5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar-Protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EG01

Etki mekanizması:

Temsirolimus mTOR'un (memelilerde rapamisinin hedefi) seçici inhibitörüdür. Temsirolimus bir hücre içi proteine (FKBP–12) bağlanır ve protein-temsirolimus kompleksi bağlanarak hücre bölünmesini kontrol eden mTOR aktivitesini inhibe eder. Temsirolimus, FKBP-12'nin yokluğunda, yüksek konsantrasyonlarda (10-20 μM), in vitro olarak mTOR'a bağlanabilir ve inhibe edebilir. Hücre büyümesi inhibisyonunda bifazik doz yanıtı gözlenmiştir. Yüksek konsantrasyonlar, in vitro olarak hücre büyümesinde tam inhibisyon ile sonuçlanmıştır; buna karşılık tek başına FKBP-12/temsirolimus kompleksinin aracılık ettiği inhibisyon, hücre proliferasyonunda yaklaşık %50 azalma sağlamıştır. mTOR aktivitesinin inhibisyonu, D tipi siklinler, c-myc ve ornitin dekarboksilaz gibi hücre döngüsünü düzenleyici proteinlerin translasyonunda seçici kesilmeye sebep olarak, tedavi edilen tümör hücrelerinde G1 büyümesinin durmasıyla sonuçlanır. Aktivitesi inhibe edildiğinde, fosforilleme yeteneği ve dolayısıyla hücre bölünmesini kontrol eden protein translasyon faktörlerinin (4E-BP1 ve S6K, PI3 kinaz/AKT yolunda her ikisi de mTOR'un genetik zincirde ilerleme bölgesidir) aktivitesini kontrol etme özelliği bloke edilmiş olur.

Hücre döngüsü proteinlerini düzenlemenin yanı sıra, mTOR HIF–1 ve HIF–2 alfa (hypoxia- inducible factor) translasyonunu da düzenlemektedir. Bu transkripsiyon faktörleri, tümörlerin

hipoksik mikroçevrelerine uyum sağlama ve anjiojenik faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) üretme kabiliyetini düzenlemektedir. Dolayısıyla, temsirolimusun anti tümör etkisinin bir kısmı da, tümörde ve tümör mikroçevresinde HIF ve VEGF seviyelerini baskılama ve böylece damar gelişimini zayıflatma özelliğinden kaynaklanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkililik

Renal hücreli karsinom

İlerlemiş renal hücreli karsinom tedavisinde TORISEL'in etkililik ve güvenliliği aşağıda belirtilen iki randomize klinik çalışmada incelenmiştir:

Çalışma 1

Çalışma 1, faz 3, çok merkezli, 3 kollu, randomize, açık etiketli bir çalışmadır ve ilerlemiş renal hücreli karsinomu daha önce tedavi edilmemiş ve önceden seçilmiş 6 prognostik risk faktöründen (ilk renal hücreli karsinomu teşhisinden randomizasyona kadar geçen süre 1 yıldan az, Karnofsky performans skalası 60 veya 70, hemoglobin normalin alt sınırının altında, düzeltilmiş kalsiyum 10 mg/dL'den fazla, laktat dehidrogenaz > normalin üst sınırının 1,5 katı, 1'den fazla metastatik organ bölgesi) en az 3'üne sahip olan hastalarda yapılmıştır. Birincil çalışma sonlanım noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlanım noktaları arasında, progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif cevap oranı (ORR), klinik fayda oranı, tedavi başarısız olana kadar geçen süre (TTF) ve kaliteye göre ayarlanmış sağkalım ölçümü yer almaktadır. Hastalar nefrektomi geçmişlerine göre coğrafi olarak 3 gruba ayrılmıştır ve rastgele (1:1:1), yalnız interferon alfa (IFN-α) (n=207), yalnız TORISEL (haftalık 25 mg; n=209) veya IFN-α ve TORISEL kombinasyonu (n=210) alacak şekilde düzenlenmiştir.

