TRATEZ 10/10 mg 30 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: HMG-KoA Redüktaz İnhibitörlerinin Diğer Lipit Modifıye Edici İlaçlarla Kombinasyonu ATC Kodu: C10BA

TRATEZ, birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip lipit düşürücü iki bileşik olan ezetimib ve atorvastatin içermektedir. Plazma kolesterolü barsaktaki absorpsiyondan ve endojen sentezden sağlanır. TRATEZ kolesterol emiliminin ve sentezinin ikili inhibisyonu aracılığıyla, yükselmiş total-K, LDL-K, Apo B, TG ve HDL dışı kolesterolü düşürür. Ve HDL-K’ü yükseltir.

Atorvastatin

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A’nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olan hastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB’yi düşürür.

Atorvastatin ayrıca VLDL-K ve trigliseridi düşürür ve HDL-K’da değişken artışlar meydana getirir.

Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansiteli lipoprotein) VLDL’den oluşur ve esas olarak yüksek afıniteli LDL reseptörü üzerinden katabolize olur. VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden zengin lipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma tri gl i seri dİ eri, sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir ortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörleri eşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasmı artırır. Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük ve devamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apo B, tri gl i seri dİ eri düşürür, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemili hastalarda IDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.

Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (% 30 - % 46), LDL kolesterolü (% 41 - % 61), apo B’i (% 34 - % 50) ve trigliseridi (% 14 - % 33) azaltmıştır. Bu sonuçlar, heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve kombine hiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastaları da dahil) uyumludur.

Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip Ha ve Ilb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarında başlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg), dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K’de ortalama %

5.1 - 8.7 oranında artış sağlamıştır.

Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan karaciğerdir. LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ile ilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Kısım 4.2).

Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA),

atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü veya anjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi <251 mg/Dl olan 40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir.

Ayrıca tüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55 yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofısi, geçirimli serebrovasküler olay, spesifik EKG anomalisi, proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalar antihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda <140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168) veya plasebo (n=5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncı kontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan grupta sağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken (3.3 yıl) sonlandırılmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır.

derecesine (p=0.01) ulaşmamış olsa da; % 26’lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir

Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.

Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.

Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler

hastalık üzerindeki etkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL <160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıca tüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı, retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mg atorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinin primer sonlamın noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiyle sonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandırılmıştır.

CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi

aşağıdaki gibidir:

AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH =

koroner kalp hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.

Mortalite oranlan açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (% 27’lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)). Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg ve pravastatin 40 mg’ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olan hastalarda anjiyografı sırasında intravasküler ultrasonografı (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) ateroskleroz progresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklik oranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p=0.98) ve pravastatin grubunda (n=249) %+2.7 (p=0.001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında, atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).

Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28’den ortalama 78.9 mg/dL ± 30’a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26’dan ortalama 110 mg/dL ± 26’ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK’ü % 34.1 oranında (pravastatin: %-l8.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini % 20 oranında (pravastatin: %-6.8, p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein B’i % 39.1 oranında (pravastatin: %-22.0, p<0.0001) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDLK’ü % 2.9 arttırmıştır (pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP’de % 36.4’lük ortalama azalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma % 5.2 olmuştur (p<0.0001). İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80 mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60T erkek, yaşlan 21-92 arasında (ortalama 63 yaş) ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan bu çalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebo grubunda ise 129 mg/dL olmuştur.

Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlamın noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72-1.00; p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99; p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olayların (HR 0.67; %95 CI, 0.51- 0.89; p=0.06), herhangi bir KKH olayının (HR 0.60; %95

CI, 0.48-0.74; p<0.001) ve revaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır.

Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9T ye karşı 274/2366, % 11.6, p=0.01) ve hemorajik inme sıklığını arttırmıştır (55/2365, % 2.3’ e karşı 33/2366, % 1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inme sıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ile kardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayan hemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarında görülmüştür. Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İki grup arasında total mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzer bulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi grupları arasında fark bulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80 mg/gün’e karşın atorvastatin lOmg/gün’ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan 10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8 haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <130mg/dLTik LDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80 mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftada ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavi sırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48 mg/dL olmuştur.

