3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti

Sarı renkli, partikül içermeyen, berrak çözelti

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TİYOKAS, yetişkinlerde, ağrı, inflamasyon ve kas gerginliği ile kendini gösteren kas-iskelet sistem hastalıklarının tedavisinde etkilidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Önerilen ve maksimum doz her 12 saatte bir (günde 2 kez) 1 ampul (toplam 100 mg

deksketoprofen ve 8 mg tiyokolşikosid/gün)'dür. Ampul formu ile önerilen tedavi süresi 3 gündür. Tedavi süresi ardışık 3 gün ile sınırlıdır.

Hastalar mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçmelidirler.

Semptomları kontrol etmek amacıyla gerekli en kısa sürede en düşük etkili doz kullanılarak

istenmeyen etkiler en aza indirilebilir.

Önerilen dozların aşılmasından veya uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmedikçe günde 2 defa uygulanır.

Uygulama şekli:

Kas içine (IM) uygulanır.

IM uygulama: 1 adet TİYOKAS ampul içeriği (2 ml) kas içine derin ve yavaş bir enjeksiyon

ile verilmelidir.

İlacın kullanımı ile ilgili talimatlar:

TİYOKAS enjeksiyonluk çözelti, renkli ampulden çekildikten hemen sonra enjekte edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Deksketoprofen:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 60-89 ml/dak) toplam günlük doz 50 mg'a indirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Orta ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≤59 ml/dak) kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede (Child-Pugh skoru 5-9 arası) karaciğer bozukluğu olan hastalarda toplam günlük doz 50 mg'a indirilmelidir ve ilacın kullanımı sırasında karaciğer fonksiyonları dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Ağır karaciğer bozukluğu olan (Child-Pugh skoru 10-15 arası) hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Tiyokolşikosid:

Tiyokolşikosidin böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

TİYOKAS, çocuklarda ve adolesanlarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Deksketoprofen:

Yaşlılarda genellikle doz ayarlamasına ihtiyaç duyulmamaktadır. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının fizyolojik olarak gerilemesinden dolayı, böbrek fonksiyonlarının hafifçe bozulması durumunda daha düşük bir doz (toplam günlük doz 50 mg) tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tiyokolşikosid:

Tiyokolşikosidin yaşlı hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

TİYOKAS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Deksketoprofene, tiyokolşikoside, diğer nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAİİ) veya üründeki herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

Aspirin veya diğer NSAİİ'lerin alımı sonucunda astım, ürtiker veya alerjik tipte reaksiyon (bronkospazm, akut rinit veya nazal polip, ürtiker veya anjiyonörotik ödem) görülen hastalara kullanılmamalıdır. Bu tür hastalarda NSAİİ'lere bağlı şiddetli, nadiren ölümcül olan, anafilaksi benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4.).

Ketoprofen veya fibratlar ile tedavi sırasındaki bilinen fotoallerjik veya fototoksik reaksiyonlarda,

Aktif veya şüpheli peptik ülseri/gastrointestinal kanaması olan veya gastrointestinal kanama, ülserasyon veya perforasyon öyküsü olan hastalarda,

Kronik dispepsi öyküsü bulunan hastalarda,

Geçmişte uygulanan NSAİİ tedavisiyle ilişkili gastrointestinal kanama veya

perforasyon öyküsü olan hastalarda,

Diğer aktif kanama veya kanama bozukluğu olan hastalarda,

Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda,

Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda,

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≤ 59 ml/dak),

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 10-15),

Hemorajik diyatez veya diğer pıhtılaşma bozukluğu olan hastalarda,

Şiddetli dehidrasyonu olan hastalarda (kusma, diyare veya yetersiz sıvı alımı sebebiyle),

Koroner arter bypass greft (KABG) cerrahisi durumunda perioperatif ağrı tedavisinde

(bkz. Bölüm 4.4.),

Gevşek paralizide; adale hipotonisinde,

Tüm gebelik ve laktasyon süresince kullanımı,

Çocuklarda ve adolesanlarda,

Çocuk doğurma potansiyeli olan ve etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

