5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antienfektifler, sistemik kullanılan antiviraller, direkt etkili antiviraller, integraz inhibitörleriATC kodu: J05AJ03

Etki mekanizması

Dolutegravir, integraz aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon döngüsü açısından çok önemli olan retroviral deoksiribonükleik asit (DNA) integrasyonu zincir transferi adımını bloke ederek HIV integrazı inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

Hücre kültüründe antiviral aktivite

Dolutegravir için ICdeğeri, periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC) kullanılan çeşitli laboratuvar suşlarında 0,5 nM iken MT-4 hücreleri kullanıldığında 0,7-2 nM arasında görülmüştür. Alt tipler arasında herhangi bir majör farklılık olmadan klinik izolatlar için benzer IC'ler görülmüştür; A, B, C, D, E, F ve G türlerinden ve O grubundan oluşan 24 HIV-1 izolatlık bir panelde ortalama ICdeğeri 0,2 nM (aralık 0,02-2,14) olarak görülmüştür. 3 HIV- 2 izolatında ortalama ICdeğeri 0,18 nM (aralık 0,09-0,61) olmuştur.

Diğer antiviral ajanlarla kombinasyon halinde antiviral aktivite

Dolutegravir ve diğer test edilen antiretrovirallerle in vitro olarak antagonistik etkiler görülmemiştir (stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok ve raltegravir). Ek olarak, dolutegavir ve adenofir için antogonistik etkiler görülmemiş ve ribavirinin dolutegravir aktivitesi üzerinde belirgin bir etkisi bulunmamıştır.

İnsan serumunun etkisi

İnsan serumunun %100'ünde ortalama protein katı geçişi 75 kat olmuş, proteine göre ayarlanmış IC90 0,064 mikrogram/mL bulunmuştur.

Direnç

İn vitro direnç

İn vitro direnç gelişimini incelemek için seri pasajlama kullanılmıştır. 112 gün boyunca pasajlama sırasında HIV-1 IIIB laboratuvar suşu kullanıldığında mutasyonların seçilimi yavaş olarak ortaya çıkmıştır, S153Y ve F pozisyonlarındaki yer değişimi ile birlikte duyarlılıkta maksimum katlanma değişimi 4 olarak bulunmuştur (aralık: 2-4). Bu mutasyonlar, klinik çalışmalarda dolutegravir ile tedavi edilen hastalarda seçilmemiştir. NL432 suşu kulanılarak E92Q (FC 3) ve G193E (yine FC 3) mutasyonları seçilmiştir. Daha önce raltegravire karşı direnç görülmüş ve dolutegravir ile tedavi edilmiş hastalarda E92Q mutasyonu seçilmiştir (doutegravir için ikincil mutasyon olarak listelenmiştir).

Alt-tip B'nin klinik izolatlarının kullanıldığı daha ileri seçim deneylerinde, beş izolatın tümünde R263K mutasyonu görülmüştür (başladıktan 20 hafta sonra ve devamında). Alt-tip C (n= 2) ve A/G (n=2) izolatlarından bir izolatta R263K integraz ikamesi ve iki izolatta G118R seçilmiştir. INI bulunmayan ART deneyimli, klinik programda alt-tip B ve C ile birlikte olmak üzere iki hastada R263K bildirilmiş, ancak in vitro olarak dolutegravir duyarlılığı üzerinde etkisi olmamıştır. G118R, yönlendirilmiş mutant bölgesinde (FC 10) dolutegravirin duyarlılığını azaltmaktadır, ancak Faz III program sırasında dolutegravir alan hastalarda tespit edilmemiştir.

Raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q ve T66I) için primer mutasyonlar, tekli mutasyonlar halinde in vitro olarak dolutegravirin duyarlılığını etkilememektedir. Yönlendirilmiş bölgeli mutant deneylerinde bu primer mutasyonlara, sekonder integraz inhibitörü ilişkili mutasyonlar (raltegravir/elvitegravir için) eklendiğinde, dolutegravir duyarlılığı yine de değişmemiştir (vahşi tip virüse karşı FC <2); bunun bir istisnası, bazı sekonder mutasyonlarla kombinasyonlarla birlikte FC'nin 5-10 ya da daha fazla olduğu Q148-mutasyonları olmuştur. Q148-mutasyonlarının (H/R/K) etkisi ayrıca yönlendirilmiş mutant bölgeli deneylerdeki pasajda da doğrulanmıştır. N155H ya da E92Q içeren yönlendirilmiş bölgeli mutantlarla başlanan, NL432 suşu ile seri pasajda başka direnç seçimi görülmemiştir (FC 1 civarında değişmemiştir). Bunun aksine, Q148H (FC 1) mutasyonu içeren mutantlarla başlandığında çeşitli sekonder mutasyonlar görülmüş, sonuçta FC >10 değerlerine yükselmiştir.

Klinik olarak anlamlı bir fenotipik kesme değeri (vahşi tip virüse karşı FC) tespit edilmemiştir; genotipik direnç sonuç açısından daha iyi bir belirleyici olmuştur.

Dolutegravir duyarlılığı için raltegravir deneyimli hastalardan elde edilen 705 raltegravire dirençli izolat analiz edilmiştir. Dolutegravir, 705 klinik izolatın %94'üne karşı <10 FC sergilemiştir.

İn vivo direnç:

Faz IIb ve Faz III'de dolutegravir + 2 NRTI alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, integraz sınıfına veya NRTI sınıfına karşı direnç görülmemiştir (n=1118, 48-96 hafta takip). GEMINI çalışmalarında dolutegravir + lamivudin alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda (n=716), 144. haftada integraz sınıfına ya da NRTI sınıfına karşı direnç gelişimi görülmemiştir.

Daha önceki tedavisi başarısız olmuş ancak integraz sınıfı almamış hastalarda (SAILING çalışması), araştırıcı tarafından seçilen bir arkaplan rejimi (BR) ile kombinasyon halinde dolutegravir ile tedavi edilen 4/354 hastada integraz inhibitörü ikamesi gözlenmiştr (48 hafta takip). Bu dört hastadan ikisinde, 1,93'lük maksimum FC ile birlikte özgün bir R263K integraz ikamesi, birinde 0,92'lik maksimum FC ile birlikte polimorfik V151V/I integraz ikamesi ve bir hastada daha önceden mevcut integraz mutasyonları saptanmış ve integraz deneyimi olduğu ya da bulaşma yoluyla integraza dirençli bir virüs ile enfekte olduğu düşünülmüştür. İn vitro olarak R263K mutasyonu da seçilmiştir (bkz. Bölüm 5.1 - in vitro direnç).

İntegraz sınıfı direncinin varlığında (VIKING-3 çalışması), 24 hafta boyunca protokol tarafından tanımlanmış virolojik başarısızlık (PDVF) ve eşleştirilmiş genotipler bulunan 32 hastada şu mutasyonlar seçilmiştir (tümü günde iki kez 50 mg dolutegravir + optimize arkaplan ajanlarıyla tedavi edilmiştir): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), ve N155H (n=1) ve E157E/Q

(n=1). Tedaviyle ortaya çıkan integraz direnci tipik olarak Q148-mutasyonu öyküsü olan hastalarda (başlangıçta ya da geçmişte) ortaya çıkmıştır. Başka beş hasta daha 24 ve 48. haftalar arasında PDVF yaşamış ve bu 5 hastadan 2'sinde tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar olmuştur. Gözlemlenen tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar ya da mutasyon karışımları L74I (n=1), N155H (n=2) olmuştur.

