4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tirozin ve fenilalanin kısıtlaması olan diyet ile birlikte, Tip 1 herediter tirozinemi (HT-1) tanısı doğrulanmış yetişkin ve pediyatrik (herhangi bir yaş aralığında) hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Nitisinon tedavisi, HT-1 hastalarının tedavisinde uzman bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir. Hastalığın tedavisine, genel sağkalımı artırmak ve karaciğer yetmezliği, karaciğer kanseri ve böbrek hastalığı gibi komplikasyonları önlemek için mümkün olduğunca erken başlanmalıdır. Nitisinon tedavisine ek olarak, fenilalanin ve tirozinince kısıtlı diyet gerekmektedir ve plazma amino asit değerleri izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Nitisinon dozunun bireysel olarak ayarlanması gerekmektedir.

Çocuklarda ve yetişkinlerde tavsiye edilen başlangıç dozu oral yoldan 1 mg/kg/gün'dür. Dozun günde bir kez uygulanması önerilir. Bununla birlikte, vücut ağırlığı <20 kg olan hastalardaki sınırlı veriden ötürü, bu hasta popülasyonunda toplam günlük dozun ikiye bölünerek verilmesi önerilir.

Doz ayarlaması

Düzenli izleme sırasında, idrarda süksinil aseton, karaciğer fonksiyon test değerleri ve alfa- fetoprotein düzeyleri takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Nitisinon tedavisi başladıktan bir ay sonra idrarda hala süksinil aseton tespit ediliyorsa, nitisinon dozu 1.5 mg/kg/gün'e yükseltilmelidir. Tüm biyokimyasal parametrelerin değerlendirmesi göz önünde bulundurulduğunda, 2 mg/kg/gün'lük doz gerekli olabilir. Bu doz, tüm hastalar için maksimum doz olarak kabul edilmelidir.

Biyokimyasal yanıt tatmin edici ise, doz sadece vücut ağırlığı artışına göre ayarlanmalıdır.

Buna karşın, tedavinin başlangıç süresince, günde iki defadan günde bir defaya geçiş yapıldığında veya bir kötüleşme görülürse yukarıda belirtilen testlere ek olarak, mevcut tüm biyokimyasal parametrelerin (örneğin plazmada süksinil aseton, idrarda 5-aminolevulinate (ALA) ve eritrosit porfobilinojen (PBG)-sentaz aktivitesi) daha yakından izlenmesi gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Süspansiyon seyreltmeden oral şırınga ile hastanın ağzına uygulanır. Ambalajda 1 ml, 3 ml ve

5 ml'lik oral şırınga bulunur. Oral şırıngalar önerilen pozoloji ile uyumlu olarak her mililitredeki dozu ölçekleyecek niteliktedir. Oral şırıngalar sırasıyla 0,01 ml, 0,1 ml ve 0,2 ml'lik basamaklarda derecelendirilmiştir. Aşağıdaki tabloda, her üç oral şırınga için doz dönüşümü (mg / ml) gösterilmektedir.

Üç oral şırınga boyutu için sırasıyla doz dönüşümü tabloları:

1-ml oral şırınga (0,01 ml ölçekli)	Tisinon
	mg	ml
	1,00	0,25
	1,25	0,31
	1,50	0,38
	1,75	0,44
	2,00	0,50
	2,25	0,56
	2,50	0,63
	2,75	0,69
	3,00	0,75
	3,25	0,81
	3,50	0,88
	3,75	0,94
	4,00	1,00

3-ml oral şırınga (0,1 ml ölçekli)	Tisinon
	mg	ml
	4,5	1,1
	5,0	1,3
	5,5	1,4
	6,0	1,5
	6,5	1,6
	7,0	1,8
	7,5	1,9
	8,0	2,0
	8,5	2,1
	9,0	2,3
	9,5	2,4
	10,0	2,5
	10,5	2,6
	11,0	2,8
	11,5	2,9
	12,0	3,0

5-ml oral şırınga (0,2 ml ölçekli)	Tisinon
	m	ml
	13,0	3,2
	14,0	3,6
	15,0	3,8
	16,0	4,0
	17,0	4,2
	18,0	4,6
	19,0	4,8
	20,0	5,0

Kullanım talimatları hakkında önemli bilgiler:

Re-dispersiyon için her kullanımdan önce güçlü bir şekilde çalkalanmalıdır.

Re-dispersiyon öncesi tıbbi ürün içinde yumuşak yüzen topaklanmalar görülebilir. Uygulanacak doz re-dispersiyondan hemen sonra çekilmeli ve uygulanmalıdır.

Doğru dozlama sağlamak için dozun hazırlanması ve uygulanması konusunda Bölüm 6.6'da verilen talimatlara özenle uyulması önemlidir.

Sağlık görevlisinin hasta yada tedaviyi uygulayacak kişinin doğru hacimde ilaç uyguladığından ve reçetelenen dozun ml cinsinden verildiğinden emin olması için oral şırıngayı nasıl kullanacağını göstermesi önerilmektedir.

