4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TORISEL, ilerlemiş renal hücreli karsinom tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TORISEL antineoplastik ilaçların kullanımı konusunda deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Öncelikle 10 mg/mL temsirolimus elde etmek için TORİSEL konsantresi tedarik edilen flakonun içinden alınan 1,8 mL seyreltici ile seyreltilmelidir. Elde edilen çözeltiden gereken miktar (10 mg/mL temsirolimus içerir) alınır ve hızla (%0,9) 9 mg/mL enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltinin içinde enjekte edilir.

Hazırlama talimatları ve doğru dozlama için bölüm 6.6'ya bakınız.

Uygulama şekli:

TORISEL intravenöz olarak uygulanır. Dilüe edilerek uygulanmalıdır. Temsirolimusun her bir dozuna başlamadan yaklaşık 30 dakika önce intravenöz olarak 25 mg-50 mg arasında difenhidramin (ya da benzer bir antihistaminik) verilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Bu tedavi, hastanın tedaviden fayda sağlayamadığı veya beklenmeyen toksisite meydana geldiği zamana kadar sürdürülmelidir.

İlerlemiş renal hücreli karsinom için önerilen TORISEL dozu haftada bir kez 30–60 dakikalık

sürede infüzyon olarak uygulanmak üzere 25 mg'dır (Bkz. Bölüm 6.6).

Şüphelenilen advers reaksiyonların kontrol altına alınması için temsirolimus tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir. Şüphelenilen reaksiyon dozun geçici olarak kesilmesi ile kontrol altına alınamıyorsa, TORISEL dozu 5 mg/hafta azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Temsirolimusun, pediyatrik hastalarda renal hücreli karsinom tedavisinde kullanımı bulunmamaktadır.

Temsirolimus; nöroblastom, rabdomiyosarkom ya da yüksek dereceli gliyomu olan pediyatrik hastalarda, mevcut verilere göre etkililiğinin yetersiz olması nedeniyle kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalara özgü doz ayarlaması önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TORISEL için doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

TORISEL hepatik yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4)

Temsirolimus başlıca karaciğer yoluyla metabolize edilmektedir.

Hafif–orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan renal hücreli karsinom (RHK) hastalarında TORISEL için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. İleri derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu görülen ve başlangıçta trombosit sayısı ≥100 x 109/l olan RHK hastalarında önerilen doz 10 mg'dır. Haftada bir kez 30-60 dakikalık bir sürede I.V. infüzyon ile verilir. (Bkz. Bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

Temsirolimus veya onun metabolitlerine (sirolimus dahil) veya içerisinde bulanan maddelerden birine ya da polisorbat 80'e aşırı duyarlılığı olduğu bilinenlerde kontrendikedir.

Temsirolimus, bilirubin düzeyi >1,5 x NÜS (normalin en üst sınırı) olan Mantle Hücreli Lenfoma hastalarında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Geriyatrik popülasyon

Faz 3 renal hücreli karsinom çalışmasının sonuçlarına dayanılarak, yaşlı hastalarda (≥65 yaş) ödem, diyare ve pnömoni gibi bazı istenmeyen etkilerin ortaya çıkma olasılığının daha fazla olduğu söylenebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliğe ilişkin deneyimin yetersiz olması nedeniyle, pediyatrik hastalarda kullanılması

tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1).

Böbrek yetmezliği

Temsirolimusun böbrek ile atılımı ihmal edilebilir düzeydedir. Değişik seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). TORISEL hemodiyalize giren hastalarda çalışılmamıştır.

İlerlemiş renal hücreli karsinom nedeniyle temsirolimus alan ve/veya daha-önceden böbrek yetmezliği olup temsirolimus uygulanan hastalarda böbrek yetmezliği (fatal sonuçlananlar dahil) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Temsirolimus başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır. Karaciğer fonksiyonları normal veya bozulmuş olan ve ilerlemiş maligniteleri bulunan 110 hastada yürütülen açık etiketli bir faz I doz yükseltme çalışmasında, yüksek aspartat aminotransferaz (AST) veya bilirubin seviyeleri olan hastalarda temsirolimus ve metaboliti olan sirolumus konsantrasyonları yükselmiştir. Temsirolimus tedavisine başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak AST ve bilirubin seviyelerinin ölçülmesi önerilir. Orta ve şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda ölüm vakaları oranında yükselme gözlenmiştir. Ölüm vakaları, hastalığın ilerlemesine bağlı olayları içermektedir fakat karaciğer bozukluğu ile nedensel ilişki göz ardı edilemez.

