TRACLEER 125 mg 56 film tablet Formülü

Her tablet 62.5 mg bosentan (64.541 mg bosentan monohidrata eşdeğer) ve boyar madde olarak titan dioksit (E 171), sarı demir oksit (E 172), kırmızı demir oksit (E172) içerir.


Her tablet 125 mg bosentan (129.082 mg bosentan monohidrata eşdeğer) ve boyar madde olarak titan dioksit (E 171), sarı demir oksit (E 172), kırmızı demir oksit (E172) içerir.


NYHA fonksiyonel kapasitesi III-IV olan, konvansiyonel tedavilere cevap alınamamış primer pulmoner hipertansiyonda ve skleroderma gibi bağ dokusu hastalarında sekonder gelişen hipertansiyonda egzersiz kapasitelerini ve klinik gidişini düzeltiyorsa kullanılmalıdır.(Bosentan)
Bosentan veya Tracleer Film Tablet içeriğindeki maddelerden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyeti olanlarda, Child-Pugh Sınıf B veya C, yani orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliğinde, normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferazı değerleri olanlarda kullanılmamalıdır. Ayrıca Siklosporin A ile birlikte kullanımı, hamilelikte, güvenilir bir gebelikten korunma yöntemi uygulamayan ve gebe kalma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir.
Ciddi düzeyde pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda Tracleer Film Tablet’in etkisi henüz belirlenmemiştir. Klinik durumun kötülemesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen diğer bir tedaviye geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

WHO Sınıf I ya da II fonksiyonel durumdaki pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda Tracleer Film Tablet’in risk/fayda dengesi belirlenmemiştir. Sekonder pulmoner arteriyel hipertansiyon ile ilgili olarak herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Yalnızca sistemik sistolik kan basıncının 85 mmHg’den yüksek olması halinde Tracleer Film Tablet tedavisi başlatılmalıdır.

Karaciğer fonksiyonu
Tracleer Film Tablet’e ilişkin karaciğer aminotransferazı örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) değerlerindeki yükselmeler doza bağlıdır. Genel olarak tedavinin ilk 16 haftasında karaciğer enziminde değişiklikler görülmektedir. Bu artışlar kısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun inhibisyonuna bağlı olarak gerçekleşebilmektedir ve açıkça belirtilmemekle birlikte karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentanın hepatositlerde birikmesi sitolizise neden olur bu da ciddi karaciğer hasarına kadar gidebilmektedir. Karaciğer yetmezliği riski aynı zamanda Tracleer Film Tablet’in, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atılım pompası (BSEP) inhibitörleri olan tıbbi ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır.

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleri herhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir.

ALT/AST değerlerinin yükselmesi durumunda tavsiyeler

>3 ve ≤ 5 x Normalin üst limiti
Bu durum bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde, günlük doz azaltılır ya da tedavi durdurulur.En az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda hastanın Tracleer Film Tablet tedavisine devam edip etmeyeceği değerlendirilir.

>5 ve ≤ 8 x Normalin üst limiti
Bu durum bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde tedavi durdurulur. En az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda hastanın Tracleer Film Tablet tedavisine devam edip etmeyeceği değerlendirilir.

>8 x Normalin üst limiti
Tedavi durdurulmalı ve yeniden Tracleer Film Tablet tedavisine başlanması düşünülmemelidir.
Tedaviye yeniden başlanması
Tracleer Film Tablet tedavisine yeniden başlanması yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde söz konusu olabilir. İlacın yeniden verilmesinin ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.

Karaciğerin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomların oluşması halinde örn, mide bulantısı, kusma, ateş, karın ağrısı, sarılık, sıradışı letarji ya da yorgunluk, grip benzeri sendrom (artralji, miyalji, ateş) tedavi durdurulmalı ve yeniden Tracleer tedavisine kesinlikle başlanılmamalıdır.


Hemoglobin konsantrasyonu

Tracleer Film Tablet ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda hafif düşüşler olabilir. Hemoglobin konsantrasyonlarındaki bu düşüşler ilerlemez, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin düşmesiEn sık görülen yan etki reaksiyonları anormal karaciğer fonksiyonları ve başağrısıdır.Diğer yan etkiler kızarma, üst solunum yolu enfeksiyonu, kol ve bacak ödemi, hipotansiyondur. Daha nadir olarak pnömoni, çarpıntı, ödem, dispepsi, ağız kuruluğu, yorgunluk görülebilir. Pulmoner arteryel hipertansiyon hastalarında oluşan yan etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesine az rastlanmaktadır.

Karaciğer testi bozuklukları


Bosentan, karaciğer aminotransferazlarında (aspertat ve alanin aminotransferazları ) doza bağlı yükselmelere neden olmaktadır. Karaciğer enzim değişiklikleri genel olarak tedavinin ilk 16 haftasında görülmekte ve genel olarak kademeli gelişmekte olup, asemptomatik özellik taşımaktadır. Klinik program esnasında tüm vakalarda birkaç gün ile 9 hafta arasında tedavinin aniden ya da doz azaltılarak kesilmesi ile tedavi öncesi seviyelere dönülmüştür. Bu yan etkinin mekanizması belli değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler Tracleer tablet devam dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra birdenbire tersine dönebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gereklidir.

