3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Sarı, bikonveks, yuvarlak, film kaplı tablet

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan TİGRELO, tıbbi gözetimdeki hastalar ve perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter bypass grefti (KABG) ile tedavi edilen hastalar da dahil olmak üzere, akut koroner sendromlu (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü [NSTEMI] veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü [STEMI] olan) hastalarda trombotik olayların (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme) önlenmesinde endikedir.

Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

TİGRELO tedavisi, tek dozluk 180 mg yükleme dozu (iki tane 90 mg'lık tablet) ile başlatılır ve günde iki kez 90 mg ile devam edilir.

TİGRELO kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça, günde bir doz ASA kullanmalıdır. ASA'nın başlangıç dozunu takiben TİGRELO, ASA'nın 75-150 mg'lık idame dozu ile birlikte kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavide kesintilerden kaçınılmalıdır. Bir doz TİGRELO almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet 90 mg tablet (bir sonraki doz) almalıdır.

Akut koroner sendrom (AKS) tanısı konmuş hastalarda ihtiyaç halinde klopidogrelden TİGRELO'ya direkt geçiş yapılabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Prasugrelden TİGRELO'ya geçiş araştırılmamıştır.

Klinik açıdan tedavinin kesilmesi gerekmediği sürece, en az 12 ay TİGRELO ile tedavi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

AKS hastalarında, TİGRELO da dahil olmak üzere herhangi bir antitrombositik ile tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığından dolayı kardiyovasküler ölüm veya miyokard enfarktüsü risk artışı ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

TİGRELO gıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.

Tableti bir bütün olarak yutamayan hastalar için, TİGRELO tabletleri ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Dibinde ilaç kalmadığından emin olmak için, boş bardağı yarım bardak su ile daha çalkalayıp içilmelidir. Karışım ayrıca nazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonra nazogastrik tüp içerisinde ilaç kalmadığından emin olmak için su ile durulamak önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak tikagrelor dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Tikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir ( Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1). Eğer klinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:

Kanama eğilimi olan hastalar (örn.; yeni travma, yeni ameliyat, koagülasyon hastalıkları, aktif veya yeni gastrointestinal kanama). Aktif patolojik kanaması olan hastalarda ve intrakraniyal hemoraji öyküsü ve ağır derecede karaciğer yetmezliği olanlarda tikagrelor kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tikagrelor öncelikle bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve bu nedenle P-gp substratlarına maruziyeti artırabilir.

Tıbbi ve diğer ürünlerin tikagrelor üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri - Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelorun Cve EAA değerlerini sırasıyla 2,4 kat ve 7,3 kat arttırmış, aktif metabolitin Cve EAA değerleri sırasıyla %89 ve %56 azalmıştır. Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (klaritromisin, nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etki göstermesi beklenir ve bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tikagrelor ile eşzamanlı kullanımları kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Tikagrelor ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, gebe kalmamak için uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Tikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına dair veriler mevcut değildir veya sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Tikagrelorun gebelik süresince kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için risk göz ardı edilememektedir. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/bu tedaviden kaçınılmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tikagrelorun deney hayvanlarında dişi veya erkek fertilitesi üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bu nedenle, bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tikagrelorun güvenlilik profili 39.000'in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7,4'e karşın

%5,4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir (tikagrelor 60 mg + ASA için %16,1'e karşın tek başına ASA tedavisi için %8,5). Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Tümör kanamaları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kan hastalığı kanamaları Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpura

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperürisemi Yaygın: Gut/Gut artriti

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, senkop, başağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne

Yaygın: Solunum sistemi kanamaları

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri altı veya deride kanama, kaşıntı, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kasta kanamalar

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolunda kanama

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamaları

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

Yaralanma ve zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar

>%50 kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kanama

PLATO çalışmasındaki kanama bulguları

PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonucu Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1 – Genel kanama olaylarının analizi, 12 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PLATO)

	Günde iki kez Tikagrelor 90 mg N=9235	Klopidogrel N=9186	p-değeri*
PLATO Toplam Majör	11,6	11,2	0,4336
PLATO Major Ölümcül/Yaşamı tehdit edici	5,8	5,8	0,6988
KABG olmayan PLATO Majör	4,5	3,8	0,0264
Prosedürel olmayan PLATO Majör	3,1	2,3	0,0058
PLATO Toplam Majör + Minör	16,1	14,6	0,0084
Prosedürel olmayan PLATO Majör + Minör	5,9	4,3	<0,0001
TIMI tanımlı Majör	7,9	7,7	0,5669
TIMI tanımlı Majör + Minör	11,4	10,9	0,3272

Kanama kategorilerinin tanımları:

Majör Ölümcül/Yaşamı Tehdit Edici Kanama: Hemoglobinde >50 g/L azalma ya da ≥4 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya ölümcül; veya intrakraniyal; veya

kardiyak tamponad ile intraperikardiyal; veya pressörler ya da cerrahi gerektiren şiddetli hipotansiyon veya hipovolemik şok.