TİYOKAS'ın etanol içermesinden dolayı nöraksial (intratekal veya epidural) yolla alımı

kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deksketoprofen ile ilişkili:

Uyarılar

Kardiyovasküler risk:

NSAİİ'ler ölümcül olabilecek kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artışa neden olabilir. Bu risk, kullanım süresine bağlı olarak artabilir. Kardiyovasküler hastalığı olan veya kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini taşıyan hastalarda risk daha yüksek olabilir (bkz. Uyarılar).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deksketoprofen ile ilişkili:

Aşağıdaki etkileşmeler genelde tüm non-steroidal antiinflamatuar (NSAİİ) ilaçlar için geçerlidir:

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Yüksek doz silikatlar da (≥ 3 g/gün) dahil olmak üzere diğer NSAİİ'ler: Sinerjitik etkiyle gastrointestinal ülser ve kanama riskini arttırabileceklerinden, birkaç NSAİİ'nin eşzamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X'tir.

TİYOKAS gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tiyokolşikosidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar teratojenik etkiler dahil olmak üzere üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi Deksketoprofen ile ilişkili:

Deksketoprofenin hamileliğin üçüncü trimestrinde kullanılması kontrendikedir.

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, hamileliği ve/veya embriyo-fetal gelişimi olumsuz yönde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler hamileliğin erken döneminde prostaglandin sentezi inhibitörlerinin kullanılmasından sonra düşük ve kardiyak malformasyon

riskinde artışla ilgili bir kaygıyı ortaya çıkarmışlardır. Mutlak kardiyovasküler malformasyon riski %1'in altında iken, yaklaşık %1,5 düzeyine yükselmiştir. Doz arttıkça ve tedavi süresi uzadıkça riskin arttığı düşünülmektedir.

Kesin gerekli olmadıkça, gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, deksketoprofen trometamol verilmemelidir. Deksketoprofen trometamol gebelik planlayan, gebeliğin birinci veya ikinci trimesterindeki hastalar tarafından kullanılacaksa, tedavi dozu mümkün olduğunca düşük olmalı ve tedavi süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde, tüm prostaglandin sentezi inhibitörleri fetüsü aşağıdaki risklerle karşı karşıya getirirler:

Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmoner

hipertansiyon);

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tiyokolşikosidin araç ve makine kullanma üzerindeki etkisine dair veri yoktur.

Klinik çalışmalar, tiyokolşikosidin psikomotor performans üzerine etkisi olmadığını ortaya koymuştur. Bununla birlikte yaygın olarak sersemlik hali ortaya çıkabildiğinden, araç ve makine kullanırken bu durum dikkate alınmalıdır.

Baş dönmesi ve uyuşukluk oluşabileceğinden, deksketoprofenin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif ya da orta derecede etkisi olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda deksketoprofenin ve tiyokolşikosidin ayrı ayrı kullanımına bağlı olarak rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Deksketoprofen ile ilişkili:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi

Çok seyrek: Nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Larinjeal ödem

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon, anaflaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperglisemi, hipoglisemi, hipertrigliseridemi, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyuklama Seyrek: Parestezi, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Ekstrasistol, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, yüzde kızarıklık Seyrek: Hipertansiyon, yüzeysel tromboflebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bradipne

Çok seyrek: Bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, dispepsi, diyare, kabızlık, kan kusma, ağız kuruluğu Seyrek: Peptik ülserasyon, peptik ülser kanaması veya perforasyonu (bkz. Bölüm 4.4) Çok seyrek: Pankreas iltihabı

Hepatobiliyer hastalıklar Seyrek: Hepatit, sarılık Çok seyrek: Hepatik hasar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, deri döküntüsü, terleme artışı Seyrek: Ürtiker, akne

Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), anjiyo

ödem, yüzde ödem, fotosensitivite reaksiyonları

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kas sertleşmesi, eklem sertleşmesi, kas krampları, bel ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut renal yetmezlik, poliüri, böbrek ağrısı, ketonüri, proteinüri

Çok seyrek: Nefrit veya nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Adet dönemi bozuklukları, prostat bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon yeri ağrısı, inflamasyon içeren enjeksiyon yeri reaksiyonları, morarma veya kanama

Yaygın olmayan: Isı artışı, kas yorgunluğu, ağrı, soğuk hissi Seyrek: Sertlik, periferal ödem

Araştırmalar

Seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler

Gastrointestinal: En sık gözlemlenen advers olaylar gastrointestinal özelliktedirler. Özellikle yaşlılarda olmak üzere bazen ölümcül seyredebilen peptik ülser, perforasyon veya gastrointestinal kanama meydana gelebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). İlacın kullanımından sonra bulantı, kusma, diyare, flatulans, kabızlık, dispepsi, karın ağrısı, melena, hematemez, ülseratif stomatit, kolit ve Crohn hastalığında kötüleşme (bkz. Bölüm 4.4) bildirilmiştir. Daha nadiren gastrit gözlenmiştir.

NSAİİ tedavisiyle ilişkili olarak ödem, hipertansiyon ve kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi aşağıdaki istenmeyen etkiler ortaya çıkabilir: Belirgin olarak sistemik lupus eritematozus veya karışık bağ dokusu hastalığı olan hastalarda oluşabilen aseptik menenjit ve hematolojik reaksiyonlar (purpura, aplastik ve hemolitik anemi ve nadiren agranülositoz ve medullar hipoplazi).

Stevens Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz (oldukça nadir) dahil büllöz

reaksiyonlar bildirilmiştir.

Klinik araştırmalar ve epidemiyolojik veriler bazı NSAİİ'lerin (özellikle yüksek dozda ve uzun süreli tedavide) kullanılmasına arteriyel trombotik olaylarda (örneğin miyokard enfarktüsü veya inme) hafif risk artışının eşlik edebildiğini ileri sürmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tiyokolşikosid ile ilişkili:

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Kaşıntı Seyrek: Ürtiker

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik şoku içeren anaflaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans

Bilinmiyor: Genellikle intramüsküler enjeksiyon sonrasındaki ilk birkaç dakikada vazovagal senkop (bkz. Bölüm 4.4), konvülsiyonlar (bkz. Bölüm 4.4).

Seyrek: Ajitasyon ve geçici bilinç bulanıklığı

Vasküler hastalıklar

Seyrek: İntramüsküler uygulamayı takiben çok nadir olarak hipotansiyon

Çok seyrek: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare (bkz. Bölüm 4.4), gastralji Yaygın olmayan: Bulantı, kusma

Seyrek: Mide yanması

Hepatobilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sitolitik, kolestatik hepatit ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik deri reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Deksketoprofen:

Aşırı dozu takiben ortaya çıkan semptomlar bilinmemektedir. Benzer tıbbi ürünler, gastrointestinal (kusma, anoreksi, abdominal ağrı) ve nörolojik (uyuşukluk, vertigo, dezoryantasyon, baş ağrısı) rahatsızlıklara neden olmuştur.

Kazara veya fazla alımı veya uygulanması durumunda hastanın klinik durumuna göre acilen, semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Deksketoprofen trometamol diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Tiyokolşikosid:

Belirtiler: Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir.

Tedavi: Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.3).




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tiyokolşikosid kombinasyonları ATC kodu: M03BX55

Deksketoprofen trometamol

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, non- steroidal antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) grubuna dahil analjezik, antiinflamatuar ve antipiretik bir ilaçtır.

Etki mekanizması

Deksketoprofen trometamolün etki mekanizması, siklooksijenaz yolu inhibisyonuyla

prostaglandin sentezinin inhibisyonu ile ilgilidir.