Faz I çalışmaya dayanarak, başlangıç platelet sayımı ≥100 x 109/l olan ve hafif ila orta derecede karaciğer bozukluğu (AST'de herhangi bir anormallik ile birlikte NÜS'ünün 3 katına kadar yükselmiş olan bilirubin düzeyi ya da Child-Pugh sınıfı A veya B) olan RHK hastalarında temsirolimus dozunun ayarlanması önerilmemektedir. İleri derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu ve RHK görülen (AST'de herhangi bir anormallik ile birlikte NÜS'ünün 3 katından daha fazla bilirubin veya Child-Pugh sınıfı C) başlangıçta trombosit sayısı ≥100 x 109/l olan hastalarda önerilen doz 10 mg'dır. Haftada bir kez 30-60 dakikalık bir sürede intravenöz infüzyon ile verilir (Bkz. Bölüm 4.2).

İntraserebral kanama

Merkezi sinir sistemi tümörleri olan (primer MSS tümörleri veya metastazlar) ve/veya antikoagülan tedavi uygulanmakta olan hastalarda, temsirolimus tedavisi sırasında intraserebral kanama (fatal sonuçlananlar dahil) gelişme riski yüksektir.

Anemi

RCC hastalarında anemi vakaları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Tam kan sayımı temsirolimus ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak önerilir.

Enfeksiyonlar

Hastaların bağışıklık sistemleri baskılanabilir, dolayısıyla fırsatçı enfeksiyonlar da dahil, enfeksiyon oluşumu açısından dikkatle gözlenmelidir. Çoğunluğu temsirolimus ile birlikte kortikosteroid veya diğer immünosupresan ajan kullanan hastalarda olmak üzere, bazıları ölümcül sonuçlanan Pneumocystis jiroveci pnömonisi (PCP) gözlenmiştir. Kortikosteroid veya diğer immünosupresan ajanları kullanma gereksinimi bulunan hastalarda, PCP profilaksisi düşünülmelidir.

Katarakt

Interferon-α (IFN-α) ve temsirolimusu beraber kullanan bazı hastalarda katarakt gözlenmiştir.

Aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonları

Cilt kızarması, göğüs ağrısı, nefes almada güçlük, hipotansiyon, solunumun durması, bilinç kaybı, aşırı duyarlılık ve anafilaksiyi kapsayan fakat bunlarla sınırlı olmayan aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonları temsirolimus uygulaması ile ilişkilendirilmiştir (bazen yaşamı tehdit eden nadiren de öldürücü olan reaksiyonları içerir) (Bkz. Bölm 4.8). Bu reaksiyonlar, ilk infüzyonun başlangıcında görülebildiği gibi, aynı zamanda takip eden infüzyonlarla da görülebilmektedir. Hastaların, infüzyonun başlangıcından itibaren takip edilmesi gerekir ve uygun destekleyici bakım hazır olmalıdır. TORISEL infüzyonunun, şiddetli infüzyon reaksiyonları görülen tüm hastalarda kesilmesi ve uygun bir tıbbi tedavinin yapılması gerekir. Şiddetli veya yaşamı tehdit eden reaksiyonları olan hastalarda, temsirolimus tedavisinden önce bir yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Temsirolimus öncesi difenhidramin (antihistaminik) uygulamasına rağmen TORISEL infüzyonu sırasında hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişirse, infüzyon durdurulmalı ve hasta en az 30–60 dakika arası (reaksiyonun şiddetine bağlı olarak) gözlem altında tutulmalıdır. Doktorun takdirine göre, TORISEL infüzyonuna tekrar başlamadan yaklaşık 30 dakika önce, daha önce uygulanmadıysa H-reseptör antagonisti (örneğin difenhidramin veya benzer bir antihistamin) ve/veya H-reseptör antagonisti (örneğin intravenöz famotidin 20 mg veya intravenöz ranitidin 50 mg) uygulanarak tedaviye devam edilebilir. Her ne kadar bu durumda kortikosteroid tedavisinin etkililiği belirlenmemiş olsa da, kortikosteroid verilmesi düşünülebilir. İnfüzyon hızı azaltılmalı (60 dakikaya kadar) ve 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür solüsyonuna TORISEL eklenmesini takiben 6 saat içerisinde tamamlanmalıdır.

