5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyel ilaçlar, Tetrasiklinler ATC kodu: J01AA12

Etki mekanizması

Bir glisilsiklin antibiyotik olan tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S altünitesine bağlanarak ve amino-asil tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girişini bloke ederek protein

translasyonunu inhibe eder. Bu, uzayan peptid zincirine aminoasit moleküllerinin girişini engeller.

Genel olarak tigesiklinin bakteriyostatik olduğu kabul edilir. Minimum inhibitör konsantrasyonunun (MİK) 4 katında, Enterococcus spp., Staphylococcus aureus ve Escherichia coli'ye karşı tigesiklin ile koloni sayılarında 2-log azalma gözlenmiştir.

Direnç mekanizması

Tigesiklin, iki ana tetrasiklin direnç mekanizması olan ribozomal koruma ve efflux'un üstesinden gelebilir. Enterobacterler arasında tigesiklin ve minosikline dirençli izolatlar arasında çoklu ilaç direnci (MDR) efflux pompaları nedeniyle çapraz direnç gösterilmiştir. Tigesiklin ve çoğu antibiyotik sınıfı arasında hedef bazlı çapraz direnç yoktur.

Tigesiklin, Proteeae ve Pseudomonas aeruginosa'nın kromozomal olarak kodlanmış çoklu ilaç efflux pompalarına karşı duyarlıdır. Proteeae ailesinde yer alan patojenler, (Proteus spp., Providencia spp. ve Morganella spp.), diğer Enterobacterler üyelerine göre tigesikline karşı daha az duyarlıdır. Her iki grupta da azalan duyarlılık, spesifik olmayan AcrAB çoklu ilaç efflux pompasının aşırı ekspresyonuna bağlanmıştır. Acinetobacter baumannii'de azalan duyarlılık, AdeABC efflux pompasının aşırı ekspresyonuna bağlanmıştır.

Diğer antibakteriyel ilaçlarla kombinasyon halinde antibakteriyel aktivite

İn vitro çalışmalarda, tigesiklin ve diğer yaygın olarak kullanılan antibiyotik sınıfları arasında antagonizm nadiren gözlenmiştir.

Sınır değerler

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi (EUCAST) tarafından belirlenen minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) sınır değerleri aşağıdaki gibidir:

EUCAST Sınır Değerleri
Patojen	Minimum İnhibitör Konsantrasyonu (MİK) sınır değeri (mg/l)
	≤Duyarlı	>Dirençli
Enterobacterales: Escherichia coli ve Citrobacter koseri: (†)	≤0,5	>0,5
Staphylococcus spp.	≤0,5	>0,5
Enterococcus spp.	≤0,25	>0,25
Streptococcus grup A, B, C ve G	≤0,125	>0,125

(†) Diğer Enterobacterler için tigesiklinin etkinliği farklılık gösterir; Proteus spp., Morganella morganii ve Providencia spp'de yetersiz iken diğer türlerde değişken olabilir.

Anaerobik bakteriler için, polimikrobiyal intra-abdominal enfeksiyonlarda etkililiğin klinik kanıtı vardır, ancak MİK değerleri, FK/FD verileri ve klinik sonuç arasında bir korelasyon yoktur. Bu nedenle, duyarlılık için herhangi bir sınır değeri verilmemektedir. Bacteroides ve Clostridium cinsi organizmaların MİK dağılımlarının geniş olduğu ve 2 mg/l tigesiklin üzerinde değerler içerebildiği unutulmamalıdır.

Tigesiklinin enterokoklara karşı klinik etkililiğine dair sınırlı kanıt vardır. Ancak klinik çalışmalarda polimikrobiyal intra-abdominal enfeksiyonların tigesiklin ile tedaviye yanıt verdiği gösterilmiştir.

Duyarlılık

Kazanılmış direncin prevalansı, seçili türler için coğrafi olarak ve zamanla değişiklik gösterebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisi sırasında direnç ile ilgili lokal bilgiler talep edilir. Gerektiğinde, lokal direnç prevalansı açısından ilacın en azından bazı enfeksiyon türlerinde kullanımının sorgulanabilir olduğu durumlarda uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Patojen

Yaygın Şekilde Duyarlı Türler

Gram-pozitif Aeroblar Enterococcus spp. Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus grubu* (S. anginosus, S. intermedius ve S. constellatus dahil) Streptococcus pyogenes* Viridans grubu streptokoklar

Gram-negatif Aeroblar Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli*

Anaeroblar Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp. Prevotella spp.