TNT çalışmasında, primer sonlamın noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veya olmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda, atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olay görülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) ve atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatif risk azalması elde edilmiştir (p=0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:

b diğer ikincil sonuçların bileşenleri

* majör kardiyovasküler sonuç (MCVE) = KKH’na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme

** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar

HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı; MI = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği; KABG = koroner arter baypas greft

İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmamıştır.

Tedavi grupları arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (% 5.6); 80 mg/gün grubunda 284 (% 5.7). KKH ölümü ve ölümcül inme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayan hastaların oranı 10 mg atorvastatin grubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha az olmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mg grubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur.

Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia

Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız anjina ve Q dalgasız miyokard infarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir süre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir.

Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total-K 217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve ölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokart iskemisi ile angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekilde azalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve kararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.

İDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığı öyküsü olan 8.888 hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp sağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (% 81), beyaz (% 99) olup ortalama yaş 61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların %76’sı statin tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmada hastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, total kolesterol, trigliserid ve non HDL-K değerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL iken simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.

Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her iki tedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411 (% 9.3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (% 10.4) olay, HR 0.89 %95 CI (0.78 - 1.01), p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlan açısından, her iki tedavi kolunda fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (% 8.2)’a karşı simvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (% 8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve olmayan ölüm oranları her iki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemi Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş 14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) veya plasebo (n=47) koluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümü atorvastatin aldı. Çalışmaya dahil edilme koşullan, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi veya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinci derece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalama başlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatin dozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20 mg’a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg’a çıkılması gereken hasta sayısı, atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (% 57.1). Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.

Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi

Hiperkolesterolemisi Olan Adolesan Erkek ve Kız Çocuklarında Lipit Düşürücü Etkisi (Intention-to-Treat Popülasyonda Sonlamın Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık: 152.0-385.0 mg/dL) olmuştur.

Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu.

Atorvastatin, puberte öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarla incelenmemiştir. 20 mg’ın üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollü çalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alman atorvastatin terapisinin, erişkinlik döneminde morbidite ve mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliği belirlenmemiştir.

Ezetimib

Ezetimibin antilipidemik etki mekanizması HMG-KoA redüktaz inhibitörlerininkini tamamlayıcı niteliktedir. Ezetimib ince bağırsaklarda kolesterol ve benzeri fitosterollerin absorpsiyonunu seçici olarak inhibe ederek serum kolesterol konsantrasyonlarını düşürür. Bu, karaciğer kolesterol depolarını azaltır ve kolesterolün kan klerensini arttırır. 2 haftalık klinik bir çalışmada 18 hiperkolesterolemik hastada TRATEZ 10 mg / 10 mg tablet, bağırsak kolesterol absorpsiyonunu plaseboyla karşılaştırıldığında % 54 oranında inhibe etmiştir. Ezetimib karaciğerde kolesterol sentezini inhibe etmez ya da safra asidi salgısını arttırmaz. Ezetimib ince bağırsağın fırça şeklindeki girintili çıkıntılı yüzeylerinde lokalize olur ve etkisini burada gösterir. Bunun sonucunda bağırsaktaki kolesterolün karaciğere gönderilmesinde azalma meydana gelir. Bu kandan kolesterolün klerensinde artışa ve karaciğerde kolesterol depolanmasının azalmasına yol açar. Ezetimib tek başına kullanıldığında (monoterapi), kolesterol sentezinde kompansatuvar bir    artış olur.    Hiperkolesterolemili hastalarda tedavi

sürdürüldüğünde, ezetimib monoterapi sinin genel etkisi total kolesterol düzeyinde % 13’lük, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) düzeyinde % 18’lik ve Apo-B düzeyinde % 16’lık azalmadır. Ezetimib kolesterol yapısı taşımayan sterollerin (sitosterol ve kampesterol) plazma konsantrasyonlarını da düşürür. Ezetimibin insanlarda trigliserid düzeyinde %8’lik veya yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-K) düzeyinde %1’lik azaltıcı etkisi LDL-K düşürücü etkisine kıyasla daha az belirgindir; ezetimib tedavisi çoğu zaman HDL-K düzeylerinde artışla sonuçlanır.

Klinik çalışmalar, Toplam-K, LDL-K ve LDL’nin önemli proteini olan Apo B’nin yüksek düzeylerinin insanda damar sertliğini arttırdığını ortaya koymuştur. Ek olarak, HDL-K’nin azalan düzeyleri ateroskleroz gelişimi ile ilgilidir. Epidemiyolojik çalışmalar, kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin Toplam-K ve

LDL-K düzeyleri ile doğrudan etkilendiğini ve HDL-K düzeyleri ile ters etkilendiğini tespit etmiştir. LDL gibi, kolesterolle zenginleştirilmiş trigliseridden zengin lipoproteinler, ki buna çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) dahildir, orta yoğunluklu lipoproteinler (İDL) ve atıklar da aterosklerozu arttırabilir. Düşük trigliseridler (TG) ya da yüksek HDL-K’nin bağımsız etkisi koroner ya da kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin riskinde belirlenememiştir.

Atorvastatin / Ezetimib

Atorvastatin ile birlikte ezetimib kullanımının hiperlipidemili hastalarda etkinlik ve güvenilirliğine dair yapılmış çalışmalardan biri bu konu üzerine birçok araştırma yapmış olan Ballantyne ve arkadaşlarının “Journal of Family Practice” dergisinde yayımlanan çalışmalarıdır. Bu çalışmada ezetimib ve atorvastatinin birlikte uygulanmasının kolesterol düşürücü etkisi incelenmiştir. Pre-randomizasyondan sonra hastalar plasebo; 10 mg ezetimib; 10 mg atorvastatin ve 10 mg ezetimib ile kombine halde 10 mg atorvastatin alacakları şekilde randomize edilmiştir. Tedavi gruplarına bakıldığında atorvastatin ile birlikte ezetimib tek başına atorvastatin ya da ezetimibe kıyasla direkt LDL kolesterolünde daha büyük bir düşüş sağlamıştır. Bu kombinasyon ayrıca toplam kolesterol ve trigli seri dİ erde istatistiksel olarak önemli ölçüde redüksiyonlar sağlamış ve HDL kolesterolü seviyesini arttırmıştır.

Yüksek risk taşıyan şiddetli hiperkolesterolemisi olan hastalarda yapılan başka bir çalışma Evan Stein ve arkadaşları tarafından yapılan ve “American Heart Journal” isimli dergide yayımlanan 14 haftalık, çok merkezli, randomize ve aktif kontrollü bir çalışmadır. Çalışmaya katılan hastalar heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, koroner kalp hastalığı ya da çoklu kardiyovasküler riski olan hastalardır. Çalışmada atorvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibin etkinlik ve güvenilirliği incelenmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada da atorvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibin ilave etkinliğini doğrulanmış ve düşük dozda atorvastatin ile kombine ezetimib uygulamasının yüksek riskli hiperkolesterolemisi olan hastalarda dahi hedef LDL kolesterolü seviyelerini sağlamaya yardımcı olduğunu göstermiştir.

Ballantyne ve arkadaşları atorvastatin ve ezetimibin hiperkolesterolemili hastalarda etkinlik ve tolere edilebilirliğine dair başka bir çalışma daha gerçekleştirmişlerdir. Bu çalışma prospektif, randomize, çift kör bir çalışmadır ve “Circulation” dergisinde yayımlanmıştır. Çalışmada hiperkolesterolemili hastalar plasebo, atorvastatin, ezetimib + atorvastatin, alarak randomize edilmişlerdir. Ezetimibin atorvastatin ile