Çalışma 1'de, ikinci önceden belirlenmiş ara analiz (n=446 olay, p= 0,0078) TORISEL birincil sonlanım noktası olan OS'de (randomizasyondan ölüme kadar geçen süre) IFN-α ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir avantajla ilişkilendirilmiştir. TORISEL kolu IFN-α kolu ile karşılaştırıldığında, medyan OS'de %49 artış sergilemiştir. Temsirolimus ayrıca PFS, TTF ve klinik fayda oranı ikincil sonlanım noktalarında IFN- α'ya göre istatistiksel olarak anlamlı avantajlarla ilişkilendirilmiştir.

TORISEL 15 mg ve INN-α kombinasyonu yalnız IFN-α ile karşılaştırıldığında genel sağkalımda ne ara analizlerde (medyan 7,3 aya karşı 8,4 ay, hazard oranı=0,96, p=0,6965) ne de final analizde (medyan 7,3 aya karşı 8,4 ay, hazard oranı=0,93, p=0,4902) anlamlı bir artış sergilememiştir. Temsirolimus ve IFN-α'nın kombinasyonu ile yapılan tedavi, IFN-α veya temsirolimusun tek başına uygulanmasıyla gözlenen yan etkilerle karşılaştırıldığında bazı grad 3-4 yan etkilerin insidansında (kilo kaybı, anemi, nötropeni, trombositopeni ve mukozal yangı) istatistiki açıdan önemli bir artışla sonuçlanmıştır.

Temsirolimus Renal Hücre Karsinomu Klinik Çalışma 1'deki etkililik özeti

Parametreler	Temsirolimus N=209	IFN-α N= 207	P değeri	Risk oranı (%95 GA)
Daha önceden belirlenmiş ara analiz
Medyan genel sağkalım, ay (%95 GA)	10,9 (8,6-12,7)	7,3 (6,1-8,8)	0,0078	0,73 (0,58-0,92)
Final analizi
Medyan genel sağkalım, ay (%95 GA)	10,9 (8,6-12,7)	7,3 (6,1-8,8)	0,0252	0,78 (0,63-0,97)
Bağımsız bir değerlendirmeye göre medyan progresyonsuz sağkalım ay (%95 GA)	5,6 (3,9-7,2)	3,2 (2,2-4,0)	0,0042	0,74 (0,60-0,91)
Araştırmacı değerlendirmesine göre medyan progresyonsuz sağ kalım, ay (%95 GA)	3,8 (3,6-5,2)	1,9 (1,9-2,2)	0,0028	0,74 (0,60-0,90)
Bağımsız değerlendirmeye göre genel yanıt oranı % (%95 GA)	9,1 (5,2-13,0)	5,3 (2,3-8,4)	0,1361	NA

GA: güven aralığı, NA= geçerli değildir.

a : geçirilmiş nefrektomi ve bölgeye göre katmanlandırılmış log-rank testini baz alır

b : geçirilmiş nefrektomi ve bölgeye (%95 GA sadece tanımlayıcıdır) göre katmanlandırılmış Cox orantılı risk modelini baz alır

c : geçirilmiş nefrektomi ve bölgeye göre katmanlandırılmış Cochran-Mantel-Hansel testini baz

alır.

Renal hücreli karsinom çalışma I'de temsirolimus ile tedavi edilen hastaların %31'i 65 yaş ve üstüdür. 65 yaş altındaki hastalarda IFN-α ile tedavi edilenler ile karşılaştırıldığında medyan genel sağkalım 12 ay (%95 GA 9,9-14,2), risk oranı ise 0,67 (%95 GA 0,52-0,87)'dir. 65 yaş üstündeki hastalarda IFN-α ile tedavi edilenler ile karşılaştırıldığında medyan genel sağkalım 8,6 ay (% 95 GA 6,4-11,5), risk oranı ise 1,15 (% 95 GA 0,78-1,68)'dir.