Kazanılmış direncin sorun olabileceği türler

Gram-negatif Aeroblar Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia Anaeroblar Bacteroides fragilis grubu

Patojen

Yapısal olarak dirençli organizmalar

Gram-negatif Aeroblar Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

* klinik çalışmalarda etkinliğin tatmin edici şekilde gösterildiği kabul edilen türleri ifade eder.

† Bkz. yukarıdaki bölüm 5.1, Sınır değerler.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Randomize, plasebo ve aktif, kontrollü, dört kollu çapraz tasarımlı QTc çalışmasında 46 sağlıklı gönüllüde, tigesiklinin 50 mg veya 200 mg'lık tek bir intravenöz dozunun QTc aralığı üzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Açık-etiketli, artan çoklu doz çalışmasında, 8 ila 11 yaşları arasında kİAE veya kCYDE'li 39 çocuğa tigesiklin (0,75, 1 veya 1,25 mg/kg) uygulanmıştır. Tüm hastalar, 4. günde veya sonrasında oral antibiyotiğe geçiş seçeneği ile birlikte, art arda en az 3 gün ila en fazla 14 güne kadar IV tigesiklin almıştır.

Klinik iyileşme, tedavinin son dozu uygulandıktan sonra 10 ila 21 gün arasında değerlendirilmiştir. Modifiye tedavi etme amaçlı (mITT) popülasyon sonuçlarındaki klinik cevabın özeti aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Klinik iyileşme / mITT popülasyonu
	0,75 mg/kg	1 mg/kg	1,25 mg/kg
Endikasyon	n/N(%)	n/N(%)	n/N(%)
kİAE	6/6 (100)	3/6 (50)	10/12 (83,3)
kCYDE	3/4 (75)	5/7 (71,4)	2/4 (50)
Genel	9/10 (90)	8/13 (62)	12/16 (75)

Bu çalışmada birlikte kullanılan başka antibiyotikler de olduğu için, gösterilen etkililik verileri dikkatli incelenmelidir. Ayrıca, az sayıda hasta olduğu da dikkate alınmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tigesiklin intravenöz yolla uygulanır, dolayısıyla biyoyararlanımı % 100'dür.

Dağılım:

Klinik çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarda (0,1-1 µg/mL) tigesiklinin in vitro plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak % 71-% 89 arasındadır. Hayvan ve insanlar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalar tigesiklinin dokulara hızlı bir şekilde dağıldığını ortaya koymuştur.

14C-tigesiklinin tek doz veya çoklu dozlar halinde verildiği sıçanlarda, radyoaktivitenin birçok dokuya iyi bir şekilde dağıldığı, en fazla tutulum olan bölgelerin ise kemik iliği, tükürük bezleri, tiroid bezi, dalak ve böbrekler olduğu görülmüştür. İnsanlarda tigesiklinin kararlı durum dağılım hacminin ortalama 500 ila 700 L (7 ila 9 L/kg) olması, tigesiklin'in plazma hacminin ötesine geniş ölçüde dağıldığını ve dokulara konsantre olduğunu gösterir.

Tigesiklinin kan-beyin bariyerini geçebildiğine dair veri bulunmamaktadır.

100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin verilen klinik farmakoloji çalışmalarında 30 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cdeğeri 866 ± 233 ng/ml 60 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cdeğeri ise 634 ± 97 ng/ml'dir. Kararlı durum EAAdeğeri 2.349 ± 850 ng.s/ml'dir.

Biyotransformasyon:

Ortalama olarak, tigesiklinin %20'sinden azının atılımdan önce metabolize olduğu tahmin edilmektedir. Sağlıklı erkek gönüllülerde, 14C-tigesiklin uygulanmasını takiben değişmemiş tigesiklin, idrar ve dışkıda geri kazanılan primer 14C etiketli materyal olmuştur; ancak bir glukuronid, bir N-asetil metaboliti ve bir tigesiklin epimeri de mevcut olmuştur.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda, tigesiklinin sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün aracılık ettiği metabolizmayı kompetitif inhibisyon ile inhibe etmediği gösterilmiştir. Ayrıca tigesiklin CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A inhibisyonunda NADPH'e bağımlılık göstermemiş olup bu durum CYP enzimlerinin mekanizma bazlı inhibisyonunun olmadığı hakkında fikir vermiştir.