VIKING-4 çalışması, tarama sırasında INI'lara karşı primer genotipik direnç bulunan 30 hastada dolutegraviri (artı optimize arkaplan tedavisi) incelemiştir. Gözlemlenen tedaviyle oraya çıkan mutasyonlar VIKING-3 çalışmasında gözlemlenenlerle uyumlu olmuştur.

Daha önce tedavisi başarısız olmuş ama integraz sınıfına naif olan pediyatrik hastalarda, araştırmacı tarafından seçilen arka plan rejimi ile kombinasyon halinde verilen dolutegravir ile tedavi edilen 5/159 hastada G118R integraz inhibitör substitüsyonu görülmüştür. Bu beş hastanın 4'ünde şu ek integraz ilişkili substitüsyonlar olmuştur: L74M, E138E/K, E92E/Q ve T66I. G118R'nin ortaya çıktığı 5 hastanın 4'ünün fenotip verisi olmuştur. Bu 4 hasta için dolutegravir FC (yabani virüse kıyasla kat değişimi) 6 ile 25 kat arasında olmuştur.

Elektrokardiyogram üzerindeki etkiler

Klinik dozu yaklaşık üç kat aşan dozlarda QTc aralığı üzerinde anlamlı etkiler görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önce tedavi edilmemiş hastalar

Dolutegravirin; HIV-enfeksiyonlu, tedavi almamış kişilerdeki etkililiği iki randomize, uluslararası, çift-kör, aktif-kontrollü çalışma olan SPRING-2 (ING113086) ve SINGLE (ING114467)'den elde edilen 96 haftalık verilerinin analizine dayanmaktadır. Bu açık-etiketli, randomize ve aktif-kontrollü çalışma FLAMINGO (ING114915)'in 144 haftalık verileri ve SINGLE'ın 144 haftaya kadar olan açık-etiketli uzatmasından elde edilen ilave verilerle desteklenmektedir. Erişkinlerde dolutegravirin lamivudin ile birlikte kullanımının etkililiği 148 haftalık, randomize, çok merkezli, çift-kör, birbirine benzer iki eş etkililik çalışmalarıı GEMINI-1 (204861) ve GEMINI-2'nin (205543), 96. hafta verileriyle desteklenmektedir.

SPRING-2'de 822 erişkin randomize edilmiş ve ABC/3TC ya da TDF/FTC ile birlikte olmak üzere günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da günde iki kez raltegravir (RAL) 400 mg'dan en az bir doz almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 36 yıldır ; hastaların %14'ü kadın, %15'i beyaz olmayanlardan oluşur, %11'inde eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu saptanmış ve %2'si CDC Sınıf C bulunmuştur ve bu özellikler tedavi grupları arasında benzer olmuştur.

SINGLE'de 833 kişi randomize edilmiş ve sabit-doz abakavir-lamivudin (dolutegravir + ABC/3TC) ile en az bir doz günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da sabit-doz efavirenz- tenofovir emtrisitabin (EFV/TDF/FTC) almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 35 yıldır ; hastaların %16'sı kadın, %32'si beyaz olmayanlardan oluşur, %7'sinde eş zamanlı olarak hepatit C enfeksiyonu saptanmış ve %4'ü CDC Sınıf C bulunmuştur ve bu özellikler tedavi grupları arasında benzer olmuştur.

SPRING-2 ve SINGLE için birincil sonlanma noktası ve diğer 48 haftalık sonuçlar (anahtar başlangıç değişkeni sonuçları dahil) Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: 48. haftada SPRING-2 ve SINGLE çalışmalarında elde edilen yanıtlar (anlık algoritma, <50 kopya/mL)

	SPRING-2		SINGLE
	Günde bir kez Dolutegravir 50 mg + 2 NRTI N=411	Günde iki kez RAL 400 mg + 2 NRTI N=411	Dolutegravir 50 mg + günde bir kez ABC/3TC N=414	Günde bir kez EFV/TDF/FTC N=419
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%88	%85	%88	%81
Tedavi Farkı*	%2,5 (%95 GA: -%2,2, %7,1)		%7,4 (%95 GA: %2,5, %12,3)
Virolojik yanıtsızlıkâ€	%5	%8	%5	%6
Başlangıç değişkenlerine göre HIV-1 RNA <50 kopya/mL
Başlangıçta Viral Yük (cps/mL)
ï‚£100.000	267 / 297 (%90)	264 / 295 (%89)	253 / 280 (%90)	238 / 288 (%83)
>100.000	94 / 114 (%82)	87 / 116 (%75)	111 / 134 (%83)	100 / 131 (%76)
Başlangıçta CD4+ (hücre/ mm)
<200	43 / 55 (%78)	34 / 50 (%68)	45 / 57 (%79)	48 / 62 (%77)
200 ila <350	128 / 144 (%89)	118 / 139 (%85)	143 / 163 (%88)	126 / 159 (%79)
350	190 / 212 (%90)	199 / 222 (%90)	176 / 194 (%91)	164 / 198 (%83)
NRTI temeli
ABC/3TC	145 / 169 (%86)	142 / 164 (%87)	N/A	N/A
TDF/FTC	216 / 242 (%89)	209 / 247 (%85)	N/A	N/A
Cinsiyet
Erkek	308 / 348 (%89)	305 / 355 (%86)	307 / 347 (%88)	291 / 356 (%82)
Kadın	53 / 63 (%84)	46 / 56 (%82)	57 / 67 (%85)	47 / 63 (%75)
Irk
Beyaz	306 / 346 (%88)	301 / 352 (%86)	255 / 284 (%90)	238 /285 (%84)
Afrikalı-Amerikalı/Afrika Kökenli /Diğer	55 / 65 (%85)	50 / 59 (%85)	109 / 130 (%84)	99 / 133 (%74)
Yaş (yıl)
<50	324/370 (%88)	312/365 (%85)	319/361 (%88)	302/375 (%81)
50	37/41 (%90)	39/46 (%85)	45/53 (%85)	36/44 (%82)
Başlangıca göre medyan CD4 değişimi	230	230	246‡	187‡
* Başlangıçtaki sınıflama faktörleri için düzeltilmiştir. † Hafta 48'den önce etkililik olmaması nedeniyle BR'den yeni bir sınıfa geçiş yapan ya da protokole göre izin verilmeyen BR değişikliği yapan kişileri (sadece SPRING-2 için), etkililik olmadığı için Hafta 48'den önce ayrılanları

ve 48 hafta penceresinde 50 kopya bulunan kişileri içerir.

‡ Düzeltilmiş ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı olmuştur (p <0,001). N/A: Uygulanabilir değildir.

SPRING-2 çalışmasında 48. haftada dolutegravir, raltegravire eşdeğer bulunmuştur ve SINGLE çalışmasında dolutegravir + ABC/3TC, efavirenz/TDF/FTC'den üstün olmuştur (p=0,003) (yukarıda Tablo 4). SINGLE'da viral baskılamaya kadar olan medyan süre dolutegravir ile tedavi edilen hastalarda daha kısa olmuştur (84 güne karşı 28 gün, (p<0,0001, önceden tanımlanmış ve çokluluk açısından düzeltilmiş analiz).