Çalışma 2

Çalışma 2, randomize, çift kör, çok merkezli, ayakta hasta çalışmasıdır ve daha önce tedavi gören ilerlemiş renal hücre karsinomu hastalarına uygulandığında, temsirolimusun üç farklı doz seviyesinin etkililik, güvenlilik ve farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla yapılmıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası objektif cevap oranıdır (ORR) ve OS de değerlendirilmiştir. Yüz on bir hasta (111) rasgele 1:1:1 oranında, haftalık 25 mg, 75 mg veya 250 mg intravenöz temsirolimus alacak şekilde dağılmıştır. 25 mg kolunda (n=36), tüm hastaların metastatik hastalığı vardır; 4'ü (%11) daha önce kemoterapi veya immünoterapi görmemiştir; 17'si (%47) daha önce bir tedavi görmüştür ve 15'i (%42) renal hücreli karsinom için 2 veya daha çok tedavi görmüştür. 27'si (%27,75) nefrektomi geçirmiştir. 24'ünde (%24,67) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans skalası (PS)=1'dir, ve 12'sinde (%33) ECOG PS=0'dır.

Haftalık 25 mg TORISEL ile tedavi edilen hastalarda, medyan genel sağkalım (OS) 13,8 ay (%95 GA: 9,0-18,7 ay); ORR %5,6'dır (%95 GA: %0,7 - 18,7)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Kanserli hastalarda tek doz intravenöz 25 mg TORISEL dozunun uygulanmasını takiben, kanda ortalama C585 ng/mL (varyasyon katsayısı, CV=%14) ve kanda ortalama EAA 1627 ng.h/mL'dir (CV=%26). 3 hafta süreyle 175 mg ve ardından haftada 75 mg alan hastalarda, 1. haftada infüzyon sonu kan C2457 ng/mL, 3. haftada ise 2574 ng/mL olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Temsirolimus tam kan konsantrasyonları ve dağılımda polieksponensiyel düşüş sergilemektedir ve bu durum kan hücrelerindeki FKBP-12'ye tercihli bağlanmasından kaynaklanabilmektedir. Bağlanmanın ortalama (standart sapma, SD) ayrışma sabiti (Kd) 5,1 (3,0) ng/mL'dir ve kan hücrelerindeki bağlanma yerlerinin %50'sinin dolu olduğu konsantrasyonu belirtmektedir. Temsirolimus dağılımı doza bağlıdır ve kan hücrelerinde ortalama (yüzde 10, yüzde 90) maksimal spesifik bağlanma 1.4 mg'dır (0,47–2,5 mg). Tek doz intravenöz 25 mg dozu takiben, kanserli hastalarda tam kanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 172 litredir.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda intravenöz tedaviyi takiben ana metabolit olarak, temsirolimus ile eş güçte metabolit olan sirolimus gözlenmiştir. İn vitro temsirolimus metabolizma çalışmalarında, sirolimus, seko- temsirolimus ve seko-sirolimus metabolitleri gözlenmiştir; ek metabolik yollar hidroksilasyon, indirgenme ve demetilasyondur. Kanserli hastalarda tek doz 25 mg intravenöz dozun ardından, sirolimus EAA'sı temsirolimus EAA'sının 2,7 katıdır, bu da temelde sirolimusun yarılanma ömrünün daha uzun olmasından kaynaklanmaktadır.

Eliminasyon:

Kanserli hastalarda tek doz 25 mg intravenöz dozun ardından, temsirolimus ortalama ± SD sistemik (CV) klirensi 11,4 ± 2,4 l/s'tir. Temsirolimus ve sirolimus ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla 17,7 ve 73,3 saattir. 14C ile işaretlenmiş temsirolimus uygulamasını takiben, eliminasyon başlıca feçes (%78) yoluyladır, ilaç ve metabolitlerinin renal atılımı uygulanan dozun %4,6'sına karşılık gelmektedir. İnsan feçes örneklerinde sülfat veya glukuronat konjugatlarına rastlanmamıştır. Bu da sülfasyon ve glukuronidasyonun, temsirolimus atılımında rol oynayan ana yolaklar olmadıklarını düşündürmektedir. Dolayısıyla bu metabolik yolak üzerine etkili inhibitörlerin, temsirolimus eliminasyonunu etkilememesi beklenmektedir.

