5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler/Antiglokom ilaçları ve miyotikler/Beta blokör ajanlar ATC-kodu: S01ED01

Etki mekanizması

Timolol maleat, beta-adrenerjik reseptöre reversibl bağlandığından, bu reseptörün stimülasyonundan doğan normal biyolojik yanıtın oluşmasını engeller. Bu spesifik kompetitif antagonizm, beta-adrenerjik reseptörün agonist aktivitesinin, endojen veya ekzojen kaynaklardan köken alması fark etmeksizin, tetiklenmesini inhibe eder. Ortamdaki agonist konsantrasyonunun artırılması, bu blokajı ortadan kaldırarak normal biyolojik yanıtın yeniden alınmasını sağlar.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Miyotiklerin aksine, timolol akomodasyon veya pupil genişliğine çok az etkili veya hiç etkisi olmadan göz içi basıncını azaltır. Kataraktı olan hastalarda lentiküler opasitelerin çevresinden sağlanabilen görme yetisinin pupil konstriksiyonuna bağlı olarak nispeten azalması bu sayede engellenir. Hasta tedavisini bir miyotikten timolole değiştirirken, miyotiğin etkisi geçtikten sonra refraksiyon kusurunun değerlendirilmesi gerekebilir. Bazı hastalarda uzun süreli timolol kullanımı sonrası yanıtın azaldığı bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda timolol (günde 2 kez 1 damla %0.25, %0.5) kullanımı ile ilgili oldukça sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. Yaşları 12 gün-5 yaş arası değişen 105 çocukla yapılan (timolol için n:71), 12 haftaya kadar bir tedavi süresi olan, çift maskeli, randomize

küçük bir klinik çalışmada, primer konjenital ve primer juventil glokom endikasyonlarının kısa süreli tedavisinde timololün etkili olduğuna dair bulgular saptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tek bir dozdan sonra göz içi basıncındaki düşüşün başlangıcı yarım saat içinde gözlenebilir. Maksimum etki bir veya iki saat içinde ortaya çıkar; göz içi basıncının önemli ölçüde düşmesi, tek bir dozla 24 saate kadar uzun bir süre korunabilir.

Emilim:

Plazma ilaç konsantrasyonu çalışmalarında, %0.5'lik timolol maleat oftalmik çözeltisinin günde iki kez uygulanması sonrasında timolole sistemik olarak maruz kalma oranları belirlenmiştir. Sabah dozunu izleyen ortalama doruk plazma konsantrasyonu 0,46 ng/ml ve öğleden sonraki dozu izleyen ortalama doruk plazma konsantrasyonu da 0,35 ng/ml olarak belirlenmiştir.

Dağılım:

Timolol plazma proteinlerine çok az oranda bağlanmakta olup, plasenta ve süte geçer. Plazma yarı - ömrü 4 saat olarak bildirilmiştir. Sistemik dolaşıma karışan miktarları ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Timolol büyük oranda karaciğerde metabolize edilir.

Eliminasyon:

Metabolitleri bazı değişmemiş timolol ile birlikte idrarla atılır. Timolol hemodiyaliz ile

uzaklaştırılamaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doz orantısallığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Sistemik

Farmakokinetik parametreler hipertansif hastalarda ve çoklu dozları takiben değişmemektedir. Timololün metabolizma hızı bireyler arası değişkenlik gösterir. Zayıf metabolize edicilerde (yaklaşık %10), hızlı metabolize edicilere oranla daha yüksek plazma düzeyleri ve daha yavaş eliminasyon görülür. Bununla birlikte, plazma konsantrasyonları ve yarılanma ömrü bireyler arasında tekrarlanabilirdir. Terapötik yanıt ve advers etkilerin bazıları timololün plazma konsantrasyonlarına bağlı olduğundan yavaş metabolize edicilerde normale göre daha düşük dozların kullanılması gerekebilir.

Topikal

Pediyatrik popülasyon

Her göz damlasının %80 oranında nazolakrimal sisteme geçtiği; nazal mukoza, konjonktiva, nazolakrimal kanal, orofarenks, bağırsaklar veya artmış gözyaşı akışına bağlı ciltten emilmek suretiyle sistemik dolaşıma katılabildiği erişkin verileriyle ispatlanmıştır.

