TOVIAZ 4 mg 28 uzatılmış salınımlı tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez 4 mg’dır. Bireysel yanıta bağlı olarak, doz günde bir kez 8 mg’a çıkarılabilir. Maksimum günlük doz 8 mg’dır.

Tedavinin tam etkisi 2 ila 8 hafta arasında gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalarda etkinliğin 8 haftalık tedavi sonrasında yeniden değerlendirilmesi tavsiye edilir.

Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanılan günlük TOVIAZ® dozu bir kez maksimum 4 mg olmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Orta kuvvette bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulanılması durumunda dozun 8 mg’a çıkarılması öncesinde hastanın bireysel tedavi yanıtının ve tolere edebilirliğinin değerlendirilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Uygulama şekli:

Tabletlerin günde bir kez sıvıyla birlikte ağızdan alınması ve bütün halinde yutulması gerekir. TOVIAZ ® aç karnına veya yiyeceklerle birlikte uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Hafif (GFR = 50-80 ml/dk) veya orta şiddette (GFR = 30-50 ml/dk) böbrek yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda doz dikkatli bir şekilde 4 mg’dan 8 mg’a artırılabilir. (Bkz. bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2) Şiddetli böbrek yetmezliğinin görüldüğü (GFR = <30 ml/dk) ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda ise doz 4 mg olarak uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği görülen durumlarda TOVIAZ ve orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanımıyla ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak hafif veya orta şiddette (GFR = 30-50 ml/dk) böbrek yetmezliği görülen ve beraberinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün kullanıldığı durumlarda tavsiye edilen doz 4 mg’dır. Şiddetli böbrek yetmezliğinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörüyle birlikte; hafif böbrek yetmezliği görülen durumlarda ise güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte TOVIAZ kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde ise TOVIAZ ve güçlü CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanılması kontrendikedir. (Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanım için Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda doz dikkatli bir şekilde 4 mg’dan 8 mg’a artırılabilir. (Bkz. bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2). Orta şiddette karaciğer yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda uygulanan TOVIAZ dozu 4 mg’dır.

Hafif karaciğer yetmezliği görülen ve beraberinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün kullanıldığı durumlarda tavsiye edilen doz 4 mg’dır. Orta dereceli karaciğer yetmezliği görülen durumlarda orta kuvvette CYP3A4 inhibitörüyle birlikte; hafif karaciğer yetmezliği görülen durumlarda ise güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte TOVIAZ kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği görülen durumlarda TOVIAZ ve güçlü CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanılması kontrendikedir.

TOVIAZ® şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)
Pediyatrik popülasyon:

TOVIAZ® ’ın güvenlilik ve etkinlik konusunda verilerin mevcut olmaması nedeniyle çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 5.2)

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etken maddeye, yerfıstığına, soyaya ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

• Üriner retansiyon

• Gastrik retansiyon

• Kontrolsüz dar açılı glokom

• Myastenia gravis

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C)

• Orta ve şiddetli karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım

• Şiddetli ülseratif kolit

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TOVIAZ® aşağıda belirtilen durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:

- Üriner retansiyon riski taşıyan, mesane çıkışında klinik açıdan belirgin obstrüksiyon (bkz. bölüm 4.3)

- Gastrointestinal obstrüktif rahatsızlıklar (örn. pilor stenozu)

- Gastroözofajial reflü ve/veya aynı anda özofajite neden olabilen ya da özofajiti alevlendirebilen ilaç (oral bifosfonatlar gibi) alanlar

- Azalmış gastrointestinal motilite

- Otonomik nöropati

- Kontrollü dar açılı glokom

Aktif metabolite maruziyette artış (Bkz. Bölüm 5.1) beklenen hastalara fesoterodin reçetelerken ya da dozunu yukarı titre ederken dikkat edilmesi gerekir:

- Karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2)

- Böbrek yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2)

- Güçlü ya da orta kuvvette CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı (Bkz.Bölüm 4.2 ve 4.5)

- Güçlü bir CYP2D6 inhibitörünün birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2)

Bu faktörlerin birarada bulunduğu hastalarda, maruziyette ilave artışlar beklenmektedir. Doza bağlı antimuskarinik yan etkilerin ortaya çıkması olasıdır. Dozun günde bir kez 8 mg’a çıkarılabildiği popülasyonlarda, doz artışı öncesinde hastanın yanıtının ve tolere edebilirliğinin değerlendirilmesi gerekir.