3 hafta boyunca 175 mg ve takip eden 3 hafta boyunca 75 mg temsirolimus uygulamasının ardından model tahminli plazma klirens değeri sırasıyla yaklaşık 1,2 ng/mL ve 10,7 ng/mL'lik temsirolimus ve sirolimus metabolit dolaşım konsantrasyonlarını gösterir.

Temsirolimus ve sirolimusun P-gp substratları oldukları in vitro olarak gösterilmiştir. Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

CYP izoformlarının inhibisyonu

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda temsirolimus, CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP2C8'nin katalitik aktivitelerini sırasıyla 3,1, 1,5, 14 ve 27 µM Ki değerleri ile inhibe etmiştir.

CYP2B6 ve CYP2E1'in temsirolimus tarafından inhibisyonunun ICdeğerleri sırasıyla 48 ve 100 µM olmuştur. Fizyolojik bazlı farmakokinetik modelleme, midazolamın temsirolimus tedavisine başlanmasından birkaç saat sonra alınmasını kapsayan temsirolimus ile dört haftalık tedavi sonrası EAA değeri 3-4 kat ve Cdeğeri ise 1,5 kat artabilir. I.V. temsirolimus uygulanması ile oluşan tam kan temsirolimus konsantrasyonunun, eş zamanlı olarak kullanılan CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 veya CYP2E1 substratı olan ilaçların metabolik klirensini inhibe etme ihtimali düşüktür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Temsirolimus'un I.V. uygulanışı takiben, EAA toplamı gibi Cve EAA değerleri doz orantısallığından daha az artış göstermiştir. Sirolimus majör metabolittir ve genellikle EAA değerleri etkin madde değerlerini aşmaktadır. İnsanlarda, haftada tek doz I.V. temsirolimus uygulandığı bir çalışmada artan doz ile total klirens artmış ve bu artış yalnızca hastalar arasındaki hafiften ortaya değişen farklılıklar ile ilişkili bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği

Temsirolimus, karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Temsirolimus ağırlıklı olarak karaciğer tarafından metabolize edilir.

Temsirolimus ve sirolimus farmakokinetiği, karaciğer fonksiyonları normal veya bozulmuş olan ve ilerlemiş maligniteleri bulunan 110 hasta üzerinde yürütülen açık etiketli bir doz yükseltme çalışmasında araştırılmıştır. İleri derecede karaciğer yetmezliği bulunan (Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu, grup D) ve 10 mg doz almakta olan 7 hastada, temsirolimus ortalama EAA düzeyi, karaciğer fonksiyonları hafif düzeyde bozulmuş olan 7 hastaya (Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu, grup B) kıyasla ~1,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarda 25 mg'lık dozu takiben görülen düzeylere (ortalama EAA6580 ng.s/mL, n=6) yakın bir temsirolimus ve sirolimus düzeyi sağlayabilmek için (EAAyaklaşık olarak 6510 ng.s/mL, n=7), ileri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda temsirolimus dozunun 10 mg'a düşürülmesi önerilmektedir (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.4).

25 mg temsirolimus alan hafif ila orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda 8. günde temsirolimus ve sirolimusun EAAdeğeri, 75 mg alan karaciğer bozukluğu olmayan hastalarda gözlenenlere (ortalama EAAhafif: yaklaşık 9770 ng.s/mL, n=13; orta: yaklaşık 12380 ng.s/mL, n=6; normal: yaklaşık 10580 ng.s/mL, n=4) benzerdir.

Cinsiyet:

Temsirolimus ve sirolimus farmakokinetikleri cinsiyetten anlamlı şekilde etkilenmez.