Hemoglobin

Tracleer Film tablet ile tedavi esnasında hemoglobin konsantrasyonunda düşüş görülmüştür.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu arttırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullanımı bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, hem güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün (ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazol gibi) Tracleer Film Tablet ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Hormonal kontraseptif ilaçlar: hormonal kontraseptif ilaçlar üzerinde (oral, enjeksiyon, implantasyon yoluyla uygulanan ve transdermal gebelik önleyici ilaçlar) spesifik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Tracleer tablet ile birlikte alındığında gebelik önlemede başarısızlık olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenden ötürü, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Tracleer tablet kullanımı sırasında ilave ya da alternatif bir güvenilir gebelik önleyici yöntem kullanmalıdır.

Siklosporin-A: Tracleer tablet ve siklosporin A’nın birlikte kullanımı kontrendikedir. Birlikte alındığında Siklosporin A kan konsantrasyonları %50 oranında azalmaktadır.

Glibenklamid: Tracleer tablet ile glibenklamid birlikte kullanımı karaciğer aminotransferazında artışa neden olabilmektedir. Bu nedenle birlikte kullanımı önerilmemektedir. Antidiyabetik tedavi gereken hastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır.

Varfarin: birlikte kullanımı plazma konsantrasyonlarını azaltır. Tracleer tablet tedavisine başlandığında varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiye edilmektedir.

Simvastatin: Tracleer Tablet ile birlikte alımı simvastatin plazma konsantrasyonlarını ve onun aktif β-hidroksi asit metabolitini azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonları simvastatin ile birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması yapılması gerekmektedir.

Ketakonazol: Tracleer tablet ile birlikte ketakonazol alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat arttırır. Tracleer tablet için doz ayarı yapılması gerekli görülmemektedir.

Digoxin: Tracleer tablet ile birlikte kullanım digoxinin AUC, Cmax ve Cmin değerlerini sırasıyla düşürmektedir.

Epoprostenol: Tracleer Tablet ve epoprostenol kombinasyonu kullanılan çalışmadan elde edilen sınırlı veriler hem tekli hem çoklu alımın ardından, bosentan Cmax ve AUC değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya da olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir.


Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Tracleer Tablet tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg’lık doza çıkarılmalıdır. Tabletler oral olarak sabahları ve akşamları yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir.

En az 8 haftalık Tracleer tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda bozulma oluşması durumunda (örn. 6 dakikalık yürüme testi mesafesinde tedavi öncesi ile kıyaslandığında en azından %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla beraber, 8 haftalık Tracleer tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık tedaviye yanıt verebilmektedir. Tracleer tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde ürün kademeli olarak kesilmeli ve bu kesilme alternatif bir tedavi uygulanmakta iken yapılmalıdır.

Tracleer tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik tablonun bozulması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez 125 mg Tracleer tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg’a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Dikkatli bir risk/fayda değerlendirilmesi yapılmalı ve bu arada doza bağlı karaciğer zehirlenmesi de göz önünde bulundurulmalıdır.

Tedavinin kesilmesi

Tracleer tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı sayıda deneyim bulunmaktadır. Akut geri tepme ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası geri tepme etkisine karşılık zararlı klinik bozulma tablosunu önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıya indirilmesi) değerlendirilmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı bir şekilde kontrol altında tutulmalıdır.

Karaciğer yetmezliğinde dozaj

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sınıf A) Tracleer tablet orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Böbrek yetmezliğinde dozaj

Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlı hastalarda dozaj

65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar

12 yaş altındaki hastalarda ilacın etkinliği ve güvenliği konusunda sağlam bulgular yoktur.

AC-052-356 (BREATHE 3) çalışmasında aşağıdaki doz uygulaması kullanılmaktadır.

Vücut Ağırlığı (kg)	Başlangıç Dozu (4 hafta)	Devam dozu
10 ≤ x ≤ 20	Günde bir kez 31.25 mg	Günde iki kez 31.25 mg
20 < x ≤ 40	Günde iki kez 31.25 mg	Günde iki kez 62.5 mg
> 40 kg	Günde iki kez 62.5 mg	Günde iki kez 125 mg

Daha yüksek dozların çocuklar üzerindeki güvenirliği henüz belirlenmemiştir.

3 yaş altındaki çocuklarla ilgili olarak herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Vücut ağırlığı düşük olan hastalar Vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarla ilgili bilgiler oldukça sınırlıdır.

DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ

Tracleer Tablet sağlıklı deneklerde 2400 mg’a kadar tek doz olarak ve pulmoner hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg’a kadar uygulanmıştır. En yaygın görülen yan etki hafiften orta şiddete kadar olan baş ağrısı olmuştur.

Yukarıda verilen dozlar dışında Tracleer tablet doz aşımı ile ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. Aşırı doz aşımı kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilmektedir.