TIPRAXIN 4 G/0.5 G IV enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz (1 adet) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojik, Antiglokom ilaçlar ve miyotikler ATC kodu:S01EC54

Etki mekanizması

SİMBRİNZA iki etkin madde içermektedir: brinzolamid ve brimonidin tartarat. Bu iki bileşen gözde siliyer süreçlerde aköz hümör oluşumunu baskılayarak açık açılı glokom (OAG) ve oküler hipertansiyon (OHT) hastalarında göz içi basıncını (GİB) düşürürler. Bu iki bileşen (brinzolamid ve brimonidin) aköz hümör sekresyonunu azaltarak yükselmiş GİB’i düşürmekle birlikte değişik mekanizmalar aracılığıyla bu etkiyi gösterirler.

Brinzolamid, siliyer epitelde karbonik anhidraz enzimini (CA-II) inhibe ederek etki göstermekte, böylelikle bikarbonat iyonlarının yapımının azalmasıyla beraber siliyer epitelden sodyum ve sıvı geçişi ve sonuç olarak aköz hümör oluşumu azalmaktadır. Alfa 2 adrenerjik agonisti olan brimonidin, adenilat siklaz enzimini inhibe ederek, aköz hümörün cAMP bağımlı oluşumunu baskılar. Ayrıca, brimonidin uygulaması uveoskleral akışı artırır.

Farmakodinamik etkiler

Klinik etkinlik ve güvenlik

6-aylık, kontrollü, bileşenlerin katkısı klinik çalışmasında açık açılı glokomu (psödoeksfolyasyon veya pigment dispersiyon bileşeni dahil) ve/veya oküler hipertansiyonu olan 560 hasta, araştırmacının kararına göre, monoterapiyle yeterince kontrol altına alınmadığında veya halihazırda GİB düşürücü birden fazla ilaç kullanıyorsa, ortalama başlangıç diumal GİB 26 mmHg iken, SİMBRİNZA’nın ortalama diumal GİB düşürücü etkisi yaklaşık 8 mmHg idi. Çalışma boyunca tüm vizitlerde, günde iki kez brinzolamid 10 mg/ml veya brimonidin 2 mg/ml ile karşılaştırıldığında, SİMBRİNZA ile gözlenen ortalama diumal GİB azalmaları istatistiksel olarak daha fazlaydı (Şekil 1).

Şekil 1. Başlangıçtan itibaren ortalama³ Diurnal (9 AM, +2 saat, +7 saat) GİB değişimi (mmHg)-Bileşenlerin katkısı çalışması

*     SIMBRJNZA lilirtitalartlid Brnûnidu]

2-Hafta    6. Hafta    3. Ay    _{6 Ay}

rt=!9[ n=191 n=174    n=lS8 n=L*9 n=172    n=176 n=lS2 n=lfil    n=160 «=178 n=!4i

-10

^a Çalışma bölgesinde istatistiksel modelden türetilen en küçük kareler ortalamaları, 9 AM başlangıç GİB stratum ve hasta içinde korde GİB ölçümleri.

Tüm tedavi farklılıkları (SİMBRİNZA ile her bir bileşenin karşılaştırmasında) istatistiksel olarak anlamlı derecedeydi: p=0.0001 veya daha az.

Ortalama GİB azalmaları başlangıca kıyasla her vizitte her zaman noktasında brinzolamid (5 -7 mmHg) veya brimonidin (4-7 mmHg) monoterapilerine kıyasla SİMBRİNZA (6-9 mmHg) ile daha fazlaydı. Başlangıca kıyasla ortalama % GİB azalmaları SİMBRİNZA ile % 23 - 34 arasındaydı. GİB ölçümleri 18 mmHg altında olan hasta yüzdeleri 6. aydan itibaren 12 ölçümün 9 tanesinde Brinzolamid grubuna kıyasla SİMBRİNZA grubunda daha yüksekti ve 6. aydan itibaren 12 ölçümün 12 tanesinde Brimonidin grubuna kıyasla SİMBRİNZA grubunda daha yüksekti. + 2 saat zaman noktasında (sabah etkinlik pikine karşılık gelen zaman) birincil etkinlik vizit için 3.ayda, GİB ölçümleri 18 mmHg altında olan hasta yüzdeleri SİMBRİNZA grubunda %61.7, Brinzolamid grubunda %40.1 ve Brimonidin grubunda %40.0 idi.

