bakınız.

Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi, uzun süreli TIENAM I.V. kullanımı duyarsız organizmaların aşırı üremesine yol açabilir. Hastanın durumunun tekrarlı olarak değerlendirilmesi zorunludur. Tedavi sırasında süperenfeksiyon gelişirse uygun önlemler alınmalıdır.

Biyolojik testler

TIENAM I.V. beta laktam grubu antibiyotikler gibi düşük toksisite karakteristiği ortaya koysa da, uzatılmış tedavi sırasında, renal hepatik ve hematopoetik organ sistem fonksiyonlarının periyodik değerlendirilmesi önerilir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 37,6 mg sodyum (1,6 mmol) içerir ve bu durum, bir yetişkin için DSÖ tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının % 1,9'una eşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetindeki hastalar tarafından dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gansiklovir ve TIENAM I.V.'yi alan hastalarda yaygın (jeneralize) nöbet (seizure) bildirilmiştir. Bu tıbbi ürünler potansiyel yararları, riskinden fazla olmadıkça birlikte kullanılmamalıdır.

Valproik asit, karbapenem ajanlarıyla birlikte uygulandığında, valproik asit düzeylerinde terapötik aralığın altına düşebilecek azalmalar bildirilmiştir. Düşük düzeylerde valproik asit, nöbet kontrolünün yetersiz olmasına yol açabilir; bu nedenle, imipenem ile valproik asit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir ve alternatif antibakteriyel veya antikonvülsan tedaviler düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar

Antibiyotiklerin varfarin ile eş zamanlı verilmesi varfarinin antikoagülan etkilerini artırabilir. Eş zamanlı olarak antibakteriyel maddeler alan hastalarda varfarin dahil oral yoldan verilen antikoagülan maddelerin antikoagülan etkilerinde artma durumu pek çok kez rapor edilmiştir. Altta yatan enfeksiyon, yaş ve hastanın genel durumu gibi antibiyotiğin INR'deki (uluslararası normalleştirilmiş oran) artışa katkısını değerlendirmenin zor olduğu durumlarda risk farklılık gösterebilir. Antibiyotiklerin bir oral antikoagülan madde ile birlikte verilmesi sırasında veya kısa süre sonra INR'nin sıkça takip edilmesi önerilmektedir.

TIENAM I.V. ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyelerinde ve imipenemin plazma yarı ömründe minimal artışlara yol açmıştır. TIENAM I.V.' nin probenesit ile birlikte verilmesi aktif (metabolize olmamış) imipenemin idrarda geri kazanımını dozun % 60'ı kadar azaltmıştır. TIENAM I.V. ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyesini ve silastatin yarı ömrünü iki kat artırmış, ancak silastatinin idrarda geri kazanımına (recovery) etki etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yürütülmüştür. Bu sonuçların pediyatrik hastalar için geçerliliği bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda imipenem/silastatin kullanımı için yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Gebe maymunlar üzerindeki çalışmalar üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

TIENAM I.V., gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olursa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İmipenem ve silastatin düşük miktarlarda anne sütüne geçer. Ağız yoluyla verilme sonrasında her iki bileşikten de az miktarda emilme meydana gelir. Bu nedenle, emzirilen bebeğin önemli miktarlara maruz kalması olası değildir. TIENAM I.V. kullanımı gerekli görülüyorsa, çocuk için anne sütü ile beslenmenin faydaları ile çocuk için olası risk değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İmipenem/silastatin tedavisinin kadın veya erkek fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İntravenöz imipenem ve silastatin ile tedavi edilen 1.723 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda en çok rapor edilen tedavi ile en az ilgili sistemik istenmeyen etkiler bulantı (% 2), diyare (% 1,8), kusma (% 1,5), döküntü (% 0,9), ateş (% 0,5), hipotansiyon (% 0,4), nöbet (% 0,4) (bkz.

bölüm 4.4), sersemlik (% 0,3), kaşıntı (% 0,3), ürtiker (% 0,2), somnolans (% 0,2). Benzer olarak en fazla rapor edilen lokal istenmeyen etkiler flebit/tromboflebit (% 3,1), enjeksiyon bölgesinde ağrı (% 0,7) enjeksiyon bölgesinde eritem (% 0,4), damar sertleşmesi (% 0,2)'dir. Serum transaminazlarda ve alkalin fosfatazda artış yaygın olarak rapor edilmiştir.

