TIRGEN 500 mg 50 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasy onlar

• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır.

Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg’lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

• İlave tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ın altındaki adölesanlarda (12-17yaş)

4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde levetirasetam oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidİr,

Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

(1) 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye levetirasetam 100 mg/ml oral çözelti ile başlanması önerilir

(2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Uygulama şekli:

Fİlm kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar İçin aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.

Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) =-—-——— [x 0,85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) İçin aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1.73m2)=--“—~-x 1.73

VYA (m2)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık yükleme dozu önerilir. (2- Diyalizi takiben 250 - 500 mg’lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1.73m2 olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks

CLcr (ml/dak/1.’73m2)=——~-

Serum kreatinin (mg/dl)

ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda ks= 0.7 adölesan erkeklerde

Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan çocuk ve 50 kg’ın altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması

t ] Tablet yutma zorluğu olaıı hastalar ve 250 mg’m altındaki doz uygulamaları için levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır,

(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg’lık (0.15 ml/kg) yükleme dozu önerilir,

(3) Diyalizi takiben 5-10 mg/kg’lık (0.05-0,10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1,73m2 olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

TIRGEN film kaplı tablet,
4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. Levetirasetam oral çözelti,
4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Aynca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg’ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’m altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedİr.

4.4.   Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TİRGEN tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınlmasıdır. (Örn: erişkinlerde 50 kg’m üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) İle tedavi edilen hastalarda intihar, İntihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik İlaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

TİRGEN tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13’ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçlann da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolİtinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer İlaçlann da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’ın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamıdler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değişmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarİnin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidler

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TİRGEN’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir TİRGEN çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça

Gebelik dönemi

TİRGEN hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri ”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TİRGEN ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlamIdığından emin olunmalıdır.

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TİRGEN İle tedavi sırasmda anne sütü İle besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durduramayacağına ya da TİRGEN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TİRGEN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endİkasyonlann incelendiği ve levetirasetam İle tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası

deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağnsı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygm olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıktan

Yaygm olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozukukları

Yaygm: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması
Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, İnsomni, sinirlilik/irritabilite Yaygm olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozukluklan, halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak, duygusal labilİte/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozukluklan, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Somnolans, baş ağrısı

Yaygm: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

Yaygm olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi Göz hastalıktan

Yaygm olmayan: Çift görme, bulanık görme

Solunum, göğüs bozuklukları ve
mediastiııal hastalıklar

Yaygm: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağn, İshal, dİspepsİ, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatİt

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygm olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, egzama, kaşıntı

Seyrek: Toksik epİdermal nekrolİz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygm olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Levetirasetam İle birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalannda, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığmda iyileşme gözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalannda kemik İliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda 1 ay İla 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam İle tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60’ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam İle tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam İle tedavi edilmiştir. Bu hastalann 233’ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş

grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ite desteklenmektedir. Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 İla 16 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygm, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygm, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygm, %3.9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygm, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygm, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda TİRGEN alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz İle ekstraksİyon etkinliği levetirasetam İçin %60 ve primer metaboliti İçin %74’tür.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.