TISINON 20 mg kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diðer sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri, çeþitli sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri

ATC kodu: A16AX04

Etki mekanizmasý

Tip 1 herediter tirozinemi (HT-1)'deki biyokimyasal defekt tirozin katabolik yolaðýnýn son enzimi olan fumarilasetoasetat hidrolazýn eksikliðidir. Nitisinon, tirozin katabolik yolaðýnda fumarilasetoasetat hidrolazdan önce gelen enzim olan 4-hidroksifenil piruvat dioksijenazýn kompetitif inhibitörüdür. Nitisinon HT-1 hastalarýnda tirozinin normal katabolizmasýný inhibe ederek toksik ara ürünler olan maleilasetoasetat ve fumarilasetoasetat birikimini önler. HT-1 hastalarýnda, bu ara ürünler toksik metabolitler olan süksinil aseton ve süksinil asetoasetata

dönüþtürülür. Süksinil aseton, 5- aminolevulinat (ALA) birikimine yol açan porfirin sentez yolaðýný inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

Nitisinon tedavisi, normal eritrosit porfobilinojen (PBG)-sentaz aktivitesi ve idrarda bulunan 5- aminolevulinate (ALA) ile porfirin metabolizmasýnýn normalize olmasýna, süksinil asetonun idrardan atýlýmýný azalmasýna, plazma tirozin konsantrasyonunun artmasýna ve fenolik asitlerin idrardan atýlýmýnýn artmasýna neden olur. Bir klinik çalýþmadan elde edilen veriler tedavinin ilk haftasýnda hastalarýn %90'ýndan fazlasýnýn idrarýndaki süksinil asetonun normalize olduðunu gösterir. Nitisinon dozu uygun bir þekilde ayarlandýðý zaman idrarda ya da plazmada süksinil aseton saptanmamalýdýr.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalýþma açýk etiketli ve kontrolsüzdü. Çalýþmada doz sýklýðý günde iki kez idi. Nitisinon ile 2, 4 ve 6 yýllýk tedaviden sonra saðkalým olasýlýklarý aþaðýdaki tabloda özetlenmiþtir.

NTBC çalýþmasý (N=250)
Tedaviye baþlama yaþý	2 yýl	4 yýl	6 yýl
≤ 2 aylýk	%93	%93	%93
≤ 6 aylýk	%93	%93	%93
> 6 aylýk	%96	%95	%95
Tümü	%94	%94	%94

Tarihsel kontrollü olarak yapýlmýþ bir çalýþmadan elde edilen verilere göre (van Spronsen ve ark., 1994) saðkalým olasýlýðý aþaðýda gösterilmiþtir.

Semptomlarýn baþlama yaþý	1 yýl	2 yýl
< 2 ay	%38	%29
> 2-6 ay	%74	%74
> 6 ay	%96	%96

Tarih kayýtlý verilerde tek baþýna diyet kýsýtlamasý ile karþýlaþtýrýldýðýnda, nitisinon ile tedavide, hepatoselüler karsinom geliþimi riskinin daha düþük olduðu bulunmuþtur. Tedaviye erken baþlanmasý hepatoselüler karsinom geliþimi riskini daha fazla düþürür.

Aþaðýdaki tabloda, tedaviye baþlama yaþý 24 aydan daha büyük hastalar ile 24 ay ve daha küçük hastalar için nitisinon tedavisi sýrasýnda HCC'nin görülmemesi olasýlýðý 2 yýl, 4 yýl ve 6 yýl için gösterilmektedir;

NTBC çalýþmasý (N=250)
	Hasta sayýsý				HCC olmama olasýlýðý (% 95 güven aralýðý)
	baþlangýç	2 yýl	4 yýl	6 yýl	2 yýl	4 yýl	6 yýl
Tüm hastalar	250	155	86	15	%98 (95; 100)	%94 (90; 98)	%91 (81; 100)
Baþlangýç yaþý ≤ 24 ay	193	114	61	8	%99 (98; 100)	%99 (97; 100)	%99 (94; 100)

Baþlangýç yaþý > 24 ay

57

41

25

8

%92 (84; 100)

%82 (70; 95)

%75 (56; 95)

HT-1'li hastalarda yapýlan uluslararasý bir araþtýrmada tek baþýna diyet kýsýtlamasý, 2 yaþ ve üzeri tüm hastalarýn % 18'inde HCC teþhis edildiði saptanmýþtýr.