Majör Diğer: Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ya da 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya anlamlı derecede engelleyici.

Minör Kanama: Kanamanın durdurulması ya da tedavisi için tıbbi müdahale gerektiren. TIMI Majör Kanama: Hemoglobinde >50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin veya intrakraniyal hemoraji.

TIMI Minör Kanama: Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan

p-değeri.

Tikagrelor ve klopidogrelde PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI majör kanama veya TIMI minör kanama (Tablo 1) oranları farklı değildir. Ancak toplam PLATO majör + minör kanama, klopidogrelle kıyaslandığında tikagrelorda daha yüksektir. PLATO'da az sayıda hastada ölümcül kanama olmuştur; tikagrelor için 20 (%0,2) ve klopidogrel için 23 (%0,3) (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı koşullar, eşzamanlı tedavi ve daha önceki bir inme ya da geçici iskemik atağı içeren tıbbi öykü faktörlerin hiçbiri genel ya da prosedür- dışı PLATO majör kanamayı öngörememiştir. Bu nedenle herhangi bir kanama alt grubu için özel bir risk grubu belirlenmemiştir.

KABG ilişkili kanama:

PLATO'da, koroner arter bypass graft (KABG) operasyonu geçiren 1584 hastanın (kohortun

%12'si) %42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül KABG kanaması her bir tedavi grubunda 6 kişide görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

KABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:

Tikagrelor ve klopidogrel, KABG Dışı PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama açısından farklı bulunmamıştır; ama PLATO toplam majör, TIMI majör ve TIMI majör + minör kanama, tikagrelor ile daha sık görülmüştür. Benzer şekilde, prosedür ile ilgili kanamaların tümü çıkarıldığında, tikagrelor kullanımında meydana gelen kanama sayısının klopidogreldekinden daha fazla olduğu görülmektedir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedavinin kesildiği durumlar, tikagrelorda (%2,9) klopidogrele (%1,2; p<0,001) kıyasla daha sık görülmüştür.

İntrakraniyal kanama:

İntrakraniyal prosedür-dışı kanamalar, klopidogrele (n=14 kanama, % 0,2) kıyasla, tikagrelor ile (26 hastada n=27 kanama, %0,3) daha fazla bulunmuş, tikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrel ile 1 kanama ölümcül olmuştur. Genel ölümcül kanamalar arasında fark olmamıştır.

PEGASUS çalışmasında kanama bulguları

PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olaylarının sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2 - Genel kanama olaylarının analizi, 36 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PEGASUS)

	Günde iki kez Tikagrelor 60 mg + ASA N=6958		Tek başına ASA N=6996
Güvenlilik sonlanım noktaları	%KM	Tehlike oranı (%95 GA)	%KM	p-değeri
TIMI tanımlı kanama kategorileri
TIMI Majör	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Ölümcül	0,3	1 (0,44, 2,27)	0,3	1
İntrakraniyal Kanama (İK)	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,313
Diğer TIMI majör	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
TIMI Majör veya Minör	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
TIMI Majör veya Minör veya Tıbbi müdahale gerektiren	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7	<0,0001
PLATO tanımlı kanama kategorileri
PLATO Majör	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Ölümcül/Yaşamı tehdit edici	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Diğer PLATO Majör	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
PLATO Majör veya Minör	15,2	2,71 (2,4, 3,08)	6,2	<0,0001

Kanama kategorisi tanımları:

TIMI Majör: Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA hemoglobinde (Hgb) ≥50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct)

%15'lik düşme ile ilişkili klinik olarak belirgin hemoraji bulguları. Ölümcül: 7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı. İK: İntrakraniyal Kanama (İntrakraniyal hemoraji).

Diğer TIMI Majör: Ölümcül olmayan İK dışı TIMI Majör kanama.

TIMI Minör: Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

Tıbbi müdahale gerektiren TIMI: Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirme gerektiren.

PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici: Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veya ameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA hemoglobinde >50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA ≥ 4 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Majör Diğer: Anlamlı derecede engelleyici VEYA hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Minör: Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.