Aşırı aktif mesane tedavisinde endike ilaçlar ile olduğu gibi, antimuskariniklerle herhangi bir tedavi düşünülmeden önce organik nedenlerin dışarda bırakılması gerekir. Nörojenik nedenli aşırı detrusor aktivitesi olan hastalarda güvenlilik ve etkinlik henüz kanıtlanmamıştır.

Fesoterodin ile tedavi öncesinde sık idrara çıkmanın diğer nedenleri (kalp yetmezliği ya da böbrek hastalığı tedavisi) değerlendirilmelidir. Eğer idrar yolu enfeksiyonu varsa, uygun bir medikal yaklaşım benimsenmeli/antibakteriyel tedavi başlatılmalıdır.

Fesoterodinle aynı anda güçlü bir CYP3A4 indükleyicinin (örneğin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, Sarı kantaron [St. John’s Wort]) kullanılması tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer antimuskariniklerle de olduğu gibi fesoterodin, QT-uzaması riski taşıyan (örneğin, hipokalemi, bradikardi ve QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte uygulanması) ve ciddi kalp hastalığı geçirmiş/mevcut olan (örn. miyokard iskemisi, aritmi, konjestif kalp yetmezliği) kişilerde dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.8). Bu durum özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri birlikte alındığında ortaya çıkar (bkz. bölüm 4.2, 4.5 and 5.1).

Yardımcı Maddeler:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakolojik etkileşimler

Fesoterodinin diğer antimuskarinik ajanlarla ve antikolinerjik özellikleri olan tıbbi ürünler (örn. amandatin, trisiklik antidepresanlar, bazı nöroleptikler) ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır, çünkü bu durum terapötik- ve yan-etkilerin daha da belirginleşmesine neden olabilir (örn. konstipasyon, ağız kuruluğu, uyku hali, üriner retansiyon). Fesoterodin, metoklopromid gibi gastrointestinal sistem motilitesini uyaran tıbbi ürünlerin etkisini azaltabilir.

Farmakokinetik etkileşimler

In vitro veriler aktif fesoterodin metabolitinin klinik açıdan anlamlı plazma konsantrasyonlarında CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4’ü inhibe etmediğini ya da CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 veya 3A4’ü indüklemediğini göstermektedir. Bu nedenle, fesoterodinin bu enzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini değiştirmesi olası değildir.

CYP3A4 İnhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

Fesoterodin ile birlikte günde iki kez 200 mg ketokonazol uygulanarak CYP3A4’ün inhibisyonunu takiben, fesoterodinin aktif metabolitinin Cmax ve EAA değeri CYP2D6 hızlı metabolizörlerinde sırasıyla 2.0 ve 2.3 kat, CYP2D6 yavaş metabolizörlerinde ise 2.1 ve 2.5 kat artmıştır. Bu nedenle, fesoterodinin maksimum dozu güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (ve tüm ritonavir destekli proteaz inhibitörü-tedavi programları), sakinivir ve telitromisin (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4) aynı anda kullanıldığında 4 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Orta kuvvette CYP3A4 inhibitörleri

Orta kuvvette bir CYP3A4 inhibitörünün (örn. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromisin, flukonazol, fosamprenavir, greyfurt suyu, verapamil) fesoterodinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Buna karşın, fesoterodinin aktif metabolitiyle her ne kadar güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile gözlenenden daha küçük olsa da, maruziyette artış beklenmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

CYP3A4 indükleyiciler

8 mg oral fesoterodin ile birlikte günde bir kez 600 mg rifampisin uygulanması ile CYP3A4’ün indüklenmesini takiben, fesoterodinin aktif metabolitinin Cmax ve EAA değeri sırasıyla yaklaşık %70 ve %75 oranında azalmıştır.

CYP3A4’ün indüklenmesi subterapötik plazma seviyelerine yol açabilir. CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım (örn. karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, Sarı Kantaron[St. John’s Wort]) önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

CYP2D6 inhibitörleri

CYP2D6 inhibitörleriyle etkileşim klinik olarak test edilmemiştir. Aktif metabolitin ortalama Cmax ve EAA değeri, hızlı metabolizörleri ile karşılaştırıldığında CYP2D6 yavaş metabolizörlerinde sırasıyla 1.7 kat ve 2 kat daha yüksektir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitörüyle birlikte uygulanması maruziyet ve istenmeyen etkilerde artışla sonuçlanabilir. 4 mg’a kadar bir doz azaltımı gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Oral kontraseptifler

Fesoterodin oral hormonal kontrasepsiyon ile ovülasyonun baskılanmasını zayıflatmaz. Fesoterodinin varlığında etinilestradiyol ve levonorgestrel içeren kombine oral kontraseptiflerin plazma konsantrasyonlarında değişiklik olmaz.