Çocuklardaki kan hacminin yetişkinlerdekinden daha küçük olması nedeniyle, dolaşımdaki konsantrasyonun daha yüksek olabileceği dikkate alınmalıdır. Ek olarak, yenidoğanlar henüz olgunlaşmamış metabolik enzim yollarına sahiptir ve bu, eliminasyon yarılanma ömründe bir artışa ve advers etkilerin potansiyalize olmasına neden olabilir.

Çocuklarda, özellikle infantlarda, %0,25 lik preparat uygulaması sonrası plazma timolol seviyelerinin, erişkindeki %0,5 lik preparat uygulaması sonrası konsantrasyonlardan oldukça yüksek olduğunu, buna bağlı olarak özellikle bronkospazm ve bradikardi gibi yan etkilerin gelişme riskinin artabileceğini gösteren sınırlı sayıda veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sırası ile bir ve iki yıl süren çalışmalarda topikal olarak timolol uygulanan tavşanlarda ve köpeklerde oküler advers etki gözlenmemiştir. İlacın Oral LD50'si, dişi fare ve sıçanlarda sırası ile1,19 ve 900 mg/kg'dır.

Karsinojenez, mutajenez, fertilitenin bozulması

Timolol maleatın 2 yıl boyunca erkek sıçanlara 300 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimal dozun 300 kat yükseği) oral olarak verildiği çalışmada, adrenal bez feokromasitoma insidansında, istatistiksel olarak anlamlı bir (p≤ 0,05) artış görüldü. Sıçanlarda insanlar için önerilen maksimal oral dozun 25 veya 100 kez fazlasının kullanımıyla bu tip değişiklikler oluşmadı.

Farelere ömürleri boyunca oral yoldan 500 mg/kg/gün (insanlarda önerilen maksimum dozların 500 katı) uygulama ile benign ve malign pulmoner tümör, benign uterin polip ve meme adenokarsinomu insidansında istatistiksel (p≤ 0,05) olarak anlamlı artışlar olmuştur, ancak bu artışlar 5 veya 50 mg/kg/gün ile gözlenmemiştir. Dişi fareler ile post-mortem dönemde yapılan, uterus ve akciğer değerlendirmeleri ile sınırlı bir sonraki çalışmada da 500 mg/kg/gün uygulama ile pulmoner tümör insidansında istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir.

5 veya 50 mg/kg/gün timolol uygulaması ile gözlenmeyen ancak 500 mg/kg/gün uygulaması ile dişi farelerde artan meme adenokarsinomu gelişimi serum prolaktin seviyelerindeki yükselmeler ile ilişkilendirilmiştir. Kemirgenlerde meme adenokarsinomlarının artan insidansı, serum prolaktinini yükselten birkaç başka terapötik ajanın uygulanmasıyla da ilişkilendirilmiştir, ancak insanlarda serum prolaktin seviyeleri ile meme tümörleri arasında hiçbir korelasyon kurulmamıştır. Ayrıca, insanlarda önerilen maksimum oral doz olan 60 mg'a kadar timolol maleatın oral yoldan uygulandığı yetişkin kadın deneklerde, serum prolaktininde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Timolol maleat, in vivo (fare) mikronukleus testinde, sitogenetik testte (800 mg/kg' a kadarki dozlar) ve in vitro neoplastik hücre transformasyon testinde /100 mcg/ml'ye kadar) değerlendirildiğinde mutajenik potansiyele sahip değildi. Ames testlerinde yüksek timolol konsantrasyonları (5.000 veya 10.000 mcg/plak) kullanıldığında, diğer suşlarda olmamasına karşın test edici suş TA100 ile (yedi testte) revertantlarda istatistiksel olarak anlamlı artış

gözlendi. Test suşu olan TA100 ile yapılan çalışmalarda tutarlı bir doz-yanıt ilişkisi gözlenmedi ve testin kontrole göre revertant oranı 2'ye ulaşmadı. Genellikle 2 oranı pozitif bir Ames testi için kriter olarak kabul edilir.

Sıçanlardaki üreme ve fertilite çalışmalarında, insanlarda önerilen maksimum oral dozun 150 katına kadar olan dozlarda erkek veya dişi fertilitesi üzerinde herhangi olumsuz bir etki gözlenmemiştir.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.