birlikte uygulanması yalnız atorvastatin uygulamaları ya da ezetimib uygulamasına kıyasla temelden son analize direkt LDL kolesterolünde daha önemli redüksiyonlar sağlamıştır (sırasıyla %-54.5, %-42.4 ve %-l8.4). Tedavi grupları arasında temelden son analize kadar direkt LDL kolesterolündeki ortalama değişimler kombine uygulama gruplan için % 50 ila % 60, atorvastatin monoterapi grubunda % 35 ila % 51’dir. Kombine uygulama ile LDL kolesterolünde görülen değişimler atorvastatin monoterapi sine kıyasla daha üstündür ve bu etki 2 hafta kadar erken bir sürede görülmüş ve tedavi sonuna kadar sürmüştür. Alt grup analizi kombine uygulama ile sağlanan LDL redüksiyonlarının cinsiyet, yaş, ırk ve temel lipitlere bakılmaksızın tüm alt gruplar arasında benzer olduğunu göstermiştir. Ezetimibin atorvastatin ile birlikte uygulanması genel olarak kullanılan LDL kolesterolünü önemli ölçüde düşürmüştür. Atorvastatin ile kombinasyon terapi toplam kolesterol :HDL kolesterolü oranını iyileştirmiştir. Ezetimibin atorvastatinin başlangıç dozu ile birlikte uygulanması, atorvastatinin maksimal dozuna kıyasla LDL kolesterolünde (sırasıyla % 50, % 51), toplam kolesterol:HDL kolesterolü oranında (sırasıyla % 43, % 41) ve trigliseridde (her ikisi de % 31) benzer redüksiyonlar sağlamış fakat HDL kolesterolünde daha büyük bir artışa neden olmuştur (sırasıyla % 9, % 3). Kombine uygulama ayrıca hs-KRP değerinde de iyi bir medyan redüksiyon sağlamıştır; medyan redüksiyonlar kombinasyon terapi grupları arasında % 25 ile % 62 arasında değişmektedir ve statin monoterapi gruplarında saptananlardan genellikle daha büyüktür. LDL kolesterolü temelde hedef ATP III değerinin üzerinde olan ve final analizinde hedef değerin altında olanlar kombine terapi grubunda % 85 oranında ve yalnız atorvastatin monoterapisi alanlarda % 73 oranındadır. 2 tedavi grubu arasında ATP III hedef LDL kolesterolü seviyelerine ulaşan hastaların oranı istatistiksel olarak önemli ölçüde farklıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Atorvastatin

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları, atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında % 95 - % 99 biyoyararlanıma sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararianımı yaklaşık % 14’dür ve HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık % 30’dur. Düşük sistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Yemekler ilaç emiliminin hızını yaklaşık % 25 ve miktarını % 9 oranında azaltsa da Cmaks ve EAA değerlerine bakılarak değerlendirme yapıldığında, atorvastatinin yemekler ile beraber veya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazma atorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşük olur (Cmaks ve EAA için yaklaşık % 30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır.

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L’dir. Atorvastatin plazma proteinlerine > % 98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25’dir ve bu oran alyuvarlara penetrasyonunun zayıf olduğunu gösterir.

Biyotransformasvon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMG-KoA redüktazın orto- ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaz için dolaşan inhibitör aktivitenin yaklaşık % 70’inden aktif metabolitleri sorumlu tutulmaktadır. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraber uygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinin diğer sitokrom P450 3A4 substratlarının farmakokinetiğini önemli olarak değiştirmesi beklenmez.

Eliminasvon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir. Bununla birlikte, ilaç anlamlı enterohepatik resirkülasyona uğruyor görünmemektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü insanlarda yaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun % T sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları, atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar.

Ezetimib

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, ezetimib absorbe olur ve farmakolojik bakımdan etkin fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) konjuge olur. Yetişkin aç hastalarda lOmg tek doz verildikten sonra ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks, 3.4-5.5ng/ml) 4-12 saat içinde ulaşılır. Ezetimib glukoronidin ortalama doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks,45-71ng/ml) 1-2 saatte oluşur. Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı belirlenemez çünkü bu bileşik injeksiyona uygun sulu ortamda çözünmez. Granül oral biyoyararlanımı değişkendir, değişkenlik katsayısı (denekler arası değişkenliğe bağlı olarak) EAA için % 35-60’tır. Gıdalarla birlikte verilmesi (yağlı ya da yağsız) ezetimibin absorpsiyonunun boyutu üzerine etki etmez. Bununla birlikte çok yağlı bir yemekle birlikte verilmesi doruk plazma konsantrasyonunu % 38 oranında arttırır.