İntravenöz temsirolimus infüzyonuna başlamadan önce hastalara antihistaminik uygulanması önerildiğinden, temsirolimus herhangi bir antihistaminiğe aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda veya başka tıbbi sebeplerle antihistaminik alamayan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfolyatif dermatit ve hipersensitivite

vasküliti dahil hipersensitivite reaksiyonları sirolimusun oral kullanımı ile ilişkilendirilmiştir.

Hiperglisemi / Glukoz intoleransı /Diabetes mellitus

Hastalar, diyabetli olsun ya da olmasın TORISEL kullanımının kan glukoz seviyesinde artışla ilişkilendirildiğine dair bilgilendirilmelidir. Renal hücreli karsinomda yapılan faz 3 bir çalışmada hastaların %26'sında istenmeyen etki olarak hiperglisemi bildirilmiştir. Bu durum,

insülin ve/veya oral hipoglisemik ajan tedavisine başlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir.

Hastalar aşırı susama veya idrar hacminde veya idrara çıkma sıklığında artış olursa, bu durumu bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

İnterstisiyel akciğer hastalığı

Haftalık intravenöz TORISEL alan hastalarda nadiren fatal olabilen, spesifik olmayan interstisiyel pnömoni vakaları görülmüştür. Bilgisayarlı tomografi taraması veya akciğer röntgeninde pnömoni tespit edilen bazı hastalarda semptom görülmemiştir veya minimum sayıda görülmüştür. Diğerlerinde, nefes almada güçlük, öksürük ve ateş gibi semptomlar gözlenmiştir. Bazı hastalarda TORISEL'in kesilmesi veya kortikosteroidler ve/veya antibiyotikler ile tedavi gerekmiş, bazı hastalarda ilave bir müdahale yapılmaksızın tedaviye devam edilmiştir. Temsirolimus tedavisine başlanmadan önce hastaların bilgisayarlı tomografi taraması veya akciğer grafisi aracılığıyla temel radyografik değerlendirmelerden geçmeleri önerilir. Bu değerlendirmeler solunum semptomları yokluğunda dahi düzenli olarak yapılmalıdır.

Hastaların klinik solunum semptomları açısından yakından takibi önerilir. Ayrıca hastalar herhangi yeni bir solunum semptomu gelişir veya var olan kötüleşirse hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Klinik açıdan önemli solunum semptomları gelişirse, semptomlar iyileşene ve pnömoni ile ilgili radyografik bulgular düzelene kadar temsirolimus tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. PCP gibi fırsatçı enfeksiyonlar ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır. Kortikosteroid ve/veya antibiyotiklerle ampirik tedavi düşünülebilir. Kortikosteroid tedavisi gereksinimi bulunan hastalarda, PCP profilaksisi düşünülmelidir.

Hiperlipidemi

Renal hücreli karsinom hastalarında TORISEL kullanımı serum trigliseritlerinde ve kolesterolde artışla ilişkilendirilmiştir. RHK klinik çalışma 1'de, hastaların %27'sinde istenmeyen etki olarak hiperlipidemi bildirilmiştir. Bu durum lipit düşürücü ajan tedavisine başlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir. Serum kolesterol ve trigliserit seviyeleri TORISEL ile tedaviden önce ve tedavi boyunca ölçülmelidir. Temsirolimusun hiperlipidemi ile bilinen ilişkisi miyokardiyal enfarktüse yatkınlığa sebep olabilir.

Yaraların iyileşmesinde komplikasyonlar

TORISEL kullanımı yaraların iyileşmesinde anormallik ile ilişkilendirilmiştir. Dolayısıyla, cerrahi müdahale öncesinde, esnasında veya sonrasında TORISEL kullanımına dikkat edilmelidir.

Malignite

Lenfoma ve özellikle derideki diğer malignitelerin olası gelişimi immünosüpresyonun bir sonucu olabilir. Genel olarak deri kanseri riski artmış olan hastalar için güneş ışığına ve ultraviyole (UV) ışığa maruziyet, koruyucu kıyafetler giyerek ve yüksek koruyuculu güneş kremi kullanılarak en aza indirilmelidir.