Eliminasyon:

14C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve dışkıda total radyoaktivitenin geri kazanımı, verilen dozun % 59'unun safra/dışkı, % 33'ünün ise idrarla atıldığını göstermektedir. Genel olarak tigesiklinin primer eliminasyon yolu ve şekli, değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ile atılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonder yollardır.

Tigesiklinin toplam klirensi intravenöz infüzyon sonrası 24 L/s'dir. Renal klirens toplam klirensin yaklaşık % 13'üdür. Tigesiklin bireyler arası çeşitliliğin yüksek olmasına rağmen, 42 saatlik çoklu dozdan sonra serumdan ortalama terminal yarılanma ömrü ile polieksponansiyel eliminasyon gösterir.

Caco-2 hücreleri kullanılan in vitro çalışmalar, tigesiklinin digoksin akışını inhibe etmediğini göstermekte ve bu durum, tigesiklinin bir P-glikoprotein (P-gp) inhibitörü olmadığını düşündürmektedir. Bu in vitro bilgi, yukarıda açıklanan in vivo ilaç etkileşimi çalışmasında kaydedilen digoksin klirensi üzerinde tigesiklinin etkisi olmamasıyla tutarlıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

P-gp'yı aşırı üreten hücre dizisinin kullanıldığı bir in vitro çalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp aracılı taşımanın tigesiklinin in vivo eğilimine potansiyel katkısı bilinmemektedir. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gp indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması tigesiklinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tigesiklin doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda tigesiklinin tek-doz farmakokinetik dağılımının değişmediği gözlemlenmiştir. Buna karşılık orta düzeyde karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh B), tigesiklinin yarılanma ömrü % 23 uzamış ve sistemik klirensi de % 25 azalmıştır. Ayrıca, ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh C), tigesiklinin yarılanma ömrü %43 uzamış, klirensi ise %55 azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tigesiklinin tek doz farmakokinetik dağılımının değişmediği gözlemlenmiştir (kreatin klirensi < 30 mL/dak, n=6). İleri derecede böbrek yetmezliğinde EAA, normal böbrek fonksiyonları olanlara oranla % 30 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı gönüllüler ile genç gönüllüler arasında farmakokinetik özellikler açısından önemli bir değişiklik gözlemlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Tigesiklin farmakokinetiği 2 çalışmada araştırılmıştır. Birinci çalışma 30 dakika boyunca intravenöz olarak tek doz tigesiklin alan (0,5, 1 veya 2 mg/kg, sırasıyla en yüksek 50 mg, 100 mg ve 150 mg doza kadar) 8-16 yaş arasındaki çocukları (n=24) kapsamaktadır. İkinci çalışma ise her 12 saatte bir 30 dakika boyunca intravenöz olarak çoklu doz tigesiklin dozu (0,75, 1 veya 1,25 mg/kg, maksimum 50 mg'a kadar) alan 8 ila 11 yaşındaki çocuklarda yapılmıştır. Bu çalışmalarda herhangi bir yükleme dozu uygulanmamıştır. Farmakokinetik parametreler aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Çocuklarda 1 mg/kg'a normalize edilen doz ortalama ± SD tigesiklin Cve EAA
Yaş (yıl)	N	C(ng/mL)	EAA (ng.sa/mL)*
Tek Doz
8-11	8	3.881±6.637	4.034±2.874
12-16	16	8.508±11.433	7.026±4.088
Çoklu doz
8-11	42	1.911±3.032	2.404±1.000

*tek doz EAA, çoklu doz EAA

Önerilen 100 mg yükleme dozu ve her 12 saatte bir 50 mg sonrası hedef EAAyetişkinlerde yaklaşık 2.500 ng.sa/mL'dir.