6-aylık, kontrollü, non-inferiyorite klinik çalışmasında, açık açılı glokomu (psödoeksfolyasyon veya pigment dispersiyon bileşeni dahil) ve/veya oküler hipertansiyonu olan 890 hasta, araştırmacının kararına göre, monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamadığında veya halihazırda GİB düşürücü birden fazla ilaç kullanıyorsa, ortalama başlangıç diumal GİB 26 -27 mmHg iken, başlangıca göre ortalama diumal GİB azalması açısından SİMBRİNZA’nın brinzolamid 10 mg/mL + brimonidin 2 mg/mL eşzamanlı uygulamasına non-inferiyoritesi çalışma boyunca tüm vizitlerde gösterilmiştir. (Tablo 1).

Tablo 1. Başlangıçtan itibaren ortalama Diurnal GİB (mmHg) değişimlerin karşılaştırması- Non-inferiyorite çalışması

başlangıç GİB stratum ve hasta içinde korele GİB ölçümleri.

Ortalama GİB azalmaları başlangıca kıyasla her vizitte her zaman noktasında SİMBRİNZA ve aynı anda uygulanan iki bileşen ile birbirine benzerdi (7-10 mmHg). Başlangıca kıyasla ortalama yüzde GİB azalmaları SİMBRİNZA ile %25 - 37 arasındaydı. GİB ölçümleri 18 mmHg altında olan hasta yüzdeleri 6. aydan itibaren tüm çalışma vizitlerinde aynı zaman noktası için SİMBRİNZA ve Brinzolamid + Brimonidin gruplarında benzerdi. + 2 saat zaman noktasında (sabah etkinlik pikine karşılık gelen zamanı) birincil etkinlik vizit için 3.ayda, GİB ölçümleri 18 mmHg altında olan hasta yüzdeleri SİMBRİNZA grubunda %65.6, Brinzolamid + Brimonidin grubunda %63.7 idi.

Pedivatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı, pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde SİMBRİNZA ile glokom ve oküler hipertansiyon tedavisi çalışmalarının bulgularının sunulması zorunluğundan feragat etmiştir, (bakınız Bölüm 4.2 pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler).

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler:

Emilim:

Brinzolamid topikal oküler uygulamayı takiben korneadan emilir. Madde sistemik dolaşıma geçerek kırmızı kan hücrelerinde (KKH) güçlü bir şekilde karbonik anhidraza bağlanır. Plazma konsantrasyonları çok düşüktür. Tam kan eliminasyon yarı ömrü, KKH karbonik anhidraz bağlanmasından ötürü insanlarda uzundur (>100 gün).

İnsanda göze topikal uygulamayı takiben, brimonidin hızla emilir. Tavşanlarda maksimum oküler konsantrasyonlara çoğu vakada bir saatten daha az sürede erişilir. Maksimum insan plazma konsantrasyonları < 1 ng/mL olarak bulunmuştur ve < 1 saatte bu seviyeye erişilir. Plazma seviyeleri yaklaşık 2-3 saatlik yarı ömürle azalır. Kronik uygulama sırasında birikimi olmaz.

Günde iki veya üç kez SİMBRİNZA uygulamasının sistemik farmakokinetiğini aynı pozolojiyle uygulanan brinzolamid ve brimonidin monoterapileriyle karşılaştıran topikal oküler klinik çalışmada, kararlı durum tam kan brinzolamid ve N-desetilbrinzolamid farmakokinetikleri kombinasyon ürünü ve brinzolamid monoterapisi için benzerdi. Aynı şekilde, kombinasyondaki brimonidin kararlı durum plazma farmakokinetiği, günde iki kez SİMBRİNZA grubu dışında brimonidin monoterapisine benzerdi. Bu grupta ortalama EAA0-12 saat, günde iki kez brimonidin monoterapisine kıyasla yaklaşık % 25 daha düşüktü.

Dağılım:

Tavşan çalışmalarına göre topikal uygulamanın ardından maksimum brinzolamid oküler konsantrasyonları kornea, konjonktiva, aköz hümör ve iris-siliyer cisim gibi ön dokulardadır. Oküler dokulardaki birikim karbonik anhidraz bağlaması nedeniyle uzundur. Brinzolamidin insan plazma proteinlerine bağlanması orta derecelidir (yaklaşık %60).

Brimonidin bilinen melanin bağlama özelliklerinden ötürü pigmentli oküler dokular, özellikle iris-siliyer cisim için affinite gösterir. Bununla birlikte, klinik ve klinik dışı güvenlik verileri kronik uygulamada iyi tolere edildiğini ve güvenilir olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasvon:

Brinzolamid hepatik sitokrom P450 izoenzimleriyle özellikle CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9 ile metabolize olmaktadır. Ana metaboliti N-desetilbrinzolamiddir ve bunu N-desmetoksipropil ve O-desmetil metabolitlerinin yanı sıra O-desmetil brinzolamidin N-propil yan zincirinin oksidasyonuyla oluşan N-propiyonik asit analoğu takip eder. Brinzolamid ve N-desetilbrinzolamid maksimum sistemik seviyelerinin en az 100 misli konsantrasyonlara dek sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmezler.