Temsirolimusun sunitinib ile eş zamanlı kullanımı

Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu, doz sınırlayıcı toksisite ile sonuçlanmıştır. Bir faz I çalışmanın ilk kohortunda, haftada 15 mg intravenöz temsirolimus ve günde 25 mg oral sunitinib (1-28 günler arasındaki tedavinin ardından 2-haftalık dinlenme dönemi) alan 3

hastadan 2'sinde, doz-sınırlayıcı toksisite (grade 3/4 eritemli makülopapüler döküntü, hospitalizasyon gerektiren gut/selülit) gözlenmiştir.

Anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve /veya kalsiyum kanal blokörlerinin eş zamanlı kullanımı

Eş zamanlı olarak temsirolimus ve ADE inhibitörleri (örn. ramipril) ve/veya kalsiyum kanal blokörleri (örn. amlodipin) alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem-benzeri reaksiyonlar (tedaviye başlandıktan iki ay sonra ortaya çıkan gecikmiş reaksiyonlar dahil) gözlenmiştir. Bu sebeple bu tür kullanımlarda dikkatli olunmalıdır (Bkz Bölüm 4.5 ve 4.8).

CYP3A metabolizmasını indükleyen ajanlar

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampisin ve St. John's Wort (sarı kantaron/ Hypericum perforatum) CYP3A4/5'in güçlü indükleyicileridir ve etkin madde temsirolimus ve metaboliti sirolimusun etkililiğini azaltabilirler. Dolayısıyla, renal hücreli karsinomu olan hastalarda CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte 5-7 günden daha uzun süreli tedaviden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A metabolizmasını inhibe eden ajanlar

Proteaz inhibitörleri (nelfinavir, ritonavir), antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) ve nefazodon gibi ajanlar güçlü CYP3A4 inhibitörleridir ve etkin madde temsirolimus ve metaboliti sirolimusun kan konsantrasyonlarını yükseltebilirler. Dolayısıyla, CYP3A4 inhibisyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte tedaviden kaçınılmalıdır. Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri ( örn. aprepitant, eritromisin, flukonazol, verapamil ve greyfurt suyu) ile eş zamanlı tedavi, ancak 25 mg almakta olan hastalarda ve dikkatli olarak uygulanmalı ve 25 mg'dan daha yüksek temsirolimus dozları almakta olan hastalarda, eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). CYP3A4 inhibisyon potansiyeli olmayan ajanlar ile alternatif tedaviler düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

P-glikoproteini etkileyen ajanlar

mTOR inhibitörlerinin P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile birlikte kullanımı, mTOR inhibitörünün kan seviyelerini artırabilir. Temsirolimus, P-glikoproteini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hastanın klinik durumu yakından izlenmelidir. Temsirolimus dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Aşılamalar

İmmünosüpresanlar aşı cevabını etkileyebilir. TORİSEL tedavisi sırasında aşı daha az etkili olabilir. TORISEL ile tedavi sırasında canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır. Canlı aşı örnekleri arasında, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral çocuk felci, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), sarıhumma, suçiçeği ve TY21a tifo aşıları yer almaktadır.

Etanol

Bu tıbbi ürünün toplam hacminin (1,2 mL konsantre infüzyon çözeltisi ve 1,8 mL seyrelticisi birlikte) %35'i etanoldür; ki bu da her doz için, 0,693 g etanole karşılık gelmektedir. Bu oran doz başına 18 mL biraya 7 mL şaraba eşittir. 175 mg gibi yüksek dozda temsirolimus alan hastaların 4,85 g etanol alma ihtimalleri vardır (bu oran doz başına 122 mL biraya veya 49 ml şaraba eşittir). Alkol bağımlığı olanlar için zararlı olabilir.

Günlük maksimum tek doz kullanımına dayalı etanol maruziyetinin bir örneği aşağıdaki gibidir:

175 mg gibi yüksek dozda temsirolimus alan 70 kg bir hastanın maruz kaldığı alkol miktarı 69,32 mg/kg'dır bu da kandaki kan alkol konsantrasyonunun 11,5 mg/100 ml'ye kadar çıkmasına sebep olur.

Karşılaştırma yapılırsa, bir kadeh şarap veya 500 mL bira içen bir yetişkinin kan alkol konsantrasyonu muhtemelen yaklaşık 50 mg/100 mL olacaktır.