Özellikle, araşidonik asidin PGE1, PGE2, PGF2α ve PGD2 prostaglandinleri ve ayrıca PGI2 prostasiklin ve tromboksanları (TxA2 ve TxB2) üreten siklik endoperoksitler PGG2 ve PGH2'ye dönüşümü inhibe olur. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğer inflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ek indirekt bir etkiye de neden olur.

Farmakodinamik etkiler

Deksketoprofenin hayvan ve insanlar üzerindeki deneylerde COX-1 ve COX-2 aktivitelerinin

inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir.

Orta ile şiddetli ağrıların giderilmesinde IM ve IV olarak kullanılan deksketoprofen trometamolün analjezik etkinliği, kas-iskelet sistemi ağrılarında (akut bel ağrısı modeli) ve renal kolikte olduğu kadar cerrahi ağrı modellerinde (ortopedik ve jinekolojik cerrahi/mide

cerrahisi) de incelenmiştir.

Yapılan çalışmalarda analjezik etki hızlı başlamış ve ilk 45 dakika içinde en yüksek seviyesine erişmiştir. 50 mg deksketoprofen alımından sonraki analjezik etki süresi genellikle 8 saattir.

Postoperatif ağrı ile ilgili klinik çalışmalar, deksketoprofenin, opioidler ile birlikte kullanıldığında opioid ihtiyacını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Hastaların kontrolündeki bir analjezik cihaz vasıtasıyla morfin aldığı postoperatif ağrı giderme konusundaki bir çalışmada, deksketoprofen ile tedavi görmekte olan hastalar, plasebo grubunda bulunan hastalara göre anlamlı bir şekilde daha az morfine (%30-45 arası daha az) ihtiyaç duymuşlardır.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosit türevidir. Tiyokolşikosid, in-vitro ortamda yalnızca GABA-A ve striknine-duyarlı glisin reseptörlerine bağlanır. Bir GABA-A reseptör antagonisti olarak etkinlik gösteren tiyokolşikosid, kas gevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleks mekanizmalarla gösteriyor olabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariç tutulamaz. Tiyokolşikosidin GABA-A reseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki ana metaboliti olan glukuronid türeviyle kalitatif ve kantitatif olarak ortaktır (bkz. Bölüm 5.2).

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri, in vivo olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerde gösterilmiştir.

Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın

supraspinal etkisini göstermektedir.

Çeşitli deneysel modellerde oral, subkütan, intraperitoneal ve intramüsküler uygulamalardan sonra tiyokolşikosidin antiiflamatuar ve analjezik etkinliğe sahip olduğu da anlaşılmıştır.

Ayrıca, farmako-EEG çalışmalarında, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Deksketoprofen:

Emilim:

Deksketoprofen trometamolün IM yolla verilmesinden sonra, doruk konsantrasyonuna 20 dakikada erişilmektedir (10 ile 45 dakika arasındadır). 25 ile 50 mg arasındaki tek doz için, eğrinin altında kalan alanın (EAA), hem IM hem de IV kullanımlardan sonra doza orantılı olduğu kanıtlanmıştır.

Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarda, son IM veya IV enjeksiyon sonrasındaki Cve EAA değerlerinin tek bir dozun alınmasından sonra elde edilenlerden farklı olmadığı gözlenmiştir. Bu durum vücutta ilaç birikiminin olmadığını göstermektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanan (%99) diğer ilaçlarda olduğu gibi, dağılım

hacminin ortalama değeri 0,25 L/kg'dan düşüktür. Dağılım yarı ömrü yaklaşık olarak 0,35 saattir.