Dağılım:

Ezetimib ve ezetimib glukuronid insan plazma proteinlerine yüksek oranda (% 90) bağlanır.

Biyotransformasvon:

Ezetimib absorbe olduktan sonra ince bağırsak ve karaciğerde glukuronidasyonla metabolize olarak hızla ezetimib-glukuronid metabolitine dönüştürülür. Oksidatif olarak minimal düzeyde metabolize edilir. İnsanlarda, ezetimib hızlı bir şekilde ezetimib-glukuronide metabolize olur. Ezetimib ve ezetimib-glukuronid plazmada ilaçtan türeyen ana bileşiklerdir ve plazmadaki toplam ilacın sırasıyla, yaklaşık % 10-20’sini ve % 80-90’ım oluştururlar. Ezetimib ve ezetimib glukuronid yaklaşık 22 saat olan yarı ömür değerleri ile plazmadan yavaşça elimine edilirler. Ezetimib plazmada çoklu doruk konsantrasyonlar oluşturur; bu özellik ezetimibin enterohepatik dolaşımına girdiğini kanıtlar.

Eliminasvon: ¹⁴C-ezetimib insana oral yoldan uygulandıktan sonra toplam ezetimib (ezetimib+ezetimib glukuronid), plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık % 93’ünü oluşturur. 48 saat sonra plazmada algılanabilir radyoaktivite seviyeleri bulunamamıştır. Ezetimibin % 78’i feçesle, % 1 l’i idrar yolu ile atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ezetimibin plazma konsantrasyonları dozla orantılı olarak artış göstermektedir. Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık C_mak_s için % 40, EAA için % 30). ACCESS çalışması, özellikle yaşlı hastalan NCEP tedavi hedeflerine ulaşmalan açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65 yaş altında 1087, 65 yaş üstü 815 ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik veya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında fark gözlenmemiştir.

Pedivatrik hastalar:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmaks % 20 yüksek ve EAA % 10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipid düşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir. (Bkz. Kısım 4.2)

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüde artırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks’ta 16 kat ve EAA’da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz. Kısım 4.3).

Ezetimib

Pedivatrik hastalar:

Çocuklar ve adolesanlarda (10-18 yaş arası) ezetimibin emilimi ve metabolizması erişkinlerle benzerdir. Total ezetimibe dayanarak, adolesanlar ile erişkinler arasında farmakokinetik olarak farklılık yoktur. 10 yaşından küçük pediyatrik popülasyon için farmakokinetik veri mevcut değildir. Pediyatrik ve adolesan hastalarda klinik deneyim HoFH, HeFH ve sitosterolemili hastalan içerir.

Geriyatrik hastalar:

Total ezetimibin plazma konsantrasyonlan yaşlı kişilerde (>65 yaş) genç kişilere (18- 45 yaş arası) göre yaklaşık 2 kat daha yüksekti. Ezetimib ile tedavi edilen yaşlı ve genç gönüllülerde LDL-K düşürümü ve güvenlilik profili benzerdir. Dolayısıyla yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (n=8; ortalama kreatinin klerensi <30 ml/dak/1.73 m ) 10 mg lık tekli dozu sonrasında eğrinin altında kalan alanın (EAA) sağlıklı bireylere (n=9) oranla yaklaşık 1.5 kat arttığı görülmüştür. Bu sonuç klinik olarak anlamlı olmadığı için, böbrek yetersizliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Bu çalışmadaki başka bir hastada (böbrek transplantasyonu yapılmış, siklosporin dahil pek çok ilaç alan) total ezetimibe maruz kalım 12 kat daha yüksekti.