Bu ilaçtaki etanol miktarının yetişkinler ve ergenler üzerinde bir etkisi olması muhtemel değildir ve çocuklardaki etkilerinin fark edilmesi pek olası değildir. Yenidoğanlarda ve küçük çocuklarda somnolans gibi bazı etkileri olabilir.

Bu tıbbi üründeki etanol içeriği, etanolle ilişkili yan etki açısından daha yüksek risk altında olabilecek aşağıdaki hasta gruplarında dikkatle değerlendirilmelidir:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnız yetişkinlerde yapılmıştır. Temsirolimus'un sunitinib ile eş zamanlı kullanımı

Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu, doz-sınırlayıcı toksisite ile sonuçlanmıştır. Bir faz I çalışmanın ilk kohortunda, haftada 15 mg intravenöz temsirolimus ve günde 25 mg oral

sunitinib (1-28 günler arasındaki tedavinin ardından 2-haftalık dinlenme dönemi) alan 3 hastadan 2'sinde, doz-sınırlayıcı toksisite (grade 3/4 eritemli makülopapüler döküntü, hospitalizasyon gerektiren gut/selülit) gözlenmiştir (Bkz Bölüm 4.4).

Anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve /veya kalsiyum kanal blokörlerinin eş zamanlı kullanımı

Eş zamanlı olarak temsirolimus veya diğer mTOR inhibitörleri ve ADE inhibitörleri (örn. ramipril) ve/veya kalsiyum kanal blokörleri (örn. amlodipin) alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem-benzeri reaksiyonlar (tedaviye başlandıktan iki ay sonra ortaya çıkan gecikmiş reaksiyonlar dahil) gözlenmiştir (Bkz Bölüm 4.4 ve 4.8).

CYP3A metabolizmasını indükleyen ajanlar

TORISEL'in, güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanmasının, intravenöz uygulamadan sonra temsirolimus maksimum konsantrasyon (C) ve eğri altında alan (EAA) üzerine anlamlı etkisi olmamıştır, ancak yalnız temsirolimus tedavisiyle karşılaştırıldığında sirolimusun C'ını %65 ve EAA'ını ise %56 oranında azaltmıştır. Dolayısıyla, CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olan ajanlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, St.John's Wort) ile birlikte tedaviden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A metabolizmasını inhibe eden ajanlar

5 mg temsirolimusun güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanmasının, temsirolimus Cve EAA üzerine anlamlı etkisi olmamıştır; ancak sirolimus EAA 3,1 kat artmış ve EAA(temsirolimus + sirolimus) tek başına temsirolimus tedavisine göre 2,3 kat artmıştır. Sirolimus bağlanmamış konsantrasyonları üzerindeki etki belirlenmemiştir, ancak kırmızı kan hücrelerine olan doyurulabilir bağlanmadan dolayı bu etkinin tüm kan konsantrasyonu üzerine olan etkiden daha büyük olması beklenir. Etki aynı zamanda 25 mg dozda daha fazla söylenebilir. Bu yüzden CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörü olan maddeler (örneğin, nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) ve nefazodon) sirolimus kan konsantrasyonlarını artırmaktadır. TORISEL ve güçlü CYP3A4 inhibisyonu potansiyeli olan ajanların birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn., diltiazem, verapamil, klaritromisin, eritromisin, aprepitant, amidaron) ile eş zamanlı tedavi, sadece 25 mg almakta olan hastalarda ve dikkatli olarak uygulanmalı ve 25 mg'dan daha yüksek temsirolimus dozları almakta olan hastalarda eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.

Kannabidiol (P-gp inhibitörü)

Kannabidiol ile birlikte kullanım sırasında diğer mTOR inhibitörlerinin kan düzeylerinde artış rapor edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada kannabidiolün oral yoldan uygulanan başka bir mTOR inhibitörü ile birlikte uygulanması, kannabidiol tarafından bağırsak P-gp akışının inhibisyonu nedeniyle hem Chem de EAA için mTOR inhibitörüne maruziyette yaklaşık 2.5 kat artışa yol açmıştır. Temsirolimusun in vitro olarak P-gp için bir substrat olduğu gösterilmiştir. Kannabidiol ve temsirolimus birlikte uygulandığında dikkatli olunmalı, yan etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde temsirolimus dozu ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4 4).