Her iki çalışmanın popülasyon FK analizinde, 8 yaş ve üstü yaştaki çocuklarda vücut ağırlığı tigesiklin klirensinin bir eşdeğişkeni olarak tanımlanmıştır. 8 ile < 12 yaş arası çocuklarda her 12 saatte bir 1,2 mg/kg tigesiklin (12 saatte bir en yüksek 50 mg doza kadar) ve 12 ile 18 yaş arası adölesanlarda her 12 saatte bir 50 mg tigeksiklin uygulanmasının, onaylanmış doz rejimi

ile tedavi edilen erişkinlerdeki gözlemlenenlerle, karşılaştırılabilir maruziyetlerle sonuçlanması muhtemeldir.

Bu çalışmalarda, birçok çocukta yetişkin hastalardan daha yüksek Cdeğerleri gözlemlenmiştir. Sonuç olarak, çocuklar ve ergenlerde tigesiklinin infüzyon hızına dikkat edilmelidir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadınlar arasında tigesiklinin klirensinde klinik olarak anlamlı bir farklılık görülmemiştir. EAA değerinin kadınlarda erkeklere oranla % 20 daha fazla olduğu tahmin edilmiştir.

Irk:

Tigesiklinin klirensinde ırka bağlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Kilo:

Vücut ağırlığı ≥ 125 kg olan kişilerin de dahil olduğu farklı kilolu hastalarda klirens, ağırlık- normalize klirens ve EAA değerleri kayda değer farklılık göstermemiştir. Vücut ağırlığı ≥ 125 kg olan kişilerde EAA %24 daha düşük olmuştur. Vücut ağırlığı ≥ 140 kg ve üzeri olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, sıçan ve köpeklerdeki EAA değerleri baz alınarak insandaki günlük dozların sırasıyla 8 ve 10 katı dozlardaki tigesiklin uygulamaları ile kemik iliğinde hiposellülerite ve renal ve gastrointestinal yan etkiler ile bağlantılı olarak lenf nodları, dalak ve timusta lenfoid deplesyon/atrofi, eritrosit, retikülosit, lökosit ve trombosit sayısında azalma gözlemlenmiştir. Bu değişimlerin iki haftalık doz uygulaması sonrasında geri dönüş olduğu gösterilmiştir.

İki haftalık doz uygulaması sonrasında sıçanlarda kemiğin renk değiştirmesi gözlenmiş olup geri dönüşlü olmamıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmaların sonuçları, tigesiklinin plasentayı geçtiğini ve fetal dokularda bulunduğunu göstermektedir. Üreme toksisite çalışmalarında tigesiklin ile sıçan ve tavşanlarda fetal ağırlıkta azalma (ossifikasyonda gecikme ile ilgilidir) gözlenmiştir. Tigesiklin sıçan veya tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda EAA değeri baz alınarak insandaki günlük dozun 4,7 katı dozlardaki tigesiklin uygulamaları çiftleşmeyi veya fertiliteyi etkilememiştir. Dişi sıçanlarda, EAA temelinde insan günlük dozunun 4,7 katına kadar maruziyetlerde, yumurtalıklar veya östrus döngülerinde bileşik ile ilişkili herhangi bir etki olmamıştır.

14C-işaretlenmiş tigesiklin kullanılan hayvan çalışmaları, tigesiklinin emziren sıçanlarda süte hemen geçtiğini göstermiştir. Tigesiklinin kısıtlı oral biyoyararlanımı ile uyumlu olarak tigesiklinin maternal süte geçmesi sonucu emzirilen yavrularda tigesiklinin sistemik maruziyeti çok azdır veya hiç yoktur.

Hayvanlarda tigesiklinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için yapılan yaşam süresi çalışmaları yapılmamıştır, ancak tigesiklin kısa süreli genotoksisite çalışmaları negatif olmuştur.

Hayvan çalışmalarında, tigesiklinin bolus intravenöz uygulaması ile birlikte bir histamin yanıtı ortaya çıktığı görülmüştür. Bu etkiler, sırasıyla sıçan ve köpeklerde, EAA'ya göre insan günlük dozunun 14 ve 3 katı dozlarda kullanımı ile ortaya çıkmıştır.

Tigesiklin uygulamasının ardından sıçanlarda herhangi bir fotosensitivite bulgusuna rastlanmamıştır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.