Aşağıda gerçekleştirilen klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası kullanımı süresince bildirilen advers etkiler sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10) ,Yaygın (≥1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), Seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), Çok seyrek (< 1/10.000), Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Olay
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Seyrek	psödomembranöz kolit, kandidiyazis
	Çok seyrek	gastroenterit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Yaygın	eozinofili
	Yaygın olmayan	pansitopeni, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, trombositoz
	Seyrek	agranülositoz
	Çok seyrek	hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	anafilaktik reaksiyonlar
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	halüsinasyonlar dahil psişik rahatsızlıklar ve zihin karışıklığı durumları
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	nöbetler, myoklonik aktivite, sersemlik, somnolans
	Seyrek	ensefalopati, parestezi, fokal titreme, tat almada anormallik
	Çok seyrek	miyastenia gravis şiddetlenmesi, baş ağrısı
	Bilinmiyor	ajitasyon, diskinezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Seyrek	duyma kaybı
	Çok seyrek	vertigo, tinnitus
Kardiyak hastalıklar	Çok seyrek	siyanoz, taşikardi, palpitasyon
Vasküler hastalıklar	Yaygın	tromboflebit

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Olay
	Yaygın olmayan	Hipotansiyon
	Çok seyrek	yüz kızarması
Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok seyrek	dispne, hipervantilasyon, faringeal ağrı
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	ishal, kusma, bulantı Tıbbi ürünler ile ilgili bulantı ve/veya kusma granülositopenik hastalarda,TIENAM I.V. ile tedavi edilen granülositopenik olmayan hastalara oranla daha sık meydana gelmektedir.
	Seyrek	diş ve/veya dil lekelenmesi
	Çok seyrek	hemorajik kolit, abdominal acı, mide yanması, glossit, dil papilla hipertrofisi, salivasyon artışı
Hepatobilier hastalıklar	Seyrek	karaciğer yetmezliği, hepatit
	Çok Seyrek	fulminan hepatit
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Yaygın	döküntü (örn. ekzantem)
	Yaygın olmayan	ürtiker; pruritus
	Seyrek	toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiforme, eksfoliyatif dermatit
	Çok seyrek	hiperhidroz, deri dokusu değişiklikleri
Kas iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok seyrek	poliartralji, torakal omurga ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Seyrek	akut böbrek yetmezliği, oligüri/anüri poliüri, idrar renk bozukluğu (zararsızdır ve hematüri ile karıştırılmamalıdır) Prerenal azotemiye veya böbrek bozukluğu fonksiyonuna yatkınlaştıran faktörler var olduğundan TIENAM I.V.'nin böbrek fonskiyonu değişmelerindeki rolünün değerlendirilmesi güçtür.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Çok seyrek	pruritus vulva
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın olmayan	ateş, enjeksiyon bölgesinde yerel ağrı ve sertleşme, enjeksiyon bölgesinde eritem
	Çok seyrek	göğüste rahatsızlık, asteni/kuvvetsizlik
Araştırmalar	Yaygın	serum transminaz artışları, serum alkalin fosfataz artışları
	Yaygın olmayan	Bir pozitif direkt Coombs' testi, uzayan protrombin süresi, hemoglobin azalması, serum bilirubin artışı, serum kreatinin artışları, kan üre azotu artışları

Pediyatrik (≥ 3 aylıktan)

≥3 aylık 178 pediyatrik hasta üzerinde gerçekleştirilen araştırmalarda bildirilen advers reaksiyonlar yetişkinler için bildirilenler ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile meydana gelebilecek semptomlar, advers reaksiyon profili ile uyumludur. Nöbet, konfüzyon, titreme, bulantı, kusma, hipotansiyon, bradikardi.