Biyotransformasyon:

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiyomerinin elde edilmesi, insanlarda S-(+) enantiyomerinin, R-(-) enantiomerine dönüşmediğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü 1-2,7 saat arasında değişmektedir. Deksketoprofenin başlıca

eliminasyon yolu, glukuronid konjügasyonunu izleyen renal atılımdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Deksketoprofen trometamol, intramüsküler veya intravenöz uygulamayı takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Tek ve tekrarlanan oral dozlarda sağlıklı yaşlı bireylerde (65 yaş ve üzeri) ilacın vücutta kalış süresi genç gönüllülere göre anlamlı olarak daha fazladır (%55'e kadar). Bununla beraber, doruk konsantrasyonları ve doruk konsantrasyonlara ulaşmak için geçen zamanda istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur. Tek ve tekrarlanan dozlardan sonra ortalama eliminasyon yarı ömrü uzamakta (%48'e kadar) ve total klerens ise azalmaktadır.

Tiyokolşikosid:

Emilim:

IM uygulama sonrasında tiyokolşikosidin maksimum plazma konsantrasyonları 30 dakika içinde ortaya çıkar ve 4 mg'lık dozun ardından 113 ng/ml, 8 mg'lık dozun ardından 175 ng/ml değerlerine ulaşılır. Bunlara karşılık gelen EAA değerleri sırasıyla 283 ve 417 ng.saat/ml'dir.

Farmakolojik olarak aktif metaboliti SL18.0740 daha düşük konsantrasyonlarda da gözlenir. Doz sonrasında 5. saatte ulaşılan C11,7 ng/ml, EAA 83 ng.saat/ml'dir. İnaktif metaboliti olan SL59.0955 ile ilgili veri yoktur.

Dağılım:

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esas olarak serum albumini rol oynamaktadır.

IM 8 mg'lık dozun ardından tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi ve sistemik klerensi, sırasıyla 42,7 litre/saat ve 19 litre/saattir. Her iki metaboliti ile ilgili veri yoktur.

Biyotransformasyon:

Oral uygulama sonrasında tiyokolşikosid önce aglikon 3-demetiltiyokolşikoside (SL59.0955) metabolize olur. Bu adımın esas olarak intestinal metabolizma aracılığıyla gerçekleşmesi, oral yolla uygulandığında dolaşımda değişmemiş tiyokolşikosid bulunmayışını açıklamaktadır.

Daha sonra SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SL18.0740'a metabolize olur ve oral uygulama sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojik etkinliğini

destekler.

SL59.0955, didemetil-tiyokolşisine de demetile olur.

Eliminasyon:

IM uygulama sonrasında tiyokolşikosidin görünür eliminasyon yarı ömrü (t) 1,5 saat, plazma

klerensi 19,2 L/saat'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İntramüsküler yoldan tek doz 8 mg tiyokolşikosid uygulamasından sonra, tiyokolşikosid ve glukuronid metabolitinin, aktif bileşenlere maruz kalma durumunu yansıtan ortalama eğri altındaki alanı (EAA) yaklaşık 500 ng.saat/ml'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksketoprofen:

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve immunofarmakolojinin klasik çalışmalarına dayanarak insanlar için Kısa Ürün Bilgileri'nin diğer bölümlerinde daha önce belirtilenler dışında özel bir tehlike göstermemiştir. Fareler ve maymunlar üzerinde yürütülen kronik toksisite çalışmaları, 3 mg/kg/gün'lük bir Gözlenmemiş Advers Etki Düzeyi (NOAEL) vermiştir. Yüksek dozlarda gözlenen başlıca istenmeyen etki doza bağımlı olarak oluşan gastrointestinal erozyonlar ve ülserlerdir.

Tüm NSAİİ'lerin farmakolojik sınıfı için kabul edildiği üzere, hayvan modellerde deksketoprofen trometamol hem indirekt olarak gebelerde gastrointestinal toksisitesi ile hem de fetüsün gelişmesi üzerinde direkt olarak etki yaparak, embriyo-fötal hayatta kalımda farklılıklara neden olabilir.

Hayvanlarda prostaglandin sentezi inhibitörü uygulamasının pre- ve post-implantasyon kaybında artış ve embriyo-fetal ölümle sonuçlandığı gösterilmiştir. Ek olarak, organogenez döneminde prostaglandin sentezi inhibitörü verilen hayvanlarda kardiyovasküler malformasyonlar dahil çeşitli malformasyonların görülme sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, deksketoprofen trometamol ile gerçekleştirilen hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite görülmemiştir.

