TOCAS PR 0.4 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Alfa-adrenoreseptör antagonistleri

ATC kodu: G04C A02; yalnızca prostat hastalığında kullanılan preparatlar

Etki mekanizması:

Tamsulosin postsinaptik aı-adrenoreseptörlere, özellikle alfaiA ve alfam alt-tiplerine seçici ve kompetitif olarak bağlanır. Prostat ve üretra düz kaslarının gevşemesini sağlar.

Farmakodinamik etkiler:

TOCAS maksimum idrar akış hızını arttırır. Prostat ve üretradaki düz kasları gevşeterek obstrüksiyonu hafifletir ve böylelikle idrar yapma semptomlarında düzelme sağlar.

Aynı zamanda, mesane instabilitesinin önemli bir rol oynadığı idrar depolama semptomlarında da iyileşme sağlar.

İdrar depolama ve idrar yapma semptomları üzerindeki bu etkiler uzun süreli tedavi boyunca kalıcıdır. Cerrahi girişim ya da kateterizasyon ihtiyacı anlamlı şekilde ertelenmiş olur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

TOCAS, non-iyonik jel matriks tipi bir uzatılmış salimli tablet şeklinde tasarlanmıştır. Özel formülasyonu tamsulosinin sabit bir şekilde yavaşça salıverilmesini sağlar; bu durum 24 saat boyunca, dalgalanması az olan, yeterli bir ilaç teması ile sonuçlanır.

Emilim:

Uzatılmış salimli tablet şeklinde uygulanan tamsulosin hidroklorür barsaktan emilir. Açlıkta uygulanan dozun yaklaşık %57’sinin emildiği hesaplanmıştır.

Uzatılmış salimli tablet şeklinde uygulanan tamsulosin hidroklorürün emilim hızı ve miktan, yağ içeriği düşük yiyeceklerden etkilenmemektedir. Emilimin boyudan, açlık haline kıyasla, yağdan zengin bir öğünle %64 ve %149 artar (sırasıyla EAA ve Cmaks)-

Aç karma alınan tek bir TOCAS dozundan sonra, tamsulosin plazma konsantrasyonlan medyan 6 saatte doruğa çıkar. Çoklu doz uygulamasının 4. gününde ulaşılan kararlı durumda, aç ya da tok karma, tamsulosin plazma konsantrasyonları 4 ile 6 saatte doruğa çıkar. Doruk plazma konsantrasyonları, ilk dozdaki yaklaşık 6 ng/ml düzeyinden, kararlı durumda 11 ng/ml düzeyine yükselir.

Tocas’taki uzatılmış salım özelliklerinin bir sonucu olarak, aç ya da tok kanna plazmadaki çukur tamsulosin konsantrasyonu, doruk plazma konsantrasyonunun %40T düzeyindedir.

Gerek tek doz, gerekse çoklu doz uygulaması sonrasında, plazma düzeylerinde önemli ölçüde hastalar arası varyasyon söz konusudur.

Dağılım:

Tamsulosin vücuttaki birçok organda yaygm bir dağılım gösterir; ilaç beyin, omurilik ve testislere minimal düzeyde dağılmaktadır. Dağılım hacmi düşüktür (0,2 L/kg civarında).

Tamsulosin insanlarda, esas olarak alfa-1 asit protein olmak üzere, plazma proteinlerine yaklaşık %94-%99 oranında bağlanır. Bu bağlanma geniş bir konsantrasyon aralığında doğrusal özellik gösterir. Tamsulosinin insan plazma proteinlerine bağlanması amitriptilin, diklofenak, glibürid, simvastatin, simvastatinin hidroksi asit metaboliti, varfarin, diazepam, propranolol, triklormetiazid ya da klormadinon tarafından etkilenmemektedir. Aynı şekilde tamsulosin, bu ilaçların bağlanma derecelerini de değiştirmez.

Biyotransformasyon:

Tamsulosin düşük bir ilk-geçiş etkisine sahiptir ve yavaş bir şekilde metabolize edilir. Tamsulosin’in büyük bir kısmı plazmada değişmemiş etkin madde formunda bulunur.