TIENAM I.V. ile doz aşımının tedavisi ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

İmipenem – silastatin sodyum hemodiyalize tabi tutulabilir. Ancak, bunun doz aşımı tedavisindeki değeri bilinmemektedir. Tüm doz aşımı olgularında TIENAM I.V. kesilmeli; semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, Karbapenemler ATC kodu: J01DH51

Etki mekanizması

TIENAM I.V. iki bileşenden oluşmaktadır: imipenem ve silastatin sodyum ağırlıkça 1:1 oranında kullanılmıştır.

Imipenem, N-formimidoyl-tienamisin olarak da adlandırılan bir yarı sentetik tienamisin türevidir ve ana bileşiği filamentöz bakteri Streptomyces cattleya tarafından üretilmektedir.

Imipenem, bakteri yok edici etkisini, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilerde bakteriyel hücre duvarı sentezini engelleyerek uygular.

Silastatin sodyum, imipenemi metabolize ederek etkisizleştiren renal enzim dehidropeptidaz- I'nin kompetitif, tersinir ve özgül inhibitörüdür. İntrinsik antibakteriyel aktiviteden yoksundur ve imipenemin antibakteriyel aktivitesini etkilemez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi

Diğer beta-laktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, imipenem konsantrasyonlarının MIK'i aşma süresinin (T>MIK), etkililikle çok iyi korelasyon gösterdiği gösterilmiştir.

Direnç mekanizması

İmipeneme direnç şu nedenlerle olabilir:

Gram-negatif bakterilerin dış membranının geçirgenliğinde azalma (porin üretiminin azalması nedeniyle)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İmipenem Emilim

TIENAM IV'nin 20 dakika üzerinde intravenöz infüzyonu 250 mg/250 mg doz için 12 ile 20 mikrogram/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 58 mikrogram /ml arasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 41 ile 83 mikrogram /ml arasında değişen pik imipenem plazma seviyelerine yol açmıştır. 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ve 1000 mg /1000 mg dozlarını takiben ortalama pik

plazma seviyeleri sırasıyla 17, 39 ve 66 mikrogram /ml olmuştur. Bu dozlarda imipenem plazma seviyeleri dört - altı saatte 1 mikrogram/ml veya altına düşmüştür.

Dağılım

İmipenemin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık % 20'dir.

Biyotransformasyon

İmipenem, tek başına verildiğinde böbreklerde dehidropeptidaz-I tarafından metabolize edilir. Birkaç çalışmada tekil (münferit) üriner geri kazanımlar (recovery'ler) % 5 ile % 40 arasında olmuş, ortalama geri kazanım da % 15-20 olmuştur.

Silastatin, dehidropeptidaz-I enziminin spesifik inhibitörüdür ve imipenem metabolizmasını etkili bir şekilde inhibe eder, böylece imipenem ile silastatin birlikte verildiğinde imipenemin hem idrarda hem de plazmada yeterli antibakteriyel düzeylerine ulaşılabilir.

Eliminasyon

İmipenemin plazma yarı ömrü bir (1) saat olmuştur. Verilen antibiyotiğin yaklaşık %70'i on saat içinde idrarda bütün olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin idrarla daha fazla atılımı saptanmamıştır. 500 mg/500 mg TIENAM I.V. dozu sonrasında sekiz saate kadar imipenem idrar konsantrasyonları 10 mikrogram/ml'yi aşmıştır. Verilen dozun kalanı, idrarda antibakteriyal açıdan inaktif metabolitler olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin dışkıyla atılımı esasen sıfır olmuştur.

Her altı saate varan sıklıklarla verilenTIENAM I.V. rejimlerinde normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda plazmada veya idrarda imipenem birikmesi gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum Veri bulunmamaktadır.

Silastatin Emilim

TIENAM IV' nin 20 dakikalık bir intravenöz infüzyonunun ardından pik plazma seviyeleri 250 mg/250 mg doz için 21 ile 26 µg/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 55 µg/ml arasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 56 ile 88 µg/ml arasında yer almıştır. 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ve 1000 mg /1000 mg dozlarını takiben silastatin ortalama pik plazma seviyeleri sırasıyla 22, 42 ve 72 µg/ml olmuştur.