96. haftadaki sonuçlar 48. haftada görülenlere uyumlu olmuştur. SPRING-2'de dolutegravir, 264 hücre/mm'e karşı 276 hücre/mm medyan CD4 sayısı değişimi ile yine raltegravire eşdeğer bulunmuştur (hastaların %76'sına karşı %81'inde viral baskılama). SINGLE'da dolutegravir + ABC/3TC, 281 hücre/mm'e karşı 325 hücre/mm düzeltilmiş ortalama CD4 sayısı değişimi ile yine EFV/TDF/FTC'den üstün olmuştur (viral baskılama %72'ye karşı %80, tedavi farkı %8 (2,3, 13,8), p=0,006). SINGLE'ın açık-etiketli fazında 144. haftada virolojik baskılama korunmuş, dolutegravir + ABC/3TC kolu (%71) EFV/TDF/FTC kolundan (%63) üstün olmuştur; tedavi farkı %8,3 (2, 14,6) bulunmuştur.

Açık-etiketli, randomize ve aktif kontrollü bir çalışma olan FLAMINGO'da (ING114915) 484 HIV-1 enfeksiyonlu antiretroviral kullanmamış erişkin, her ikisi de ABC/3TC ya da TDF/FTC ile birlikte uygulanan bir doz günde bir kezlik dolutegravir 50 mg (n=242) ya da günde bir kezlik darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg (n=242) almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 34 yıldır; hastaların %15'i kadın, %28'i beyaz olmayanlardan oluşur, %10'unda eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu saptanmış ve %3'sü CDC Sınıf C bulunmuştur; bu özellikler tedavi grupları arasında benzer olmuştur. 48. haftada dolutegravir grubundaki (%90) virolojik baskılama (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) DRV/r grubundan (%83) üstün olmuştur. Oranlardaki düzeltilmiş fark ve % 95 GA %7,1 (0,9, 13,2) olmuştur, p=0,025. 96. haftada dolutegravir grubundaki (%80) virolojik baskılama, DRV/r grubundan (%68) üstün olmuştur (düzeltilmiş tedavi farkı [dolutegravir-(DRV+RTV)]: %12,4; %95 GA: [4,7, 20,2].

Birbirine benzer, 148 haftalık, randomize, çift kör GEMINI-1 (204861) ve GEMINI-2 (205543) çalışmalarında, daha önceden antiretroviral kullanmamış HIV-1 enfekte 1433 erişkin, günde bir kez dolutegravir 50 mg + lamivudin 300mg ikili tedavi rejimi veya sabit doz TDF/FTC ile birlikte günde bir kez 50 mg dolutegravirden oluşan üçlü tedavi rejimine randomize edilmiştir. Çalışmaya katılımda plazma HIV-1 RNA 1000 kopya/mL ila ≤500.000 kopya/mL'ye göre eleme yapılmıştır. Başlangıçta bütünleşik analizde hastaların ortalama yaşı 33, %15'i kadın,

%31'i beyaz ırk olmayan, %6'sı hepatit C ko-enfekte ve %9'u CDC Sınıf 3'tür. Hastaların yaklaşık üçte biri HIV B-olmayan altgrup ile enfekteydi; bu özellikler tedavi grupları arasında benzer olmuştur. Tablo 5'te gösterildiği gibi, 48. haftada virolojik süpresyon (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) dolutegravir + TDF/FTC ile dolutegravir + lamivudin arasında benzer etkililikte olmuştur. Bütünleşik analiz bulguları, primer sonlanım noktasına (anlık algoritmaya göre 48. haftada plazma HIV-1 RNA <50 kopya/mL oran farkı) ulaşılan çalışmaların bireysel bulgularıyla uyumlu olmuştur. Ayarlanmış fark, önceden belirlenmiş benzer etkililik aralığı

%10 olmakla birlikte, GEMINI-1 için -%2,6 (%95 GA: -6,7; 1,5), GEMINI-2 için -%0,7 (%95

GA: -4,3; 2,9) olmuştur.

Tablo 5: GEMINI 1 + 2'de cevap (<50 kopya/mL, anlık), 48. haftada bütünleşik veri

	Dolutegravir + 3TC (N=716) n/N (%)	Dolutegravir + TDF/FTC (N=717) n/N (%)
Tüm hastalar	655/716 (91)	669/717 (93)
	ayarlanmış fark -%1,7 (GA95-4,4, 1,1)
BL HIV-1 RNA'ya göre
≤100.000 kopya/mL	526/576 (91)	531/564 (94)
>100.000 kopya/mL	129/140 (92)	138/153 (90)
CD4+'ya göre
≤200 kopya/mm	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 kopya/mm	605/653 (93)	618/662 (93)
HIV-1 altgrubuna göre
B	424/467 (91)	452/488 (93)
B-olmayan	231/249 (93)	217/229 (95)
48. haftaya kadar geri tepme	6 (<1)	4 (<1)
Başlangıçtan 48. haftaya kadar CD4 sayımında ortalama değişiklik, kopya/mm	224	217
>100.000 kopya/mL) ve CD4+ hücre sayımı (≤200 kopya/mmye karşılık >200 kopya/mm)

GEMINI çalışmalarındaki 96. ve 144. haftalarda, HIV-1 RNA <50 kopya/mL (anlık) olan bireylerin oranının ayarlanmış tedavi farkı için %95 güven aralığının alt sınırı -%10'luk eşit etkinlik marjininden daha yüksek olmuştur. Ayrı çalışmalar ve bütünleşik analiz için Tablo 6'ya bakınız.

Tablo 6: GEMINI 1+2 çalışmalarında virolojik sonuçlar (anlik algoritma), 96. ve 144. haftalarda bütünleşik veri

	GEMINI-1 ve GEMINI-2 bütünleşik veri*
	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717
	96. hafta		144. hafta
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%86	%90	%82	%84
Tedavi farkı (%95 güven aralıkları)	-%3,4 (-6,7, 0,0)		-%1,8 (-5,8; 2,1)
Virolojik yanıtsızlık	%3	%2	%3	%3
Nedenler
Veri penceresi, ≥50 kopya/mL	<%1	<%1	<%1	<%1
Sonlandırma, etkililik olmaması	%1	<%1	%1	<%1
Sonlandırma, diğer nedenler, ≥50 kopya/mL	<%1	<%1	<%1	%2
ART'de değişiklik	<%1	<%1	<%1	<%1
96./144. hafta penceresinde virolojik veri olmaması Nedenler Advers olay veya ölüm nedeniyle sonlandırma Diğer nedenlerle sonlandırma Takip kaybı Geri çekilmiş onam Protokol sapmaları Hekim kararı Missing data in window, on study	11%	9%	15%	14%
	%3	%3	%4	%4
	%8	%5	%11	%9
	%3	%1	%3	%3
	%3	%2	%4	%3
	%1	%1	%2	%1
	%1	<%1	%2	%1
	%0	<%1	<%1	<%1
DTG=Dolutegravir * Bütünleşik analizin sonuçları ayrı çalışmaların sonuçları ile uyumludur. † Şu başlangıç sınıflandırma faktörleri için ayarlanan CMH sınıflandırma analizine göre: Plazma HIV-1 RNA (>100.000 kopya/mL'ye karşı ≤100.000 kopya/mL) ve CD4+ hücre sayısı (>200 cells/mm'e karşı ≤200 hücre/mm). Bütünleşik analiz çalışmaya göre de sınıflandırılmıştır. %10 eşdeğerlik marjini kullanılarak değerlendirilmiştir. N = Her bir tedavi grubundaki bireylerin sayısı.