Vücut Ağırlığı:

Popülasyona ait farmakokinetik-bazlı veri analizinde, vücut ağırlığı artmış olan hastalarda (38,6-158,9 kg arasındaki vücut ağırlıkları için) temsirolimusun başlıca metaboliti olan sirolimus'un tüm kan çukur konsantrasyonu, iki-kat fazla bulunmuştur.

Irk:

Beyaz ırktan elde edilen veriler Japon ve siyahi ırktan elde edilenlerle kıyaslandığında

aralarında belirgin bir fark yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

79 yaşına kadar olan hastalara ait temsirolimus ve sirolimus için farmakokinetik veriler mevcuttur. Geriyatrik popülasyona ait farmakokinetik verilerin analizlerine göre, yaşın temsirolimus veya sirolimus dağılımında belirgin bir etkisi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran temsirolimus klirensi daha düşük, maruz kalma (EAA) ise daha yüksektir. Bunun tersine, sirolimusa maruziyet pediyatrik hastalarda orantılı şekilde azalmıştır; temsirolimus ve sirolimus EAA'larının toplamıyla (toplam EAA) ölçülen net maruziyet, erişkinlerdekine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda advers reaksiyonlar gözlenmemiştir ancak hayvanlarda, klinik kullanım ile ilişkili olma ihtimali olan, klinik maruziyet seviyelerine benzer maruziyet düzeylerinde veya klinik maruziyet seviyesinden daha düşük maruziyet düzeylerinde dahi görülen advers reaksiyonlar şunlardır: pankreatik adacık hücre vaküolasyonu (sıçan), testiküler tübüler dejenerasyon (fare, sıçan ve maymun), lenfoid atrofi (fare, sıçan ve maymun), kolonun/çekumun mikst hücre enflamasyonu (maymun) ve pulmoner fosfolipidoz (sıçan).

Maymunlarda çekumun veya kolonun karışık hücre inflamasyonu ile beraber diyare gözlenmiş olup bu, inflamatuvar yanıt ile ilişkilidir ve normal intestinal floradaki bir bozukluktan kaynaklanmış olabilir.

Bazı olgularda bu klinik patoloji değişiklikleri yukarıda belirtildiği üzere cilt veya intestinal inflamasyondan kaynaklanmış olsa da, fare, sıçan ve maymunlarda fibrinojen ve nötrofil artışı ve/veya serum protein düzeylerindeki değişikliklerle gösterilen genel inflamatuvar yanıtlar gözlenmiştir. Bazı hayvanlar için inflamasyonu gösteren spesifik klinik gözlemler veya histolojik değişiklikler bulunmamaktadır.

Mutajenite

Temsirolimus, in vitro (Salmonella typhimurium ve Escherichia coli'de bakteriyel ters mutasyon, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon ve Çin hamsteri over hücrelerinde kromozom kısalmaları) ve in vivo (fare mikroçekirdeği) deneylerde genotoksik bulunmamıştır.

Karsinojenite

Temsirolimus ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir ancak temsirolimusun insanlardaki majör metaboliti sirolimus fare ve sıçanlarda karsinojeniktir. Yürütülen karsinojenisite çalışmaları kapsamında fare ve/veya sıçanlarda şu etkiler bildirilmiştir: granülositik lösemi, lenfoma, hepatoselüler adenom ve karsinom ve testiküler adenom.

Fare, sıçan ve maymunlarda testiküler ağırlıkta ve/veya histolojik lezyonlarda (örneğin tübüler atrofi ve tübüler dev hücreler) azalma gözlenmiştir. Sıçanlarda bu değişikliklere aksesori cinsiyet organlarının (epididimid, prostat, seminal veziküller) ağırlığında bir azalma da eşlik etmiştir. Hayvanlarla yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, erkek sıçanlarda fertilitede azalma ve sperm sayısında kısmen geri dönüşlü düşüş bildirilmiştir. Hayvanlardaki maruziyet, temsirolimusun klinik olarak ilgili dozlarını alan insanlarda görülenden daha düşüktür.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.