PEGASUS çalışmasında, TIMI Majör kanamanın günde iki defa uygulanan tikagrelor 60 mg için tek başına ASA için olandan daha yüksek olduğu görülmüştür. Tek başına ASA tedavisiyle karşılaştırıldığında ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş ve sadece intrakraniyal hemorajilerde küçük bir artış gözlenmiştir. tikagrelor 60 mg için 11 (%0,3), tek başına ASA tedavisi içinse 12 (%0,3) olmak üzere, az sayıda ölümcül kanama olayı ortaya çıkmıştır. Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenen artışın nedeni, başlıca gastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardan kaynaklanan Diğer TIMI Majör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır.

TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanama nedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile daha yaygındır (sırasıyla %6,2 ve %1,5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması, morarma ve hematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak sınıflandırılmış) kanamalardır.

Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, kilo, ırk, coğrafik bölge, eşzamanlı rahatsızlıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlı bulunmuştur.

İntrakraniyal kanama:

Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0,2). Travmatik ve prosedürle ilişkili intrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0,1) kıyasla tikagrelor 60 mg tedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0,2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcül intrakraniyal kanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydana gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda da düşük olmuştur.

Dispne

Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO'lar) (dispne, dinlenme sırasında dispne, efor dispnesi, paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), kombine edildiğinde, tikagrelor alan hastaların %13,8'inde, klopidogrel alan hastaların %7,8'inde rapor edilmiştir. Tikagrelor alan hastaların %2,2'sinde ve klopidogrel alan hastaların %0,6'sında araştırıcılar dispnenin PLATO çalışmasındaki tedaviyle nedensel olarak bağlantılı olduğunu düşünmüştür ve yalnızca birkaçı ciddi olarak değerlendirilmiştir (%0,14 tikagrelor; %0,02 klopidogrel) (Bkz. Bölüm 4.4). Bildirilen dispne semptomlarının çoğu hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğu, tedaviye başlanmasından sonraki erken dönemle tek bir epizot olarak bildirilmiştir.

Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi-olmayan dispne (tikagrelor ile %3,29'a karşın klopidogrel ile %0,53) ve ciddi dispne (tikagrelor ile %0,38'e karşın klopidogrel ile %0) yaşama riski artabilir. Mutlak terimler açısından risk, genel PLATO popülasyonundan daha yüksek olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Epizotların yaklaşık %30'u 7 gün içinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH ya da astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar ve yaşlıların dispne bildirme olasılıkları daha fazla olmuştur. tikagrelor için hastaların %0,9'u dispne nedeniyle çalışmayı bırakırken, klopidogrel alanlarda bu oran %0,1 olmuştur. Tikagrelor ile ortaya çıkan daha yüksek dispne insidansı, yeni ya da kötüleşen kalp ya da akciğer hastalığı ile ilişkili değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Tikagrelor akciğer fonksiyonu testlerini etkilememektedir.

PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14,2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5,5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilen dispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildiren hastalar daha yaşlı olma ve daha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olma eğilimindedir.

Araştırmalar

Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırından daha fazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %9,1, %8,8 ve %5,5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel ile yaklaşık %7,5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15 artmış ve tedavi durdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7'ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile bir azalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama serum ürik asit düzeylerinde sırasıyla %6,3 ve %5,6'lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş, plasebo grubunda ise %1,5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı tikagrelor için %0,2'ye karşın klopidogrel için %0,1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artriti için karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1,6, %1,5 ve %1,1'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin, tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya çıkabilecek diğer klinik olarak anlamlı advers etkiler arasında dispne ve ventriküler bradikardiler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir.

Henüz tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot yoktur ve tikagrelorun diyalizle temizlenebilir değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerel standart tıbbi tedbirler alınmalıdır. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki platelet inhibisyonuna bağlı olarak kanama riski süresinin uzamasıdır. Platelet transfüzyonunun kanama bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanama gözlenirse, uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç) ATC kodu: B01AC24

Etki mekanizması

Tikagrelor, oral, doğrudan etkili, selektif ve geri dönüşümlü olarak bağlanan bir P2Yreseptör antagonisti olan ve ADP-aracılı P2Y'ye bağımlı trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe eden, siklopentiltriazolopirimidin (SPTP) kimyasal sınıfının bir üyesi olan tikagrelor içermektedir. Tikagrelor ADP'nin reseptöre bağlanmasını engellemez ancak P2Yreseptörüne bağlandığı zaman ADP-uyarılı sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotik komplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesine katıldıkları için, trombosit fonksiyonu inhibisyonunun ölüm, MI veya inme gibi KV olay riskini azalttıkları gösterilmiştir. Tikagrelor, aynı zamanda dengeleyici nükleozid taşıyıcısı-1 (ENT-1)'i inhibe ederek lokal endojen adenozin düzeylerini de arttırır.