CYP3A4/5 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlarla etkileşimler

23 sağlıklı gönüllüde desipraminin (bir CYP2D6 substratı) konsantrasyonu 25 mg temsirolimus ile beraber kullanıldığında etkilenmemiştir. Aralıklı alınan numuneler baz alınarak yapılan

popülasyon farmakokinetik analizi sonucu temsirolimus CYP2D6 substratı olan desipraminin EAA ve Cdeğerleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. Temsirolimus CYP2D6 tarafından metabolize edilen ajanlar ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı bir etki beklenmemektedir.

75 mg veya 175 mg temsirolimus dozunun CYP3A4/5 substratı üzerine etkisi çalışılmamıştır. Fakat insan karaciğer kromozomunda yapılan in vitro çalışmaları takiben yapılan fizyolojik temelli farmakokinetik modelleme 175 mg temsirolimus uygulamasının ardından elde edilen kan konsantrasyonunun büyük bir olasılıkla CYP3A4/5'in ilgili inhibisyonuna yönlendireceğini belirtir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu sebeple 175 mg temsirolimusun CYP3A4/5 ile metabolize edilen diğer ürünlerle ve dar terapötik indeksi olan ürünlerle birlikte kullanılması sırasında dikkatli olunmalıdır.

P-glikoprotein substratı olan ilaçlarla etkileşimler‌

Bir in vitro çalışmada temsirolimus, P-glikoprotein (P-gp) substratlarının transportunu 2 μM ICdeğeri ile inhibe etmiştir. P-gp inhibisyonunun in vivo etkileri klinik bir ilaç-ilaç etkileşim çalışması ile araştırılmamıştır. Ancak, lenalidomid (25 mg) ve temsirolimusun (20 mg) kombine uygulandığı faz 1 bir çalışmanın son verileri in vitro bulguları desteklemekte ve advers etkilerin görülme riskinin arttığını göstermektedir. Bu nedenle, temsirolimus ile P-glikoprotein (P-gp) substratları (digoksin, vinkristin, kolşisin, dabigatran, lenalidomid ve paklitaksel gibi) birlikte uygulandığında, advers etkiler yakın takip edilmelidir.

Amfifilik ajanlar

Temsirolimus sıçanlarda fosfolipidozis ile ilişkilendirilmiştir. Temsirolimus verilen fare veya maymunlarda ya da temsirolimus tedavisi gören hastalarda fosfolipidozis görülmemiştir. Temsirolimus verilen hastalarda fosfolipidozis bir risk olarak gösterilmemiş olmasına rağmen, temsirolimusun amiodaron veya statinler gibi diğer amfifilik ajanlarla birlikte verilmesi amfifilik pulmoner toksisite riskini arttırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Gebe kadınlarda temsirolimus kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Erken hamilelikte potansiyel maruz kalma ile ilgili risk bilinmediğinden çocuk sahibi olma yaşındaki kadınların TORISEL kullanırken hamile kalmamaları tavsiye edilir. Bu dönemde tıbbi olarak kabul gören bir gebelikten korunma yöntemi kullanılmalıdır.

Eşinin gebe kalma ihtimali bulunan ve TORISEL kullanan erkekler, tedavi süresince tıbbi

olarak kabul gören bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda temsirolimus kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında temsirolimus sıçan ve tavşanlarda mortalite ve fetus ağırlığında azalma (iskelet sisteminde gecikmeler ile bağlantılı) ile kendini gösteren embriyo/fetotoksisiteye sebep olmuştur. Tavşanlarda teratojenik etki (omfalosel) görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. TORISEL, gebelik döneminde, anneye olan potansiyel yarar, embriyo/fetüs için potansiyel riskten fazla değilse kullanılmamalıdır. TORISEL ile tedavi sırasında hasta gebe kalırsa, doktoru tarafından alternatif seçenekler ve temsirolimusun gelişmekte olan embriyo/fetusa potansiyel riskleri konusunda detaylı olarak aydınlatılmalıdır.

Bu ilacın etanol içeriği de gebe kadınlar için dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

TORISEL, propilen glikol içerir. Propilen glikolün hayvanlarda veya insanlarda üreme veya

gelişimsel toksisiteye neden olduğu gösterilmemiştir, ancak fetüse ulaşabilir. Gebe kadınlara

≥50 mg/kg/gün propilen glikol uygulaması, yalnızca vaka bazında değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Temsirolimusun insan sütüne geçtiğine dair bilgi yoktur. Temsirolimusun süte geçişi hayvanlarda incelenmemiştir. Bunun yanında temsirolimusun ana metaboliti olan sirolimus emziren sıçanlarda süte geçmektedir. Pek çok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve temsirolimusun insan sütüne geçmesinin etkileri incelenmediğinden, TORISEL alırken, kadınlar emzirmeyi durdurmalıdır.