Tamsulosin karaciğerde sitokrom P450 enzimleri tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir. Ancak metabolitlerinin insanlardaki farmakokinetik profili belirlenmemiştir.

İn vitro sonuçlar, tamsulosin hidroklorür metabolizmasında CYP3A4’ün ve yanı sıra CYP2D6’nm yer aldığını, ve diğer CYP izozimlerinin metabolizmaya muhtemelen minör katkıda bulunduklarını düşündürmektedir. CYP3A4 ve CYP2D6 ilaç metabolize edici enzimlerin inhibisyonu, sistemik tamsulosin hidroklorür temasında yükselmeye neden olabilir (bkz. bölüm

4.4 ve 4.5).

İnsanlarda tamsulosin R(-) izomerinden, S(-) izomerine enantiyomerik biyokonversiyon bulunmamaktadır.

Metabolitlerinin hiçbiri orijinal bileşikten daha aktif değildir. Tamsulosinin metabolitleri böbrek yoluyla atılmadan önce, yoğun bir şekilde glukuronid ya da sülfat konjügasyonuna uğrarlar.

Sıçanlarda karaciğer mikrozomal enzimlerinin tamsulosin tarafından indüklenmediği gözlenmiştir.

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla inkübasyon, şu ilaçlar ile arasında klinik olarak anlamlı metabolik etkileşimler olmadığını göstermiştir; salbutamol (beta agonist), glibürid (glibenklamid) ve finasterid (BPH tedavisi için 5 alfa redüktaz inhibitörü). Ancak tamsulosinin diklofenak ve varfarin ile etkileşimine yönelik in vitro testler belirsiz sonuçlar vermiştir.

Eliminasyon:

Tamsulosin ve metabolitleri başlıca idrarla atılırlar. Değişmemiş etkin madde halinde atılan miktann, TOCAS şeklinde alınan dozun yaklaşık %4-6’sı olduğu hesaplanmıştır.

Sağlıklı gönüllülere radyo-etiketli tamsulosin uygulamasından sonra, 168 saat içinde, uygulanan radyoaktivitenin %97’si geri kazanılmıştır. Geri kazanılan miktann %76’sı esas atılım yolu olan idrarda, %21’i ise feçeste saptanmıştır.

Tek doz TOCAS uygulamasından sonra ve kararlı durumda, eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 19 ve 15 saat olarak ölçülmüştür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tamsulosin farmakokinetiği doğrusal niteliktedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Yaşlı erkeklerde (55-75 yaş) tamsulosinin farmakokinetik dispozisyonu, genç sağlıklı erkek gönüllülere (20-32 yaş) göre biraz daha uzundur ve EAA düzeyinin %40 daha yüksek olmasıyla sonuçlanır.

Böbrek yetmezliği:

Tamsulosin HCL’nin farmakokinetiği hafif, orta ve şiddetli börek yetmezliği olan hastalarda (10< CLcr <70 ml/dk/1,73 nT) sağlıklı kişilere kıyasla incelenmiş ve böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığı bulunmuştur. Ancak son evre böbrek hastalarında (CLcr <10 mL/dk/1,73 m’) çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler, sıçanlar ve köpekler üzerinde tek ve tekrarlı dozlu toksisite çalışmaları yürütülmüştür. Ayrıca, sıçanlarda üreme toksisitesi, fareler ve sıçanlarda karsinojenite ve, in vivo ve in vitro genotoksisite de incelenmiştir.

Genel toksisite profili, yüksek tamsulosin dozlarında görüldüğü üzere, a-adrenoreseptör antagonistlerinin bilinen farmakolojik etkileri ile uyumludur.

Köpeklerde çok yüksek doz düzeylerinde, EKG değişmeleri oluşmuştur. Bu yanıtın klinik önem taşıdığı düşünülmemektedir. Tamsulosin, önemli genotoksik özellikler göstermemiştir.

Dişi sıçan ve farelerin meme bezlerinde, proliferatif değişimlerin insidansında artış bildirilmiştir. Muhtemelen hiperprolaktineminin aracılık ettiği ve yalnızca yüksek dozlarda ortaya çıkan bu bulguların önem taşımadığı kabul edilmektedir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.