Tikagrelorun, sağlıklı kişilerde ve AKS hastalarında aşağıdaki adenozin-uyarılı etkileri arttırdığı belgelenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllüler ve AKS hastalarında koroner kan akışı artışlarıyla ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonu inhibisyonu (in vitro olarak insanda

tam kanda) ve dispne. Bununla birlikte, gözlemlenen adenozin artışları ve klinik sonuçlar (örn.;morbidite-mortalite) arasındaki bağlantı açıkça ortaya konmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Etkinin başlaması

ASA tedavisi görmekte olan stabil koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda, tikagrelor, 0,5 saatte 180 mg yükleme dozundan sonra yaklaşık %41'lik ortalama trombosit agregasyon inhibisyonu (TAİ) değeri ile hızlı farmakolojik etki başlangıcı göstermiştir; %89'luk maksimum TAİ etkisi dozdan 2-4 saat sonra ortaya çıkmış ve 2-8 saat arasında sürmüştür. Dozdan 2 saat sonra hastaların %90'ında nihai kapsamlı TAİ > %70'dir.

Etkinin sonlanması

Eğer KABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır.

Geçiş verileri

Klopidogrel 75 mg'dan günde iki kez tikagrelor 90 mg'a geçiş, %26,4 mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24,5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır. Hastalar antitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagrelore geçebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tikagrelorun etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular iki faz 3 çalışmasından elde edilmiştir:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğer standart tedavi ile kombinasyon halinde verilen tikagrelorun klopidogrel ile karşılaştırılması

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Tikagrelorun emilimi, ortalama tdeğeri 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki başlıca metaboliti AR-C124910XX'in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumu yaklaşık 2,5 saat ortalama tdeğeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde açlık koşulları altında oral olarak uygulanmasının ardından Cdeğeri 529 ng/ml ve EAA değeri 3451 ng*s/ml'dir. Ana metabolit oranları Ciçin 0,28 ve EAA için 0,42'dir. Mİ öyküsü olan hastalarda tikagrelor ve AR-C124910XX'in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genel olarak benzer olmuştur. PEGASUS çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, medyan tikagrelor Cdeğeri 391 ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumda EAA değeri 3801 ng*s/mL'dir. Tikagrelor 90 mg için kararlı durumda C627 ng/mL ve EAA 6255 ng*s/mL'dir.

Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlanımının %36 olması tahmin edilmektedir. Yüksek yağlı beslenmenin tikagrelorun Cdeğerinde ve aktif metabolitin EAA değerinde herhangi bir etkisi yoktur, fakat tikagrelorun EAA değerinde %21'lik artışa ve aktif metabolitin Cdeğerinde %22'lik azalmaya neden olmuştur. Bu küçük değişikliklerin minimal klinik öneme sahip olduğu değerlendirilmektedir, bu sebeple tikagrelor yemeklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir. Tikagrelor ve aktif metabolit, P-gp substratlarıdır.

Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelor ve aktif metabolitin EAA ve Cdeğerleri açısından, tam tabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahiptir. Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletlerden başlangıç maruziyeti (dozdan 0,5 ve 1 saat sonra) tam tabletlere kıyasla daha yüksek olmuş, daha sonra (2 ila 48 saat) genellikle benzer bir konsantrasyon profili ortaya çıkmıştır.

Dağılım

Tikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87,5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (>%99).

Biyotransformasyon

CYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadar değişebilir.

Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P2YADP- reseptörüne in vitro bağlanması değerlendirildiğinde etkili olduğu da bulunmuştur. Aktif metabolite sistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık %30-40'ıdır.