Bu ilacın etanol içeriği de emziren kadınlarda dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). TORISEL, propilen glikol içerir. Propilen glikolün hayvanlarda veya insanlarda üreme veya

gelişimsel toksisiteye neden olduğu gösterilmemiştir, ancak sütte bulunmuştur ve emzirilen bir bebek tarafından ağız yoluyla alınabilir. Emziren kadınlara ≥50 mg/kg/gün propilen glikol uygulaması, yalnızca vaka bazında değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda fertilitenin azaldığı, geriye dönüşlü olarak sperm sayısının azaldığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Temsirolismusun mevcut kanıtlara göre araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerinde bilinen bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

İntravenöz 175 mg gibi yüksek dozlarda alındığında, ürünün içerdiği alkol miktarı araç ve

makine kullanma kabiliyetinizi etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

TORİSEL'in klinik araştırmalarında en sık gözlenen advers etkiler, hipersensitivite/infüzyon

reaksiyonları (bazı yaşamı tehdit edici ve seyrek ölümcül reaksiyonlar dahil),

hiperglisemi/glukoz intoleransı, enfeksiyonlar, interstisiyel akciğer hastalığı (pnömonit), hiperlipidemi, intrakraniyal hemoraji, böbrek yetmezliği, intestinal perforasyon, yaraların iyileşmesinde komplikasyonlar, trombositopeni, nötropeni (febril nötropeni dahil) ve pulmoner embolidir.

Ruhsatlandırma çalışmalarında hastaların en az %20'sinde gözlenen advers etkiler anemi, bulantı, döküntü (döküntü, pruritik döküntü, makulopapüler döküntü, pustular döküntü dahil), iştahta azalma, ödem, asteni, bitkinlik, trombositopeni, diyare, pireksi, epistaksis, mukozal inflamasyon, stomatit, kusma, hiperglisemi, hiperkolesterolemi, disguzi, prurit, öksürme, enfeksiyon, pnömoni ve dispnedir.

Temsirolimus ve IFN-α kombinasyonu alan bazı hastalarda katarakt gözlemlenmiştir.

Faz 3 çalışmaların sonuçlarına dayanılarak, yaşlı hastalarda yüz ödemi, pnömoni, plevral efüzyon, anksiyete, depresyon, insomnia, dispne, lökopeni, lenfopeni, miyalji, artralji, aguzi, sersemlik, üst solunum yolu enfeksiyonu, mukozit ve rinit bazı istenmeyen etkilerin ortaya çıkma olasılığının daha fazla olduğu söylenebilir.

İlerlemiş renal hücreli karsinom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen ciddi advers etkiler, anafilaksi, yara iyileşmesinde bozulma, ölümcül böbrek yetmezliği ve pulmoner embolidir.

Spesifik reaksiyonların oluşması durumunda alınması gereken uygun aksiyonlar dahil olmak

üzere ciddi advers reaksiyonlarla ilgili ek bilgiler için Bölüm 4.4'e bakınız.

Faz 3 çalışmalarında renal hücreli karsinom hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına, sıklık kategorisine ve şiddetinin derecesine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥l/10); yaygın (≥l/100 ile <1/10); yaygın olmayan (≥l/1000 ile <1/100); seyrek (≥l/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her frekans grubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlar sunulmuştur.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar (enfeksiyon, viral enfeksiyon, selülit, herpes zoster, oral herpes, influenza, herpes simpleks, oftalmik herpes zoster, herpes virüs enfeksiyonu, bakteriyel enfeksiyon, bronşit*, apse, yara enfeksiyonu, operasyon sonrası yaralarda enfeksiyon, ), pnömonia (interstisiyel pnömoni dahil)

Yaygın: Sepsis* (septik şok dahil), kandidiyaz (oral ve anal kandidiyaz dahil) ve fungal enfeksiyon/fungal deri enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları (sistit dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit, folikülit, farenjit

Yaygın olmayan: Larenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, anemi, trombositopeni**

Yaygın: Lökopeni**, lenfopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite reaksiyonları/ ilaç hipersensitivitesi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hipokalemi, hipertrigliseridemi, iştahta

azalma

Yaygın: Hipofosfatemi, diabetes mellitus, dehidratasyon, hipokalsemi, hiperlipidemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: İnsomnia.