TİSİNON, hasta için daha uygun olduğu düşünülürse, 5 mg, 10 mg ve 20 mg kapsüllerde de mevcuttur.

Oral süspansiyonun gıda ile birlikte alınması önerilir, bkz. Bölüm 4.5.

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler

Oral enjektöre iğne, intravenöz tüp veya parenteral uygulama için başka herhangi bir cihaz bağlanmamalıdır.

TİSİNON sadece oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için özel bir doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda nitisinonun güvenliliği ve etkinliği incelenmiştir. mg/kg ile ifade edilen doz önerisi çocuklar ve yetişkinler için aynıdır.

Bununla birlikte, vücut ağırlığı <20 kg olan hastalardaki sınırlı veriden ötürü, bu hasta popülasyonunda toplam günlük dozu iki günlük uygulamaya bölmek önerilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için özel bir doz önerisi yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

TİSİNON'un etkin maddesine veya içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Nitisinon alan anneler emzirmemelidir (bkz bölüm 4.6 ve 5.3).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Plazma tirozin düzeylerinin izlenmesi

Nitisinon tedavisine başlanmadan önce ve sonra yılda en az bir kez Slit-lamp incelemesinin (Biyomikroskopik inceleme) yapılması önerilir. Nitisinon tedavisi sırasında görme bozuklukları gelişen bir hasta gecikmeden bir göz doktoru tarafından muayene edilmelidir. Bu hastanın diyetini uygulayıp uygulamadığı belirlenmeli ve plazma tirozin konsantrasyonu ölçülmelidir. Plazma tirozin seviyesinin 500 mikromol/l üzerinde olması durumunda daha kısıtlı tirozin ve fenilalanin diyeti uygulanmalıdır. Metabolik bozukluk hastanın klinik durumunun bozulmasına neden olabileceğinden dolayı, nitisinon alımı azaltılarak veya kesilerek plazma tirozin konsantrasyonunun düşürülmesi tavsiye edilmez.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Karaciğer fonksiyonları, karaciğer fonksiyon testleri ve karaciğer görüntüleme ile düzenli olarak izlenmelidir. Ayrıca, serum alfa-fetoprotein konsantrasyonunun izlenmesi de önerilir. Serum alfa-fetoprotein konsantrasyonu artışı yetersiz tedavinin bir işareti olabilir. Alfa- fetoprotein artışı veya karaciğerde nodül bulguları olan hastalar, her zaman karaciğer kanseri açısından değerlendirilmelidir.

Trombosit ve beyaz kan hücresi düzeylerinin izlenmesi

Klinik değerlendirme sırasında birkaç vakada reversibl trombositopeni ve lökopeni gözlendiğinden dolayı, trombosit ve beyaz hücre sayısının düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir.

Kontroller her 6 ayda bir yapılmalıdır; istemeyen etki görülmesi durumunda kontrollerin daha kısa aralıklarla yapılması tavsiye edilir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması

Nitisinon, orta derecede bir CYP2C9 inhibitörüdür. Nitisinon tedavisi bu nedenle, öncelikle CYP2C9 yoluyla metabolize edilen birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Varfarin ve fenitoin gibi CYP2C9 yoluyla metabolize edilen dar terapötik pencereye sahip tıbbi ürünlerle birlikte nitisinon kullanan hastalar dikkatle izlenmelidir. Birlikte verilen bu tıbbi ürünlerin doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Yardımcı maddeler

Gliserin

Her ml, 500 mg içerir. 20 ml oral süspansiyon (10 g gliserin) veya daha fazla dozda baş ağrısı, mide rahatsızlığı ve diyare meydana gelebilir.

Sodyum benzoat (E211)

Her ml 1 mg içerir. Benzoik asit ve tuzları albümin için bilirubin ile yarışarak serbest bilirubini artırıp, pre-term ve zamanında doğan yenidoğanlarda sarılığı artırabilir ve kernikterusa (beyin dokusunda konjuge olmayan bilirubin yatakları) neden olabilirler.

Bu nedenle yeni doğan hastada bilirubin plazma seviyelerinin yakından izlenmesi büyük önem taşımaktadır. Bilirubinin plazma düzeylerinin belirgin olarak yükseldiği, özellikle asidoz ve düşük albümin seviyesi gibi risk faktörleri olan prematüre hastalarda, bilirubin seviyeleri, tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir, plazma un-konjuge bilirubin seviyeleri normale dönene kadar oral süspansiyon yerine TİSİNON kapsülden tartılmış doz ile tedavi sürdürülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nitisinon, CYP3A4 tarafından in vitro olarak metabolize edilir ve bu nedenle nitisinon CYP3A4 enzim inhibitörleri ya indükleyicileri ile eş zamanlı alındığında doz ayarlaması gerekli olabilir.