Dağılım

Silastatinin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık %40'tır.

Biyotransformasyon

Yaklaşık olarak % 10'u N-asetil metaboliti olarak bulunmuş olup, bunun, silastatinin aktivitesine benzer şekilde, dehidropeptidaza karşı inhibitör aktivitesi vardır. Dehidropeptidaz- I'in böbrekteki aktivitesi, silastatin kan akışından elimine edildikten kısa süre sonra normal seviyelere dönmüştür.

Eliminasyon

Silastatinin plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. Silastatin dozunun yaklaşık % 70-80'i, TIENAM I.V. verildikten sonraki 10 saat içinde idrarda değişmemiş olarak geri kazanılmıştır. Sonrasında idrarda hiç silastatin görülmemiştir.



Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum Veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik Böbrek yetmezliği

Tek bir 250 mg/250 mg TIENAM I.V. intravenöz dozunu takiben imipenem için eğri altında kalan alan (EAA), hafif (Kreatinin Klirensi (CrCl) 50-80 ml/dak/1,73 m2), orta (CrCL 30-<50 ml/dk./1,73 m2) ve ciddi (CrCL <30 ml/dak/1,73 m2) böbrek yetmezliği sırasıyla, normal böbrek fonksiyonuna (CrCL >80 ml/dak/1,73 m2) sahip gönüllülere göre 1,1 kat, 1,9 kat ve 2,7 kat artmıştır ve hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğine sahip gönüllülerde, fonksiyonuna sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında sırasıyla 1,6 kat, 2,0 kat ve 6,2 kat olarak artmıştır. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla, hemodiyalizden 24 saat sonra verilen tek bir 250 mg/250 mg intravenöz TIENAM I.V. dozundan sonra, imipenemin ve silastatinin EAA'leri sırasıyla 3,7 kat ve 16,4 kat daha yüksek olmuştur. İmipenem ile silastatinin idrarda geri kazanımı, böbrek klirensi ve plazma klirensi,TIENAM I.V.'nin intravenöz verilmesini takiben düşen böbrek fonksiyonu ile azalmaktadır. Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğuna sahip hastalarda imipenemin farmakokinetiği belirlenmemiştir. İmipenemin hepatik metabolizmasının kapsamı sınırlı olduğundan, farmakokinetiğinin, hepatik bozukluktan etkilenmesi beklenmemektedir. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar

İmipenem için ortalama klirens (CL) ile dağılım hacmi (Vdss) pediyatrik hastalarda (3 aylıktan 14 yaşa kadar) yetişkinlere oranla % 45 daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığı başına 15/15 mg/kg imipenem/silastatinin pediyatrik hastalara verildiğinde EAA' si 500 mg/500 mg doz alan yetişkinlerin maruz kaldığı EAA'ye göre yaklaşık % 30 daha yüksektir. Daha yüksek bir dozda, 25/25 mg/kg imipenem/silastatinin çocuklara verilmesini takip eden maruziyet, 1000 mg/1000 mg doz alan yetişkinlerin maruziyetine oranla % 9 daha yüksektir.

Yaşlılar

Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (kendi yaşları için normal böbrek fonksiyonuna sahip 65-75 yaşlarında), tek bir TIENAM I.V. 500 mg/500 mg farmakokinetik dozu damar içine 20 dakikadan uzun süre verilmiştir ve kendisi için doz değişikliğinin gerekli görülmediği hafif böbrek yetmezliğine sahip gönüllüler için beklenen ile tutarlı olarak tespit edilmiştir. İmipenem ile silastatinin ortalama plazma yarı ömürleri sırasıyla 91 ± 7 dakika ve 69 ± 15 dakikadır. Çoklu dozlama imipenem veya silastatinin farmakokinetiği üzerinde etkiye sahip değildir ve imipenem/silastatin birikmesi gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite araştırmalarına göre, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Hayvan araştırmaları, tek bir yapı olarak imipenem tarafından oluşturulan toksisitenin böbrek ile sınırlı olduğunu göstermiştir. Silastatinin imipenem ile 1:1 oranında birlikte verilmesi imipenem'in tavşan ve maymunlardaki nefrotoksik etkilerini önlemiştir. Mevcut kanıtlar, imipenemin tübüler hücrelere girişini önleyerek nefrotoksisiteyi önlediğini göstermektedir.