144. hafta itibari ile CD4+ T hücresi sayılarındaki ortalama artış dolutegravir + lamivudin kolunda 302 hücre/mm ve dolutegravir + tenofovir/emtrisitabin kolunda 300 hücre/mm olmuştur.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda tedaviyle ortaya çıkan direnç

SPRING-2 ve FLAMINGO'da 96 hafta boyunca ve SINGLE'da 144 hafta boyunca, dolutegravir içeren kollarda integraz ya da NRTI sınıfına karşı tedaviyle ortaya çıkan primer direnç olguları ortaya çıkmamıştır. Karşılaştırma kolları için FLAMINGO'da darunavir/r ile tedavi edilen hastalarda da tedaviyle ortaya çıkan direnç görülmemiştir. SPRING-2'de RAL kolundan dört hasta majör NRTI mutasyonları ve biri raltegravir direnciyle başarısız olmuştur; SINGLE'da EFV/TDF/FTC-kolundan altı hasta NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonlar ve biri majör NRTI mutasyonu gelişmesi nedeniyle başarısız olmuştur. GEMINI-1 ve GEMINI-2 çalışmalarında 144 hafta boyunca, dolutegravir+3TC veya dolutegravir+TDF/FTC kollarında integraz veya NRTI sınıflarına direnç ortaya çıkmamıştır.

Daha önce tedavi başarısızlığı yaşanan, ancak integraz sınıfına maruz kalmayan hastalar Uluslararası çok merkezli, çift-kör SAILING çalışmasında (ING111762), 719 HIV-1 enfeksiyonlu, antiretroviral tedavi (ART) deneyimli erişkin randomize edilmiş ve araştırmacı tarafından seçilen 2 ajana kadar arkaplan tedavisiyle (en az bir tam aktif ajanı içeren) birlikte

günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da günde iki kez raltegravir 400 mg almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 43 yıldır; hastaların %32'si kadın, %50'si beyaz olmayanlardan oluşur, %16'sında eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu saptanmış ve %46'sı CDC Sınıf C bulunmuştur. Tüm hastalarda en az iki sınıf ART direnci saptanmıştır ve hastaların %49'unda başlangıçta en az 3-sınıf ART direnci vardır.

SAILING çalışmasının 48. hafta sonuçları (anahtar başlangıç değişkenlerine göre sonuçlar dahil) Tablo 7'de gösterilmiştir.

Tablo 7: 48. haftada SAILING çalışmasında elde edilen yanıtlar (anlık algoritma, <50 kopya/mL)

	Günde bir kez dolutegravir 50 mg + BR N=354§	Günde iki kez RAL 400 mg + BR N=361§
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%71	%64
Düzeltilmiş tedavi farkı‡	%7,4 (%95 GA: %0,7, %14,2)
Virolojik yanıtsızlık	%20	%28
Başlangıç değişkenlerine göre HIV-1 RNA <50 kopya/mL
Başlangıçta Viral Yük (kopya/mL)
ï‚£50.000 kopya/mL	186 / 249 (%75)	180 / 254 (%71)
>50.000 kopya/mL	65 / 105 (%62)	50 / 107 (%47)
Başlangıçta CD4+ (hücre/ mm)
<50	33 / 62 (%53)	30 / 59 (%51)
50 ila <200	77 / 111 (%69)	76 / 125 (%61)
200 ila <350	64 / 82 (%78)	53 / 79 (%67)
350	77 / 99 (%78)	71 / 98 (%72)
Arkaplan Rejimi
Genotipik Duyarlılık Skoru* <2	155 / 216 (%72)	129 / 192 (%67)
Genotipik Duyarlılık Skoru* =2	96 / 138 (%70)	101 / 169 (%60)
Arkaplan rejimde DRV kullanımı
DRV kullanımı yok	143 / 214 (%67)	126 / 209 (%60)
Primer PI mutasyonları ile birlikte DRV kullanımı	58 / 68 (%85)	50 / 75 (%67)
DRV use without primary PI mutations Primer PI mutasyonları olmadan DRV kullanımı	50 / 72 (%69)	54 / 77 (%70)
Cinsiyet
Erkek	172 / 247 (%70)	156 / 238 (%66)
Kadın	79 / 107 (%74)	74 / 123 (%60)
Irk
Beyaz	133 / 178 (%75)	125 / 175 (%71)
Afrikalı-Amerikalı/Afrika Kökenli /Diğer	118 / 175 (%67)	105 / 185 (%57)
Yaş (yıl)
<50	196 / 269 (%73)	172 / 277 (%62)
50	55 / 85 (%65)	58 / 84 (%69)
HIV alt-tipi
Sınıf B	173 / 241 (%72)	159 / 246 (%65)
Sınıf C	34 / 55 (%62)	29 / 48 (%60)
Diğerâ€	43 / 57 (%75)	42 / 67 (%63)
CD4+ T hücrelerinde ortalama artış (hücre/mm)	162	153
‡ Başlangıçtaki sınıflama faktörleri için düzeltilmiştir. § 4 kişi bir çalışma merkezinde veri bütünlüğü nedeniyle etkililik analizinden çıkarılmıştır. *Genotipik Duyarlılık Skoru (GSS), bir kişinin viral izolatının genotipik direnç testlerine göre başlangıçta duyarlılık gösterdiği BR'deki toplam ART sayısı şeklinde tanımlanmıştır. †Diğer sınıflar şunları içermiştir: Kompleks (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tüm diğerleri <10.

SAILING çalışmasında, 48. haftada TİVİCAY grubunda (%71) virolojik süpresyon (HIV-1 RNA <50 kopya/mL), raltegravir grubuna (%64) kıyasla, istatistiksel olarak üstün (p=0,03) olmuştur.

Raltegravire kıyasla (17/361, %5), istatistiksel olarak daha az sayıda tedaviye bağlı integraz direnci olan hastada TİVİCAY tedavisi başarısız olmuştur (4/354, %1) (p=0,003) (bkz. Bölüm 5.1 İn vivo direnç).

İntegraz inhibitörü (ve integraz sınıf direnci) dahil daha önceki tedavilere yanıt vermeyen hastalar

Çok merkezli, açık etiketli, tek kollu VIKING-3 çalışmasında (ING112574), HIV-1 ile enfekte olup, daha önce ART verilmiş ve raltegravir ve/veya elvitegravire karşı virolojik yanıtsızlığı ve mevcut veya geçmiş kanıtı olan erişkinlere, 7 gün boyunca başarısız olan mevcut arka plan rejimi ile birlikte günde iki kere 50 mg TİVİCAY verilmiştir, ancak arka plan ART 8. gün itibariyle optimize edilmiştir. Çalışmaya 183 hasta alınmıştır. Bunların 133'ünde başlangıç taramasında INI direnci, 50'sinde ise dirence ilişkin geçmiş kanıt (taramada değil) saptanmıştır. Raltegravir/elvitegravir 98/183 hastanın mevcut yanıt vermeyen tedavi rejiminin bir parçası olmuştur (diğerlerinde daha önce başarısız olan tedavilerin bir parçası). Başlangıçta medyan hasta yaşı 48'dir; hastaların %23'ü kadın, %29'u beyaz olmayan ırktan ve %20'sinde hepatit B ve/veya C ko-enfeksiyonu mevcuttur. Başlangıç CD4+, 140 hücre/mm'tür. Daha önceki ART'nin medyan süresi 14 yıldır. Hastaların %56'sı CDC Sınıf C'dir. Hastalarda başlangıçta birden fazla ART sınıf direnci mevcuttur: %79'unda ≥2 NRTI, %75'inde ≥1 NNRTI ve

%71'inde ≥2 PI majör mutasyon, %62'sinde R5 dışı virüs vardır.