Yaygın: Depresyon, anksiyete.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Disguzi (tat almada bozukluk), baş ağrısı

Yaygın: Aguzi (tat alma duygusunu kaybetme), sersemlik, parestezi, somnolans

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit (konjunktivit ve lakrimal hastalık dahil)

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi***

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Perikardiyal efüzyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, venöz tromboz dahil), tromboflebit.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispnea, öksürük, epistaksis**

Yaygın: Plevral efüzyona,b, interstisiyel akciğer hastalığıa**** Yaygın olmayan: Pulmoner embolia

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal, karın ağrısı, kusma, stomatit, kabızlık

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (anal, rektal, hemoroidal, dudak ve ağız hemorajisi, gingival kanama dahil), gastrit**, disfaji, abdominal distansiyon, gingivit, ağızda ağrı, aftöz stomatit.

Yaygın olmayan: İntestinala/duodenal perforasyonu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü (döküntü, pruritik döküntü, makulopapüler döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, papüler döküntü dahil), prurit (yaygın prurit dahil), kuru cilt

Yaygın: Dermatit, eksfoliyatif döküntü, tırnak bozuklukları, akne, ekimoz***, peteşi***

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı, artralji

Yaygın: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek yetmezliğia

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Bitkinlik, ödem (yaygın ödem, yüzde ödem, periferal ödem, skrotal ödem, genital ödem dahil), astenia, ağrı, pireksi, göğüs ağrısı, mukozal inflamasyon (mukozitis), titreme

Yaygın olmayan: Yaraların iyileşmesinde yavaşlama

Araştırmalar

Çok yaygın: Kan kreatinininde yükselme.

Yaygın: Aspartat aminotransferazında artış ve alanin aminotransferazında artış.

a Bir ölüm vakası

b Manto hücre lenfoması kolunda düşük dozda (175/25 mg) ölüm ile sonuçlanan bir plevral

efüzyon vakası görülmüştür.

* Uluslararası Kanser Enstitüsü –Kriterlerin ortak terminolojisi (UKE-KOT) Grade 3 ve üstü reaksiyonların birçoğu manto hücre lenfomasında temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

** UKE-KOT tüm Grade reaksiyonlarının birçoğu manto hücre lenfomasında temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

*** UKE-KOT Grade 1 ve 2 reaksiyonlarının hepsi manto hücre lenfomasında temsirolimus

ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

****İnterstisyel akciğer hastalığı ilgili tercih edilen terimler kümesi ile ifade edilmiştir. Bu terimler: interstisiyel akciğer hastalığı (n=6), pnömonita (n=7), alveolit (n=1), alerjik alveolit (n=1), pulmoner fibroz (n=1) ve eozinofilik pnömoni (n=0)

Pazarlama sonrası ve diğer klinik deneyimler

Pazarlama sonrası görülen yan etkiler aşağıda sıralanmıştır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Seyrek : Pneumocystis jirovecii pnömonisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz

Temsirolimus ile birlikte ADE inhibitörü alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Bazıları ölümcül sonuçlanan PCP vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

TORISEL, faz I/II bir çalışmada 10mg/m2'den 150mg/m2 doz aralığı uygulanan toplam 71

pediyatrik hastada (59 tanesi 1 ila 17 yaş, 12 tanesi 18 ila 21 yaş) incelenmiştir: (Bkz. Bölüm

5.1)

TORİSEL ile ilişkilendirilen yan etkiler, genellikle yetişkinlerde görülenlerle aynıdır. En yüksek oranda raporlanan yan etkiler: hematolojik olanlar (anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni), metabolik olanlar (hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hiperglisemi, serum aspartat aminotransferazların (AST) ve alanin amitransferazların (ALT) plazma seviyelerinin artışı ve sindirim (mukozit, stomatit, bulantı, kusma) ile ilgili olanlardır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TORISEL doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. TORISEL renal kanser hastalarında 220 mg/m2'ye kadar çıkabilen yüksek dozlarda güvenle uygulanabilmiştir. Bir hastada 330 mg temsirolimusun iki kez ugulanması Derece 3 rektal kanama ve Derece 2 diyare ile sonuçlanmıştır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.