Eliminasyon

Tikagrelor eliminasyonunun primer yolu hepatik metabolizmadır. Radyoizotopla işaretli tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84'tür (feçeste %57,8, idrarda %26,5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin idrarda geri eldesi dozun

%1'inden azdır. Aktif metabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklı olarak safra ile atılımdır. Ortalama ttikagrelor için yaklaşık 7 saat ve aktif metabolit için 8,5 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Tikagrelor doğrusal farmakokinetik gösterir ve tikagrelore ve aktif metabolite (AR- C124910XX) maruziyet 1260 mg'a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Özel popülasyonlar:

Geriyatrik popülasyon

Popülasyon farmakokinetik analizi ile yaşlı (≥ 75 yaş) AKS hastalarında, daha genç hastalara oranla tikagrelor ve aktif metabolitine daha yüksek maruziyetler (Cve EAA için yaklaşık

%25) gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

Tikagrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

Cinsiyet

Erkekler ile kıyaslandığında kadınlarda tikagrelor ve aktif metabolite daha yüksek maruziyet gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonlu gönüllülerle kıyaslandığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) olan hastalarda tikagrelora maruziyet yaklaşık %20 daha düşüktür ve aktif metabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir.

Hemodiyaliz uygulanmakta olan terminal evre böbrek hastalığına sahip hastalarda diyaliz uygulanmayan bir günde uygulanan tikagrelor 90 mg'nin EAA ve Cdeğerinin normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla %38 ve %51 daha yüksek olduğu görülmüştür. Tikagrelorun diyalizle temizlenebilir olmadığını gösterir şekilde, tikagrelor diyalizden hemen önce uygulandığında maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir (sırasıyla

%49 ve %61). Aktif metabolite maruziyet daha düşük boyutta artış sergilemiştir (EAA %13- 14, C%17-36). Terminal evre böbrek hastalığı bulunan hastalarda tikagrelorun trombosit agregasyonu inhibisyonu (IPA) etkisinin diyalizden bağımsız olduğu ve normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerdekiyle benzer olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Eşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor için Cve EAA değerleri sırasıyla %12 ve %23 daha yüksektir; bununla birlikte tikagrelorun TAİ etkisi iki grup arasında benzerdir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamış olup, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır. Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonu testinde orta veya şiddetli yükselmesi olan hastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları, başlangıçta yükselmeleri olmayan hastalar ile karşılaştırıldığında ortalama olarak benzer veya hafif şekilde daha yüksek olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Irk

Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39 daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında tikagrelorun biyoyararlanımı siyah ırktan hastalarda %18 daha düşüktür. Klinik farmakoloji çalışmalarında, beyaz ırkla kıyaslandığında Japon hastalarda tikagrelore maruziyet (Cve EAA) yaklaşık %40 (vücut ağırlığı için ayarlandıktan sonra %20) daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel klasik çalışmaları baz alındığında, tikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi verileri insanlar için advers olaylar açısından kabul edilemez bir risk göstermemiştir.

Çeşitli hayvan türlerinde, klinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde gastrointestinal irritasyon gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dişi sıçanlarda, yüksek dozdaki tikagrelor rahim tümörleri (adenokarsinomlar) ve hepatik adenomlar için artmış insidans göstermiştir. Rahim tümörlerinin mekanizması olasılıkla sıçanlarda tümörlere neden olabilen hormon dengesizliğidir. Hepatik adenomların mekanizması ise olasılıkla karaciğerde kemirgenlere özgü enzim indüksiyonuna bağlıdır. Bu nedenlerle, karsinojenisite bulgularının insanlarla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Sıçanlarda, maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5.1) minör gelişim anomalileri görülmüştür. Tavşanlarda, yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisite göstermeksizin (güvenlilik sınırı 4.5) hepatik matüritede ve iskelet gelişiminde hafif bir gecikme görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlardaki çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif düşüş ve yeni doğan viyabilitesinde ve büyümede gecikme ile doğum ağırlığında azalmayla üreme toksisitesi göstermiştir. Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (çoğunlukla uzamış siklüsler) neden olmuş ancak erkek ve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir. Radyoaktif işaretli

tikagrelor ile yürütülen farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ve metabolitlerinin sıçanların sütü ile atıldığını göstermiştir (Bkz. bölüm 4.6).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Hidroksipropil selüloz Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat



Opadry 03B220066 Sarı:

Hipromelloz/HPMC 2910 Titanyum dioksit Polietilen glikol/Makrogol Sarı demir oksit

Talk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak Şeffaf PVC/PVdC blister ve Alüminyum folyo kullanılmıştır. Blisterler karton kutular içerisine paketlenir. Bir kutu içerisinde 56 adet film kaplı tablet içeren 4 blisterlik ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleriâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
BRILINTA	8699786092785	890.05TL
CAMILLA	8699536092898	981.62TL
GOLWAX	8699514094678
TALDEROL	8699527090995	977.42TL
TICASA	8699540025684	890.12TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.
	Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.