8. günde başlangıca kıyasla HIV RNA'da ortalama değişiklik -1,4logkopya/mL'dir (95% GA

-1,3 – -1,5 log, p<0,001). Tablo 8'de gösterildiği üzere, yanıt başlangıç INI mutasyon yolağı

ile ilişkilidir.

Tablo 8: Mevcut başarısız tedavinin bir parçası olarak RAL/EVG verilen hastalarda 7 günlük fonksiyonel monoterapi sonrasında elde edilen virolojik yanıt (8. gün) – VIKING 3 çalışması

Başlangıç parametreleri	Günde iki kere 50 mg dolutegravir n=88*
	n	Ortalama (SD) plazma HIV-1 RNA logkopya/mL	Medyan
Devam eden RAL/EVG ile başlangıçta elde edilen IN mutasyon grubu
Q148 H/K/R	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 sekonder mutasyon	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+2 sekonder mutasyon	14	-0,75 (0,84)	-0,45

Başlangıçta primer mutasyonu olmayan hastalarda (n=60) (mevcut başarısız tedavinin bir parçası olmayan RAL/EVG), 8. günde viral yükte 1,63 log'luk bir azalma görülmüştür.

Fonksiyonel monoterapi fazından sonra hastaların mümkün olduğunda arkaplan tedavilerini yeniden optimize etme fırsatları olmuştur. 24 haftalık tedavi sırasında %69 (126/183) olan genel

yanıt oranı, HIV-1 RNA <50 kopya/mL olan hastalarda 116/183 (%63) olarak genellikle 48. haftaya kadar devam etmiştir (ITT-E, anlık algoritma). Etkililik dışı nedenlerle tedaviyi bırakan ve majör protokol sapmaları bulunan hastalar (yanlış dolutegravir dozu, yasak eş zamanlı ilaç alınması) dışlandığında, yani “Virolojik Sonuç (VO)-popülasyonuâ€�, karşılık gelen yanıt oranları %75 (120/161, 24. hafta) ve %69 (111/160, 48. hafta) olmuştur.

Başlangıçta Q148-mutasyonu mevcut olduğunda ve özellikle ≥2 sekonder mutasyon olduğunda yanıt daha düşük olmuştur (Tablo 9). Optimize edilmiş arkaplan rejimin (OBR) genel duyarlılık skoru (OSS) 24. hafta yanıtı ve 48. hafta yanıtı ile ilişkili olmamıştır.

Tablo 9: Başlangıç direnci ile elde edilmiş yanıt, VIKING 3. VO popülasyonu (HIV-1 RNA

<50 kopya/mL, anlık algoritması)

	24. hafta (N=161)					48. hafta (N=160)
Türetilmiş IN Mutasyonu Grubu	OSS=0	OSS=1	OSS=2	OSS>2	Total	Toplam
Primer IN mutasyonu yok	2/2 (%100)	15/20 (%75)	19/21 (%90)	9/12 (%75)	45/55 (%82)	38/55 (%69)
Q148H/K/R dışında primer mutasyon	2/2 (%100)	20/20 (%100)	21/27 (%78)	8/10 (%80)	51/59 (%86)	50/58 (%86)
Q148 + 1 sekonder mutasyon	2/2 (%100)	8/12 (%67)	10/17 (%59)	-	20/31 (%65)	19/31 (%61)
Q148 +≥2 sekonder mutasyon	1/2 (%50)	2/11 (%18)	1/3 (%33)	-	4/16 (%25)	4/16 (%25)
OSS: kombine genotipik ve fenotipik direnç (Monogram Biyobilim Net Değerlendirmesi)

Gözlemsel verilere dayanarak, VIKING-3 için başlangıca göre CD4+ T hücre sayımında medyan değişim, 24. haftada 61 hücre/mm ve 48. haftada 110 hücre/mm olmuştur.

Çift kör, plasebo kontrollü VIKING-4 çalışmasında (ING116529), önceden ART tedavisi görmüş olan ve tarama zamanında INI'lara primer genotipik direnci olan 30 HIV-1 enfekte gönüllü 7 gün süreyle ya günde iki kez dolutegravir 50 mg ya da halihazırda başarısız olan rejimle birlikte plasebo almak ve ardından tüm gönüllülerin dolutegravir kullanacakları açık etiketli faza geçmek üzere randomize edilmiştir. Çalışma başlangıcında medyan hasta yaşının 49 yıl, hastaların %20'sinin kadın, %58'inin beyaz dışı ırka mensup olduğu, %23'ünde hepatit B ve/veya C ko-enfeksiyonu olduğu belirlenmiştir. Medyan başlangıç CD4+ değeri 160 hücre/mm, önceki ART tedavisinin medyan süresi 13 yıl bulunmuş ve %63'ünün CDC Sınıf C olduğu görülmüştür. Gönüllüler başlangıçta çoklu sınıf ART direnci göstermiştir: %80'inde

2 NRTI, %73'ünde 1 NNRTI ve %67'sinde 2 PI majör mutasyonlar; %83'ünde non-R5 virüsü. 30 hastadan 16'sının (%53) başlangıçta Q148 virüsü taşımakta olduğu saptanmıştır. Gün 8'deki birincil sonlanma noktası, Plazma HIV-1 RNA değerinde başlangıca göre değişiklik için -1,2 logkopya/mL (%95 GA -1,5 - -0,8logkopya /mL, p<0,001) düzeyindeki düzeltilmiş ortalama tedavi farkı ile günde iki kez 50 mg dolutegravirin plasebodan üstün olduğunu göstermiştir. Plasebo kontrollü bu çalışmada gün 8'deki yanıtlar, integraz direnci kategorileri de dahil olmak üzere VIKING-3 çalışmasında (plasebo kontrollü değil) görülenler ile tamamen paralel bulunmuştur. Hafta 48'de 30 gönüllünün 12'sinde (%40) HIV-1 RNA <50 kopya/mL ölçülmüştür (ITT-E, anlık algoritma).

VIKING-3 ve VIKING-4'ün birleştirilmiş analizinde (n=186, VO popülasyonu), Hafta 48'de HIV RNA <50 kopya/mL olan gönüllülerin oranı 126/186 (%66) olmuştur. HIV RNA <50

kopya/mL olan gönüllülerin oranı No Q148 mutasyonları için 96/126 (%76), Q148+1 için 22/41 (%54) ve Q148+2 sekonder mutasyonları için 5/19 (%26) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Devam eden, Faz I/II, 48 haftalık, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmada (P1093/ING112578); günde bir kez doz uygulamasını takip eden dolutegravir film kaplı tabletin ve çözünür tabletin farmakokinetik parametreleri, güvenliliği, tolerabilitesi ve etkililiği çoğunun daha önce tedavi deneyimi olduğu HIV-1 ile enfekte bebeklerde, çocuklarda ve adolesanlarda (≥4 hafta ila <18 yaş) değerlendirilmiştir.