Brimonidin hepatik aldehit oksidazla kapsamlı bir biçimde metabolize edilir ve majör metaboliti er 2-oksobrimonidin, 3-oksobrimonidin ve 2,3-dioksiobrimonidin oluşur. İmidazolin halkasının 5-bromo-6-guanidinoquinoksaline oksidatif ayrılması gözlenmiştir.

Eliminasvon :

Brinzolamid esas olarak idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda, üriner brinzolamid ve N-desetilbrinzolamid sırasıyla dozun %60 ve %6’sından sorumludur. Sıçan verileri biraz biliyer atılım göstermektedir (%30 kadar, öncelikle metabolitler olarak).

Brimonidin esas olarak idrarla metabolitler olarak atılır. Sıçanlarda ve maymunlarda üriner metabolitler oral veya intravenöz dozların %60-75 kadarından sorumludur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Brinzolamid farmakokinetiği tam kanda ve çeşitli dokularda karbonik anhidraza doygun şekilde bağlandığından doğası gereği doğrusal değildir. Kararlı durum maruziyeti dozla orantılı şekilde artmamaktadır.

Tam aksine, brimonidin klinik terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergilemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

SİMBRİNZA gözde lokal etki yaratmak için kullanılmaktadır. Etkili dozlarda insan oküler maruziyetinin değerlendirilmesi olası değildir. GİB düşürme açısından insanlarda farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi saptanmamıştır.

Diğer özel popülasvonlar

SİMBRİNZA ile yaş, ırk, renal ve hepatik yetmezliğin etkilerini belirlemeye yönelik çalışmalar yapılmamıştır. Japonlarla Japon olmayanları karşılaştıran bir brinzolamid çalışması her iki grupta benzer sistemik farmakokinetik göstermiştir. Renal yetmezliği olan gönüllülerde yapılan brinzolamid çalışmasına göre, normal ve orta derecede böbrek bozukluğu olan gönüllülerde brinzolamid ve N-desetilbrinzolamid sistemik maruziyetinde 1.6-ila 2.8 kat artış olmuştur.

Maddeyle alakalı materyalin kararlı durum RBC konsantrasyonlarındaki bu artış RBC karbonik anhidraz aktivitesini sistemik yan etkilere yol açan seviyelere dek inhibe etmemiştir. Bununla birlikte, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dakika).olanlara kombinasyon ürünü önerilmemektedir.

Brimonidinin Cmax, AUC ve eliminasyon yarı ömrü 65 yaş üzerindeki kişilerde ve genç yetişkinlerde benzerdir. Renal ve hepatik yetmezliğin brimonidinin sistemik farmakokinetiği üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Topikal oküler uygulamayı takiben brimonidinin sistemik maruziyeti düşük olduğundan, plazma maruziyetindeki değişikliklerin klinik öneminin olması beklenmemektedir.

Pediyatrik Popülasyon:

Pediyatrik hastalarda brinzolamid ve brimonidinin tek başına veya kombinasyon halinde sistemik farmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Brinzolamid

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisite, karsinojenik potansiyel ve genotoksisite çalışmalarından elde edilen klinik dışı verilere göre brinzolamid, insanlar için özel bir tehlike oluşturmaz.

Klinik dışı üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarındaki etkiler sadece maksimum insan maruziyetini aşan dozdaki maruziyetlerde gözlenmiştir, dolayısıyla bunların klinik kullanımda önemi çok azdır. Tavşanlarda, oral, maternal toksik 6 mg/kg/gün brinzolamid dozları (önerilen günlük klinik doz 23 pg/kg/günün 261 misli) fetal gelişim üzerinde etkiye yol açmamıştır. Sıçanlarda 18 mg/kg/gün dozlar (önerilen günlük klinik dozun 783 misli) fetüslerde kafatası ve stemebra ossifıkasyonlarım biraz azaltmıştır ama 6 mg/kg/gün ile böyle bir etki gözlenmemiştir. Bu bulgular metabolik asidoz ile ilişkilidir, annelerde kilo alımı ve fetal ağırlık azalmıştır. Fetal ağırlıkta dozla ilişkili azalmalar 2-18 mg/kg/gün verilen annelerin yavrularında gözlenmiştir. Emzirme sırasında, yavrulardaki herhangi bir advers etkinin gözlenmediği seviye 5 mg/kg/gündür.

Brimonidin

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarından elde edilen klinik dışı verilere göre brimonidin, insanlar için özel bir tehlike oluşturmaz.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.