Varfarin

Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen bir klinik çalışma günde bir kere alınan 8 mg

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Fesoterodinin hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

TOVIAZ® gebelik sırasında önerilmemektedir.
Laktasyon dönemi

Fesoterodinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bu nedenle TOVIAZ® ile tedavi sırasında emzirme önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Fesoterodinin güvenliliği, 780 tanesi plasebo alan toplam 2859 aşırı aktif mesaneli hastada yapılan plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Fesoterodinin FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER nedeniyle tedavi ağız kuruluğu, göz kuruluğu, dispepsi ve konstipasyon gibi hafif ve orta şiddette antimuskarinik etkilere neden olabilir. Üriner retansiyon nadiren oluşabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

in büyük bir çoğunluğu, uzun-dönemli tedavi sonrasında oluşabilecek ve erkeklerde kadınlardan daha sık görülen üriner retansiyon ya da 200 ml’nin üzerinde post-void rezidüel idrar olarak sınıflandırılan olgular hariç, tedavinin ilk haftasında oluşmuştur.

Plasebo-kontrollü çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan tüm istenmeyen etkiler organ sistemi ve sıklık açısından aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek ((>1/10.000 ila <1/1000)olarak tanımlanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Üriner sistem enfeksiyonu

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Uykusuzluk Seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Başdönmesi, başağrısı Yaygın olmayan: Disguzi, somnolans

Göz hastalıkları:

Yaygın: Göz kuruluğu Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Boğaz kuruluğu

Yaygın olmayan: Faringolaringeal ağrı, öksürük, burunda kuruluk

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, konstipasyon, mide bulantısı Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık, flatulans , gastroözofajial reflü

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: ALT’de artış, GGT’de artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Döküntü, cilt kuruluğu Seyrek: Anjiyoödem, ürtiker

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Dizüri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon (rezidüel idrar hissi; miksiyon bozukluğu dahil), üriner hezitasyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Fesoterodinle yapılan klinik çalışmalarda ortaya çıkma sıklığı plasebo grubundakinden farklı olmayan, karaciğer enzimleri belirgin oranda artmış olgular bildirilmiştir. Fesoterodin tedavisiyle ilişkisi tam bilinmemektedir.

4 mg fesoterodin ile tedavi edilen 782 hastanın, 8 mg fesoterodin ile tedavi edilen 785 hastanın, 12 mg fesoterodin ile tedavi edilen 222 hastanın ve plasebo ile tedavi edilen 780 hastanın elektrokardiyogramları çekilmiştir. Fesoterodin ile tedavi edilen hastalarda kalp hızı düzeltilmiş QT aralığı plasebo ile tedavi edilen hastalarda görülenden farklı olmamıştır. Başlangıç sonrası >500 ms olan QTc insidans oranları ya da > 60 ms’lik QTc artışı 4 mg fesoterodinde %1.9, 8 mg’da %1.3, 12 mg’da %1.4 ve plaseboda %1.5’dir. Bu bulguların klinik anlamı her bir hastanın risk faktörlerine ve mevcut duyarlılıklarına bağlıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Fesoterodin dahil antimuskarinik maddelerde doz aşımı şiddetli antikolinerjik etkilerle sonuçlanabilir. Tedavinin semptomatik ve destekleyici özellikte olması gerekir. Doz aşımı durumunda EKG takibi önerilmektedir; QT uzamasının giderilmesinde kullanılan standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Fesoterodin klinik çalışmalarda 28 mg/gün’e varan dozlarda güvenli bir şekilde uygulanmıştır.

Fesoterodin ile doz aşımı durumunda gastrik lavaj uygulayıp, aktif kömür veriniz. Semptomları aşağıdaki şekilde tedavi ediniz:

- Şiddetli santral antikolinerjik etkiler (örn. halüsinasyonlar, şiddetli uyarılma); fizostigmin ile tedavi ediniz.

- Konvülsiyonlar ya da belirgin uyarılma: benzodiazepinlerle tedavi ediniz

- Solunum yetmezliği: yapay solunum ile tedavi ediniz

- Taşikardi: beta-blokerlerle tedavi ediniz

- Üriner retansiyon: Kateterizasyon ile tedavi ediniz

- Midriyazis: pilokarpin içeren göz damlalarıyla tedavi ediniz ve/veya hastayı karanlık bir odaya alınız

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.