Etkililik sonuçları, ya film kaplı tablet ya da çözünür tabletin önerilen günde bir kez dozunu almış hastaları içermektedir (Tablo 10).

Tablo 10: Pediyatrik hastalarda 24. ve 48. haftada antiviral ve immünolojik aktivite

	24. hafta N=75		48. hafta N=66
	n/N	% (%95 GA)	n/N	% (%95 GA)
HIV RNA <50 kopya/mL olan	42/75	56	43/66	65,2
hastaların oranı		(44,1, 67,5)		(52,4, 76,5)
HIV RNA <400 kopya/mL olan	62/75	82,7	53/66	80,3
hastaların oranı		(72,2, 90,4)		(68,7, 89,1)
	Medyan (n)	(Q1, Q3)	Medyan (n)	(Q1, Q3)
CD4+ hücre sayısında (hücre/mm) başlangıca göre değişiklik	145 (72)	(-64, 489)	184 (62)	(-179, 665)
CD4+ yüzdesinde başlangıca göre değişiklik	6 (72)	(2,5, 10)	8 (62)	(0,4, 11)
Q1, Q3=Sırasıyla birinci ve üçüncü çeyrek

Virolojik başarısızlık yaşayan hastalarda, 5/36'sında G118R integraz inhibitör substitüsyonu oluşmuştur. Bu beş hastanın 4'ünde şu ek integraz ilişkili substitüsyonlar olmuştur: L74M, E138E/K, E92E/Q ve T66I. G118R'nin ortaya çıktığı 5 hastanın 4'ünün fenotip verisi olmuştur. Bu 4 hasta için dolutegravir FC (yabani virüse kıyasla kat değişimi) 6 ile 25 kat arasında olmuştur.

Avrupa İlaç Ajansı, 4 hafta ila 6 yaş arasındaki HIV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalarda TİVİCAY ile yapılan çalışmaların sonuçlarının yayınlanması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma yönelik bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Lamivudin ile birlikte dolutegravirin ikili tedavi rejimi şeklinde pediyatrik hastalarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Dolutegravir farmakokinetiği sağlıklı ve HIV ile enfekte gönüllüler arasında benzerdir. Dolutegravirin PK (farmakokinetik) değişkenliği düşük ila orta düzeyde olmuştur. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan Faz 1 çalışmalarda, EAA ve Ciçin gönüllüler arası CVb% ~%20 iea 40 arasında değişmiştir ve CÏ„ %30 ile 65 arasında olmuştur. Dolutegravirin gönüllüler arası

PK değişkenliği sağlıklı gönüllülere göre HIV ile enfekte gönüllülerde daha yüksek olmuştur. Gönüllü içi değişkenlik (CVw%) gönüllüler arası değişkenlikten daha düşüktür.

Film kaplı tabletler ve çözünür tabletler aynı biyoyararlanıma sahip değildir. Çözünür tabletlerin bağıl biyoyararlanımı film kaplı tabletlere kıyasla yaklaşık 1,6 kat daha yüksektir. Bu nedenle, film kaplı tablet şeklinde uygulanan bir 50 mg dolutegravir dozu, altı 5 mg çözünür tablet şeklinde uygulanan bir 30 mg dolutegravir dozuna benzer maruziyete sahip olacaktır. Benzer şekilde, dört 10 mg film kaplı tablet şeklinde uygulanan bir 40 mg dolutegravir dozu, beş 5 mg çözünür tablet şeklinde uygulanan bir 25 mg dolutegravir dozuna benzer maruziyet sağlayacaktır.

Emilim:

Dolutegravir oral uygulamayı takiben hızlı bir şekilde emilir; medyan T'a tablet formülasyon için doz sonrası 2 ila 3 saat içinde ulaşılır.

Besinler dolutegravirin emilim kapsamını artırmış ve hızını yavaşlatmıştır. Dolutegravirin biyoyararlanımı öğün içeriğine bağlıdır: Düşük, orta ve yüksek yağlı öğünler EAAdeğerini film kaplı tablet için sırasıyla %33, %41 ve %66 artırmış, Cdeğerini sırasıyla %46, %52 ve

%67 yükseltmiş ve T'ı açlık durumundaki 2 saate göre sırasıyla 3, 4 ve 5 saate çıkarmıştır. Bu artışlar klinik açıdan bazı integraz sınıf direnci varsa anlamlı olabilir. Bu nedenle, TİVİCAY'ın integraz sınıf direnci olan HIV ile enfekte hastalarda yemeklerle birlikte alınması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Dolutegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Dağılım:

İn vitro verilere dayalı olarak dolutegravir insan plazma proteinlerine kuvvetli bir şekilde

(>%99) bağlanmaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre HIV ile enfekte hastalarda belirgin dağılım hacminin 17 ila 20 L olduğu belirlenmiştir. Dolutegravirin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyondan bağımsızdır. Toplam kan ve plazma ilaçla bağlantılı radyoaktivite konsantrasyonu ortalama 0,441 ila 0,535 aralığındadır; bu durum radyoaktivitenin kandaki hücresel bileşenlerle minimal bağlantısına işaret etmektedir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda görüldüğü üzere düşük serum albümin seviyelerinde (<35 g/L) dolutegravirin plazmadaki serbest fraksiyonu artmaktadır.

Dolutegravir beyin omurilik sıvısına (BOS) geçmektedir. Stabil dolutegravir artı abacavir/lamivudin rejimi uygulanan, daha önce tedavi uygulanmamış 13 gönüllüde BOS'taki dolutegravir konsantrasyonunun ortalama 18 ng/mL olduğu belirlenmiştir (bağlanmamış plazma konsantrasyonuna benzer ve IC50'nin üzerinde).

Dolutegravir erkek ve dişi genital sistemine geçmektedir. Servikovajinal sıvı, servikal doku ve vajinal dokudaki EAA, kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %6-10'u arasındadır. Semendeki EAA kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %7'si ve rektal dokudaki EAA kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %17si olmuştur.

Biyotransformasyon:

Dolutegravir primer olarak, minör bir CYP3A bileşeni ile birlikte UGT1A1 yoluyla metabolize edilir (bir insan kütle denge çalışmasında uygulanan toplam dozun %9,7'si). Dolutegravir plazmadaki baskın bileşiktir; değişmemiş ilacın renal eliminasyonu düşüktür (dozun %<1'i). Toplam oral dozun %53'ü feçesle değişmeden atılır. Bunun tamamının veya bir kısmının

emilmemiş etkin madde veya glukuronidat konjugatının biliyer atılımı ile meydana gelip gelmediği bilinmemektedir (glukuronidat konjugatı bağırsak lümeninde ana bileşiğe bozunabilmektedir). Toplam oral dozun %32'si idrarla atılmaktadır; bu miktar, dolutegravirin eter glukuronidi (toplam dozun %18,9'u), N-dealkilasyon metaboliti (toplam dozun %3,6) ve benzilik karbonda oksidasyonla oluşan bir metabolitle (toplam dozun %3'ü) temsil edilmektedir.