Karaciğer yetmezliği:

Ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra, total ezetimibin eğri altında kalan ortalama alanı (EAA) hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 6) sağlıklı bireylere göre yaklaşık 1.7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) 14 gün süren bir çoklu-doz çalışmasında

(günde 10 mg) total ezetimibin ortalama EAA değeri 1. günde ve 14. günde sağlıklı bireylere göre yaklaşık 4 kat artmıştır. Orta derecede veya şiddetli (Child-Pugh skoru > 9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda artmış ezetimib maruziyetinin etkileri bilinmediğinden, ezetimib bu hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Total ezetimibin plazma konsantrasyonları erkeklere göre kadınlarda biraz daha yüksektir (yaklaşık % 20). Ezetimib ile tedavi edilen erkekler ve kadınlarda LDL-K azaltımı ve güvenlilik profili benzerdir. Dolayısıyla cinsiyete göre doz ayarlaması gerekmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Atorvastatin

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenite potansiyeli konvansiyonel çalışmaları baz alındığında insanlar için bir zarar göstermemektedir.

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozukluğu:

Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik değildi. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında 8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüler adenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimum dozda; mg/kg vücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) baz alındığında sistemik yaradanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzer ilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen en yüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.

Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz in vitro testlerde (Salmonella typhimurium ve Escherichia coli ile yapılan AMES testinde, Çin hamster akciğer hücrelerinde yapılan in vitro HGPRT ileri mutasyon testinde, Çin hamsteri akciğer hücreleri ile yapılan kromozomal aberasyon testinde) atorvastatin, mutajenik veya klastojenik potansiyel göstermemiştir. Ayrıca atorvastatin in vivo fare mikronukleus testinde negatiftir.

Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün’e varan dozlarında fertikte ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kg vücut ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yıl süreyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semen parametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.

Ezetimib

Ezetimibin kronik toksisitesi üzerindeki hayvan çalışmaları toksik etkiler için bir hedef organ tanımlamamıştır. 4 hafta süreyle günde > 0.03mg/kg ezetimib ile tedavi edilen köpeklerin sistik safradaki kolesterol konsantrasyonu 2.5-3.5 kat yükselmiştir. Buna rağmen, günde 300 mg/kg ‘a kadar çıkan dozlarla köpekler üzerinde yapılan 1 yıllık çalışmada kolelityazın insidansı artmamıştır veya diğer hepatobiliyer etkiler gözlemlenmemiştir. Bu verinin insanlar için önemi bilinmemektedir. Ezetimibin tedavi edici kullanımına eşlik eden litojenik risk göz ardı edilemez.

Ezetimib ve statinin birlikte uygulandığı çalışmalarda, gözlenen toksik etkiler esas itibariyle statine eşlik eden tipik toksik etkilerdir. Bazı toksik etkiler yalnızca statin tedavisinde gözlenenden daha çok bildirilmiştir. Bu, birlikte uygulama tedavisindeki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimlere dayandırılmaktadır. Klinik çalışmalarda böyle etkileşimler meydana gelmemiştir.

Sıçanlarda sadece doza maruziyetten sonra görülen miyopatiler insan tedavi dozundan (Statin için EAA seviyesinin 20 katı, aktif metabolitler için EAA seviyesinin 500 ila 2000 katı) birçok kez daha fazladır. Ezetimibin yalnız başına veya statinle birlikte uygulandığı bir seri in-vivo ve in-vitro deneyde, genotoksik potansiyel sergilenmemiştir. Ezetimibin uzun dönem karsinojenite testleri negatiftir. Ezetimibin erkek veya dişi sıçanların üremesi (fertilitesi) üzerine herhangi bir etkisi yoktur, tavşanlarda veya sıçanlarda teratojenik değildir, doğum öncesi veya doğum sonrası gelişmeyi de etkilemez. Ezetimib, günlük 1,000 mg/kg çoklu dozlar verilen gebe sıçan ve tavşanlarda plasental bariyeri geçmiştir. Ezetimib ve statinin birlikte uygulanması sıçanlarda teratojenik değildir. Hamile tavşanlarda az sayıda iskelet deformasyonları (Toraks vertebrada ve sokum vertebrasında erimeler) gözlenmiştir. Ezetimibin lovastin ile birlikte uygulanması embriyoletal etkilerle sonuçlanmıştır.

6.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat Mikrokristal selüloz Laktoz monohidrat Kroskarmeloz sodyum Polivinilprolidon K-30 Sodyum lauril sülfat Kolloidal susuz silikon dioksit Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, OPA/A1/PVC folyo ve Al folyo blisterde 30 tablet.

6.6    Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.