40/40 mg/kg/gün dozlarında (bolus intravenöz enjeksiyonu) imipenem-silastatin sodyum verilen hamile sinomolgus maymunlarda gerçekleştirilen bir teratoloji araştırmasında kusma, inapetans, kilo kaybı, ishal, düşük ve bazı durumlarda ölüme yol açtığı gösterilmiştir. İmipenem-silastatin sodyum dozları (yaklaşık 100/100 mg/kg/gün veya insanlar için önerilen normal intravenöz dozun yaklaşık 3 katı) insanların klinik kullanımıyla benzeşen bir intravenöz infüzyon sıklığında hamile sinomolgus maymunlara verildiğinde minimal maternal intolerans (nadiren kusma) meydana gelmiş, hiç anne ölümü meydana gelmemiştir, teratojenisite kanıtı bulunmamıştır; ancak kontrol gruplarına oranla embriyo kaybında artış görülmüştür (bkz. bölüm 4.6).

İmipenem-silastatinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hayvanlarda hiçbir uzun süreli çalışma gerçekleştirilmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum bikarbonat.

6.2. Geçimsizlikler

TIENAM I.V. kimyasal olarak laktatla geçimsizdir, laktatlı çözücülerle hazırlanmamalıdır. Bununla birlikte, bir laktat solüsyonunun infüze edildiği bir IV sistemine uygulanabilir.

TIENAM I.V. diğer antibiyotiklerle karıştırılmamalı ya da fiziksel olarak eklenmemelidir. Ancak TIENAM I.V. aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklerle de eş zamanlı kullanılabilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Sulandırma Sonrasında:

Bkz. Bölüm 6.4

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklayınız.â€� Hazırlanan solüsyonu dondurmayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından sonraki saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

HAZIRLANAN TIENAM I.V. SOLÜSYONUNUN STABİLİTESİ

Seyreltici Oda sıcaklığı (25C) Buzdolabı (4C)

İzotonik sodyum klorür	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz, suda	4 saat	24 saat
% 10 Dekstroz, suda	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz ve % 0,9 NaCl	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz ve % 0,45 NaCl	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz ve % 0,225 NaCl	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz ve % 0,15 KCl	4 saat	24 saat
Mannitol % 5 ve % 10	4 saat	24 saat

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Steril toz içeren tek flakonluk ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her bir flakon sadece tek kullanım içindir.

Sulandırma:

Her bir flakonun içeriği 100 ml uygun infüzyon çözeltisine aktarılmalıdır (bkz. bölüm 6.2 ve 6.3):

Önerilen bir prosedür, flakona yaklaşık 10 ml uygun infüzyon çözeltisinin eklenmesidir. İyice çalkalayın ve sonuçta ortaya çıkan karışımı infüzyon çözeltisi kabına dökün.

DİKKAT: KARIŞIM DOĞRUDAN İNFÜZYON İÇİN DEĞİLDİR.

Flakon içeriğinin infüzyon çözeltisine tamamen aktarıldığından emin olmak için ek bir 10 ml infüzyon çözeltisiyle tekrarlayın. Ortaya çıkan karışım, berraklaşıncaya kadar çalkalanmalıdır. Yukarıdaki prosedürü takiben sulandırılmış çözeltinin konsantrasyonu hem imipenem hem de silastatin için yaklaşık olarak 5 mg/ml'dir.

Rengin renksizden sarıya değişimi ürünün tesirini etkilemez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolüâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolüâ€� Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
IMICIL	8699844262297	277.92TL
RIVONA	8699508270811	265.10TL
SILANEM	8699828260011	256.45TL
TIENAM	8699636270301
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.