İlaç etkileşimleri:

İn vitro olarak dolutegravir, sitokrom Penzimlerinden (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, üridin difosfat glukuronizil transferaz (UGT)1A1 veya UGT2B7 enzimleri veya Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OAT1B3, OCT1,

MATE2-K, MRP2 veya MRP4 taşıyıcıları üzerinde direkt inhibisyonu yoktur veya zayıftır (IC50>50 mikroM). İn vitro olarak dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu verilere dayanarak, dolutegravirin majör enzimlerin veya taşıyıcıların substratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiklerine etkisi olması beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

İn vitro olarak dolutegravir insan OATP 1B1, OATP 1B3 veya OCT 1'in substratı değildir. Eliminasyon:

Dolutegravirin yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir. Popülasyon farmakokinetik analizinde görünen oral klirens (CL/F), HIV ile enfekte hastalarda yaklaşık 1 L/saatir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dolutegravir farmakokinetiğinin doğrusallığı doz ve formülasyona bağlıdır. Film kaplı tablet formülasyonun oral uygulamasını takiben genel olarak dolutegravir doğrusal olmayan bir farmakokinetik sergilemiştir; 2'den 100 mg'a kadar plazma maruziyetinde dozla orantılı artışlardan daha düşük değerler gözlenmiştir; diğer yandan, film kaplı tablet formülasyonu için dolutegravirde 25 mg'dan 50 mg'a kadar olan dozlarda maruziyet dozla orantılı görünmektedir. Günde 2 kez 50 mg film kaplı tablet verilmesi halinde 24 saatteki maruziyet, günde 1 kez 50 mg film kaplı tablet ile karşılaştırıldığında, yaklaşık iki kat olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler):

Bir randomize, doz aralığı belirleme çalışmasında; dolutegravir monoterapisi ile tedavi edilmiş HIV-1 ile enfekte gönüllüler (ING111521), hızlı ve dozla bağlantılı antiviral aktivite sergilemiştir; 50 mg dozu için 11. günde HIV-1 RNA'daki ortalama azalma 2,5 logolmuştur. Bu antiviral yanıt 50 mg film kaplı tablet grubunda son dozdan sonraki 3 ila 4 gün boyunca sürdürülmüştür.

İntegraz dirençli hastalardaki klinik çalışmaların birleştirilmiş verilerinin kullanıldığı PK/PD modellemesi, integraz direnci bulunan ve ileri düzeyde çoklu sınıf direnci nedeniyle tedavi seçenekleri sınırlı olan hastalarda dozun günde iki kez 50 mg film kaplı tabletten günde iki kez

100 mg film kaplı tablete çıkarılmasının dolutegravirin etkililiğini artırabileceğine işaret etmektedir. Hafta 24'te yanıt veren (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) hastaların oranının G140A/C/S, E138A/K/T, L74I'den Q148 + 2 sekonder mutasyonları olan gönüllülerde %4- 18 civarı artacağı öngörülmüştür. Her ne kadar bu simülasyon sonuçları klinik çalışmalarda doğrulanmamış olsa da, ileri düzeyde çoklu sınıf direnci nedeniyle tedavi seçenekleri sınırlı olan hastalarda G140A/C/S, E138A/K/T, L74I'den Q148 + 2 sekonder mutasyonlar varlığında bu yüksek doz göz önünde bulundurulabilir. Günde iki kez 100 mg film kaplı tablet dozunun güvenliliği ya da etkililiğine dair klinik veri bulunmamaktadır. Atazanavir ile eş zamanlı tedavi

dolutegravir maruziyetini belirgin şekilde artırır ve elde edilecek dolutegravir maruziyeti ile güvenlilik saptanmamış olduğundan bu yüksek dozla kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Özel hasta grupları:

Pediyatrik popülasyon

HIV-1 ile enfekte ≥4 hafta ila <18 yaş bebeklerde, çocuklarda ve adolesanlarda film kaplı tablet ve çözünür tablet şeklinde günde bir kez verilen dolutegravirin farmakokinetiği devam eden iki çalışmada (P1093/ING112578 ve ODYSSEY/201296) değerlendirilmiştir. Günde bir kez ağırlık bandı dozlarında kararlı durum temsili plazma maruziyeti Tablo 11'de özetlenmektedir:

Tablo 11: HIV-1 ile enfekte pediyatrik hastalarda ağırlık bandına göre günde bir kez dozlarda temsili dolutegravir farmakokinetik parametrelerinin özeti

Ağırlık bandı (kg)	Dolutegravir doz formu	Günde bir kez doz (mg)	Farmakokinetik parametre Geometrik ortalama (%90 GA)
			Cmaks (mikrogram/ mL)	EAA (microgram *saat/mL)	C (nanogram/m L)
3 ila <6	ÇT	5	4,02 (2,12, 7,96)	49,4 (21,6, 115)	1070 (247, 3830)
6 ila <10	ÇT	10	5,90 (3,23, 10,9)	67,4 (30,4, 151)	1240 (257, 4580)
6 ila <10	ÇT	15	6,67 (3,75, 12,1)	68,4 (30,6, 154)	964 (158, 4150)
10 ila <14	ÇT	20	6,61 (3,80, 11,5)	63,1 (28,9, 136)	719 (102, 3340)
14 ila <20	ÇT FCT	25 40	7,17 (4,10, 12,6) 6,96 (3,83, 12,5)	69,5 (32,1, 151) 72,6 (33,7, 156)	824 (122, 3780) 972 (150, 4260)
20 ila <25	ÇT FKT	30 50	7,37 (4,24, 12,9) 7,43 (4,13, 13,3)	72,0 (33,3, 156) 78,6 (36,8, 171)	881 (137, 3960) 1080 (178, 4690)
25 ila <30	FKT	50	6,74 (3,73, 12,1)	71,4 (33,2, 154)	997 (162, 4250)
30 ila <35	FKT	50	6,20 (3,45, 11,1)	66,6 (30,5, 141)	944 (154, 4020)
≥35	FKT	50	4,93 (2,66, 9,08)	54,0 (24,4, 118)	814 (142, 3310)
Hedef: Geometrik ortalama				46 (37-134)	995 (697-2260)
ÇT=Çözünür tablet FKT=Film kaplı tablet

Alternatif günde iki kez ağırlık bandı dozlarında kararlı durum temsili plazma maruziyeti Tablo 12'de özetlenmektedir. Günde bir kez doz uygulamasının aksine, alternatif günde iki kez doz uygulaması için temsili veriler klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır.

Tablo 12: HIV-1 ile enfekte pediyatrik hastalarda ağırlık bandına göre alternatif günde

iki kez dozlarda temsili dolutegravir farmakokinetik parametrelerinin özeti

Ağırlık bandı (kg)	Dolutegravir doz formu	Günde iki kez doz (mg)	Farmakokinetik parametre Geometrik ortalama (%90 GA)
			Cmaks (mikrogram/mL)	EAA (mikrogram*saat/mL)	C (nanogram/mL)
6 ila <10	ÇT	5	4,28 (2,10, 9,01)	31,6 (14,6, 71,4)	1760 (509, 5330)
6 ila <10c	ÇT	10	6,19 (3,15, 12,6)	43,6 (19,4, 96,9)	2190 (565, 6960)
10 ila <14	ÇT	10	4,40 (2,27, 8,68)	30,0 (13,5, 66,0)	1400 (351, 4480)
14 ila <20	ÇT FKT	15 20	5,78 (2,97, 11,4) 4,98 (2,55, 9,96)	39,6 (17,6, 86,3) 35,9 (16,5, 77,4)	1890 (482, 6070) 1840 (496, 5650)
20 ila <25	ÇT FKT	15 25	5,01 (2,61, 9,99) 5,38 (2,73, 10,8)	34,7 (15,8, 76,5) 39,2 (18,1, 85,4)	1690 (455, 5360) 2040 (567, 6250)
25 ila <30	ÇT FKT	15 25	4,57 (2,37, 9,05) 4,93 (2,50, 9,85)	32,0 (14,6, 69,1) 35,9 (16,4, 77,4)	1580 (414, 4930) 1910 (530, 5760)
30 ila <35	FKT	25	4,54 (2,31, 9,10)	33,3 (15,3, 72,4)	1770 (494, 5400)
≥35	FKT	25	3.59 (1,76, 7,36)	26.8 (12,1, 58,3)	1470 (425, 4400)
ÇT=Çözünür tablet FKT=Film kaplı tablet

Geriyatrik popülasyon

HIV-1 ile enfekte yetişkinlerden elde edilen veriler kullanılarak dolutegravir üzerinde popülasyon farmakokinetiği analizi gerçekleştirildiğinde yaşın dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür.