HT-1'li 19 hastada günde bir kez dozlamanýn etkinliði ve güvenliðini, günde iki kez uygulanan doz ile karþýlaþtýrýldýðý çalýþmada PK deðerlendirilmiþtir. AE'lerde yada diðer güvenlik deðerlendirmelerinde günde bir veya iki kez dozlama arasýnda klinik olarak önemli farklýlýklar yoktu. Hiçbir hastada günde bir kez uygulanan tedavi periyodunun sonunda süksinilaseton (SA) düzeyleri saptanamamýþtýr. Çalýþma, günde bir kez uygulamanýn her yaþtaki hastada güvenli ve etkili olduðunu gösteriyor. Veriler vücut aðýrlýðý <20 kg olan hastalarla sýnýrlýdýr.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Nitisinon ile resmi emilim, daðýlým, metabolizma ve eliminasyon çalýþmalarý yapýlmamýþtýr. 10 saðlýklý erkek gönüllüye tek doz nitisinon kapsül (1 mg/kg) verilmesinden sonra nitisinonun terminal yarý ömrü (medyan) plazmada 54 saat (39 - 86 saat aralýðýnda) olarak bulunmuþtur.

207 HT-1 hastasýnýn bulunduðu grup üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüþtür. Klerens ve yarýlanma ömrü sýrasýyla 0,0956 l/kg/gün ve 52,1 saat olarak belirlenmiþtir.

Ýnsan karaciðer mikrozomlarý ve cDNA-eksprese P450 enzimleri kullanýlarak yapýlan in vitro

çalýþmalar CYP 3A4-aracýlý metabolizmanýn sýnýrlý olduðunu göstermiþtir.

Kararlý durumda 80 mg nitisinon ile yapýlan bir klinik etkileþim çalýþmasýndan elde edilen verilere dayanarak, nitisinon, CYP2C9 substratý tolbutamid'in EAA∞ deðerinde 2,3 kat artýþa neden olmuþtur, bu CYP2C9 un orta derecede inhibisyonunun göstergesidir. Nitisinon, klorzoksazon EAA∞ deðerinde ise yaklaþýk %30'luk bir düþüþe neden olmuþtur, bu zayýf bir CYP2E1 indüksiyonunun göstergesidir. Nitisinon, CYP2D6'yý inhibe etmediðinden, metoprolol EAA∞ deðeri, nitisinon uygulanmasýndan etkilenmez. Furosemid EAA∞ deðerindeki 1,7 kat artýþ OAT1 / OAT3'ün zayýf bir inhibisyonunu gösterir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Ýn vitro çalýþmalara dayanarak, nitisinonun CYP1A2, 2C19 veya 3A4 aracýlý metabolizmayý inhibe etmesi veya CYP1A2, 2B6 veya 3A4/5'i indüklemesi beklenmemektedir. Nitisinonun P- gp, BCRP veya OCT2 aracýlý transportu inhibe etmesi beklenmez. Klinik ortamda ulaþýlan nitisinon plazma konsantrasyonunun OATP1B1, OATP1B3 aracýlý transportu inhibe etmesi beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nitisinon klinik doz seviyelerinde fare ve tavþanlarda embriyo-fötal toksisite göstermiþtir. Tavþanlarda, insanlar için önerilen maksimum dozun (2 mg/kg/gün) yaklaþýk 2,5 katýndan daha yüksek bir doz seviyesinde malformasyonlarýn (umbilikal herni ve gastroþizis) doza baðlý artýþý indüklenmiþtir.

Fareler üzerinde yapýlan bir pre ve postnatal geliþimsel çalýþmada, sütten kesilme dönemi boyunca yavrunun hayatta kalma süresi üzerine 5 mg/kg/gün'lük dozla baþlayan etkisi ile birlikte, insanlar için önerilen maksimum dozun 125 ve 25 katý dozlarda yavrunun sýrasýyla hayatta kalma ve büyüme oranlarýnda istatistiksel olarak anlamlý bir düþüþ gözlenmiþtir.

Sýçanlarda, süt ile nitisinona maruziyet ortalama yavru aðýrlýðýnýn azalmasý ve kornea lezyonlarý ile sonuçlanmýþtýr.

In vitro çalýþmalarda mutajenik aktivite gözlenmemiþtir. Ancak zayýf klastojenik aktivite gözlenmiþtir. In vivo çalýþmalarda genotoksisite (fare mikronükleus testi ve fare karaciðerinde programlanmamýþ DNA sentez testi) kanýtý bulunmamýþtýr. Transgenik farelerde (TgrasH2) 26 haftalýk karsinojenite çalýþmasýnda Nitisinon kanserojen potansiyel göstermedi.

Dýþ Gebelik Dýþ gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sýk görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dýþýna yerleþirse, oluþan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, aðrýya ve kanamalara sebep olur.

Astým Astýmlý kiþilerin akciðerlerindeki hava borularý (bronþlar) hassastýr. Bu kiþiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldýklarýnda, hava borularý nefes almalarýný güçleþtirecek þekilde daralýr.