Tiyokolşikosid:

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlarda konvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben in vitro ve in vivo olarak

değerlendirilmiştir.

Hem sıçanlarda ≤2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda ≤2,5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanan tiyokolşikosid ile, primatlarda 0,5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyle intramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgenler hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonları indüklemiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebep olmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:

Tiyokolşikosidin kendisi bakterilerde gen mutasyonuna (Ames testi), in vitro kromozom hasarına (insan lenfositlerinde kromozom aberasyon testi) ve in vivo kromozomal hasara (fare kemik iliğinde in vivo intraperitoneal mikronukleus testi) neden olmamıştır.

Major glukurokonjüge metaboliti SL18.0740 bakterilerde gen mutasyonuna neden olmamıştır (Ames testi); buna karşılık in vitro kromozomal hasara (insan lenfositlerinde in vitro mikronukleus testi) ve in vivo kromozomal hasara (fare kemik iliğinde in vivo intraperitoneal mikronukleus testi) neden olmuştur. Mikronukleusların çoğunlukla kromozom kaybı (FISH sentromer boyaması sonrası sentromer pozitif mikronükleuslar) sonucunda oluşması, anöjenik özelliklerin bir göstergesidir. SL18.0740'ın anöjenik etkisi, in vitro testteki konsantrasyonlarda ve in vitro testte, tedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek (EAA'ya göre 10 kat daha yüksek) EAA plazma maruziyetinde gözlenmiştir. Aglikon metaboliti (3 demetiltiyokolşisin - SL59.0955) in vitro kromozom hasarına (insan lenfositlerinde in vitro mikronukleus testi) ve in vivo kromozomal hasara (fare kemik iliğinde in vivo intraperitoneal mikronukleus testi) neden olmuştur. Mikronukleusların çoğunlukla kromozom kaybı (FISH veya CREST sentromer boyaması sonrası sentromer pozitif mikronükleuslar) sonucunda oluşması, anöjenik özelliklerin bir göstergesidir. SL59.0955'in anöjenik etkisi, in vitro testteki konsantrasyonlarda ve in vitro testte, günde iki kez 8 mg'lık tedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir.

Anöjenik etki bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna neden olabilir. Anöploidi kromozom sayısının değişmesi ve heterozigotluğun kaybı ile kendini gösterir ve teratojenisite, embriyofetotoksisite/spontan düşük, üreme hücrelerini etkilediğinde erkeklerde kısırlık, vücut hücrelerini etkilediğinde kanser için potansiyel bir risk faktörü oluşturduğu bilinmektedir.

Teratojenite:

Sıçanlarda 12 mg/kg dozda tiyokolşikosid fetotoksisite (gelişme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranında bozulma) ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur. Toksik etki göstermeyen doz 3 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg dozdan başlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler (fazla kaburga, kemikleşmede gecikme) gözlenmiştir.

Fertilite bozuklukları:

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg'a, yani klinik etki oluşturmayan doz düzeylerine kadar fertilitede bir bozulma gözlenmemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiye neden olur (bkz. Genotoksisite); anöjenik etkinin insanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörü olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum Klorür Etil alkol %96 Sodyum Hidroksit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

2 ml'lik amber (bal) renkli Tip 1 cam ampullerde.

6 ampul/kutu ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

TİYOKAS tek kullanımlıktır ve kalan çözelti atılmalıdır. İlacı uygulamadan önce çözeltinin berrak ve sarı renkte olduğundan emin olmak için çözelti gözle incelenmelidir, partiküllü madde gözleniyorsa kullanılmamalıdır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DEKSIT	8699580510065
DESTIYO	8680881095443
DETROITS	8680881099892	182.02TL
DEXCORIL	8697927023209	127.64TL
DEXPLUS	8682758020022	142.92TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.