> 65 yaşındaki gönüllülerde dolutegravir ile ilgili farmakokinetik veriler sınırlıdır. Böbrek yetmezliği

Değişmemiş aktif maddenin renal klirensi dolutegravir için bir minör eliminasyon yolağıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dak) olan hastalarda tek bir 50 mg dolutegravir film kaplı tablet dozunun farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmiştir ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmıştır. Dolutegravir maruziyeti, şiddetli böbrek bozukluğu olan kişilerde yaklaşık %40 azalmıştır. Bu azalmanın mekanizması bilinmemektedir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. TİVİCAY, diyaliz altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Dolutegravir primer olarak karaciğer yoluyla metabolize ve elimine edilir. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf B) olan 8 hastaya ve buna karşılık gelen 8 sağlıklı erişkin kontrol gönüllüsüne tek bir 50 mg dolutegravir film kaplı tablet dozu uygulanmıştır. Plazmadaki toplam dolutegravir konsantrasyonu benzer olurken, sağlıklı kontrollerle

karşılaştırıldığında orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda bağlanmamış dolutegravir maruziyetinde 1.5 ila 2 katlık bir artış gözlenmiştir. Hafif ila orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli görülmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun TİVİCAY farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

İlaç metabolize eden enzimlerdeki polimorfizmler

İlaç metabolize eden enzimlerdeki yaygın polimorfizmlerin dolutegravirin farmakokinetiğini klinik açıdan anlamlı bir düzeyde değiştirdiğine dair kanıt bulunmamaktadır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda toplanmış farmakogenomik örnekler kullanılarak yapılan bir meta-analizde, zayıf dolutegravir metabolizmasına yol açan UGT1A1 (n=7) genotiplerine sahip gönüllülerde, UGT1A1 (n=41) yoluyla normal metabolizma ile ilişkili genotipleri olan gönüllülerle karşılaştırıldığında %32 daha düşük dolutegravir klirensi ve %46 daha yüksek EAA gözlenmiştir. CYP3A4, CYP3A5 ve NR1I2'deki polimorfizmler dolutegravir farmakokinetiğindeki farklılıklarla ilişkilendirilmemiştir.

Cinsiyet

Yetişkinler üzerinde yapılan Faz IIb ve Faz III çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş farmakokinetik veriler kullanılarak yapılan popülasyon PK analizlerinde cinsiyetin dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Irk

Yetişkinler üzerinde yapılan Faz IIb ve Faz III çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş farmakokinetik veriler kullanılarak yapılan popülasyon PK analizlerinde ırkın dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür. Japon gönüllülere tekli doz oral uygulamayı takiben dolutegravir farmakokinetiği Batılı (ABD) gönüllülerde gözlenen parametrelere benzerdir.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon

Popülasyon farmakokinetiği analizi, hepatit C virüsü ile eş zamanlı enfeksiyonun dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki yapmadığına işaret etmiştir. Hepatit B eş zamanlı enfeksiyonu olan gönüllülerle ile ilgili veriler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bakteriler ve memeli hücre kültürleri ile yapılan in vitro testler ve kemiricilerde yapılan in vivo mikroçekirdek testinde dolutegravirin mutajenik veya klastojenik olmadığı görülmüştür. Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalarda dolutegravirin karsinojenik etkisinin olmadığı görülmüştür.

Dolutegravir, test edilen en yüksek doz olan 1000 mg/kg/gün'e (EAA'ye dayalı olarak 50 mg insan klinik maruziyetinin 24 katı) kadar olan dozlarda sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesini etkilememiştir.

Gestasyonun 6. ila 17. günleri arasında günde bir kere 1000 mg/kg'a kadar dozlarda gebe sıçanlara oral dolutegravir uygulaması maternal toksisite, gelişimsel toksisite veya teratojenisite meydana getirmemiştir (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinik maruziyetinin 27 katı).

Hayvanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında dolutegravirin plasentayı geçtiği gösterilmiştir.

Gestasyonun 6. ila 18. günleri arasında günde bir kere 1000 mg/kg'a kadar dozlarda gebe tavşanlara oral dolutegravir uygulaması, gelişimsel toksisite veya teratojenisite meydana getirmemiştir (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinik maruziyetinin 0,40 katı). Tavşanlarda 1000 mg/kg'da (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinik maruziyetinin 0,4 katı) maternal toksisite gözlenmiştir (azalmış besin tüketimi, sınırlı/dışkı/idrar yok, vücut ağırlığı kazanımında baskılanma).

Sıçanlardaki bir jüvenil toksisite çalışmasında dolutegravir uygulaması, 75 mg/kg/gün dozunda sütten kesilme öncesi dönemdeki iki hayvanda ölüm ile sonuçlanmıştır. Sütten kesilme öncesi tedavi döneminde bu grupta ortalama beden ağırlığı artışı azalmıştır ve bu azalma dişilerde sütten kesilme sonrası döneminde çalışma boyunca devam etmiştir. Bu dozda dolutegravire sistemik maruziyet (EAA temel alınarak), önerilen pediyatrik dozda insanlardakinin ~17-20 katı daha yüksek olmuştur. Erişkinler ile karşılaştırıldığında genç hayvanlarda yeni hedef organ tanımlanmamıştır. Sıçan prenatal/postnatal gelişim çalışmasında, maternal toksik dozda (maksimum önerilen insan dozunda insandaki maruziyetin yaklaşık 27 katı) laktasyon sırasında büyüyen yavruların beden ağırlığında azalma gözlenmiştir.

Sıçanlarda (26 haftaya kadar) ve maymunlarda (38 haftaya kadar) yapılan tekrarlı oral doz toksisite çalışmalarında yüksek dolutegravir dozları ile uzatılmış günlük tedavinin etkisi değerlendirilmiştir. Sıçan ve maymunlarda dolutegravirin primer etkisi, EAA değerlerine göre

50 mg insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 21 ve 0,82 katı sistemik maruziyet oluşturacak dozlarda gastrointestinal (Gİ) intolerans ve iritasyon olmuştur. Gastrointestinal intoleransın lokal etkin madde uygulaması ile ilgili olduğu düşünülmektedir, bu toksisitenin uygun güvenlilik belirleyicileri mg/kg veya mg/m metrik sistemdir. Maymunlarda Gİ intolerans, 50 mg'lik toplam günlük klinik doza eşdeğer insan mg/kg'nin 15 katı (50 kg'lik insanlarda) ve mg/m'nin 5 katında gözlenmiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.