Kararlı durumda 80 mg nitisinon ile yapılan bir klinik etkileşim çalışmasından elde edilen verilere dayanarak, nitisinon orta derecede bir CYP2C9 inhibitörüdür (tolbutamid AUC değerinde 2,3 kat artış), bu nedenle nitisinon tedavisi, birlikte uygulanan öncelikle CYP2C9 aracılığıyla metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Nitisinon, zayıf bir CYP2E1 indükleyicisi (klorzoksazon AUC değerinde % 30 azalma) ve zayıf bir OAT1 ve OAT3 inhibitörüdür (furosemidin AUC değerinde 1,7 kat artış) iken nitisinon CYP2D6'yı inhibe etmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

In vitro çalışmalara dayanarak, nitisinonun CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 enzimi aracılı metabolizmayı inhibe etmesi beklenmemektedir.

Yiyecek, nitisinon oral süspansiyonun biyoyararlanımını etkilemez, ancak gıda ile birlikte alım emilim oranını düşürür ve sonuç olarak dozaj aralığı içinde serum konsantrasyonlarında daha düşük dalgalanmalara yol açar. Bu nedenle, oral süspansiyonun gıdayla alınması önerilir, bkz. Bölüm 4.2.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Nitisinonun çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ve doğum kontrol yöntemlerine etkisine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Nitisinonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TİSİNON gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nitisinonun insanlarda anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları anne sütündeki nitisinona maruziyete bağlı olarak postnatal istenmeyen etkiler ortaya koymuştur. Emzirme dönemindeki bebekler için risk göz ardı edilemediğinden dolayı, TİSİNON kullanan anneler emzirmemelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Nitisinonun üreme yeteneği üzerindeki etkileri konusunda veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nitisinon, araç sürme ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etkiye sahiptir. Gözleri ilgilendiren advers reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.8) görmeyi etkileyebilir. Görme etkilenirse hasta, durum düzelene kadar araç ve/veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti:

Nitisinon etki mekanizmasına göre, nitisinon ile tedavi edilen tüm hastalarda tirozin düzeylerini arttırır.

Bu nedenle, konjonktivit, kornea opaklığı, keratit, fotofobi ve göz ağrısı gibi yüksek tirozin seviyelerine bağlı gözle ilgili advers reaksiyonlar yaygın bir durumdur. Diğer yaygın advers

reaksiyonlar trombositopeni, lökopeni ve granülositopeni dir. Eksfoliyatif dermatit nadiren ortaya çıkabilir.

En azından tedavi ile ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına ve mutlak sıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni, lökopeni, granülositopeni Yaygın olmayan: Lökositoz

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit, korneal opasite, keratit, fotofobi, gözlerde ağrı Yaygın olmayan: Blefarit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eksfolyatif dermatit, eritematöz döküntü, kaşıntı

Araştırmalar

Çok yaygın: Yüksek tirozin seviyeleri

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Nitisinon tedavisi artmış tirozin düzeyi ile ilişkilidir. Yüksek seviyedeki tirozinin korneal opasite ve hiperkeratoz ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Diyetteki tirozin ve fenilalanin kısıtlaması bu tür tirozinemi ile ilişkili toksisiteyi sınırlandırmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda gözlenen, granülositopeni sadece nadiren şiddetlidir (<0.5x10/L) ve enfeksiyonlarla ilişkili değildi. MedDRA sistem organ sınıfı “Kan ve lenfatik sistem bozukluklarıâ€� ile ilgili advers reaksiyonlar devam eden nitisinon tedavisi sırasında gerilemiştir.

Pediyatrik hastalar

Kalıtsal tirosinemi tip 1 (HT-1) tanısı konduktan hemen sonra nitisinon tedavisi başlatıldığı için güvenlik profili temel olarak pediyatrik popülasyona dayanmaktadır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası verilere göre, emniyet profilinin pediatrik popülasyonun farklı alt gruplarında farklı olduğu ya da yetişkin hastalardaki güvenlik profilinden farklı olduğu gösterilememiştir.

Şüpheli advers reakiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Nitisinonun, tirozinden ve fenilalaninden kısıtlı olmayan normal besinler alan kişiler tarafından yanlışlıkla içilmesi tirozin seviyesinde artış ile sonuçlanır. Artmış tirozin düzeyleri göz, deri ve sinir sistemi toksisitesi ile ilişkilidir. Diyetteki tirozin ve fenilalanin kısıtlaması bu tür tirozinemi ile ilişkili toksisiteyi sınırlandırmalıdır. Doz aşımının spesifik tedavisi ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Açık şişe masanın üzerine dik durmalı ve plastik adaptör şişenin boynuna olabildiğince sıkıca itilmelidir (Şekil C). Şişe, çocuk kilitli vida kapağı ile kapatılmalıdır.

Şişe dik durmalı ve oral şırınga şişenin üstündeki adaptörün deliğindeki yerine sıkıca oturmalıdır (Şekil E).

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.