5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01FD01

TRAZIMERA biyobenzer bir ilaçtır.

Trastuzumab insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 (HER2)'ye karşı olan bir rekombinant humanize IgG1 monoklonal antikorudur.

Primer meme kanserlerinin %20-30'unda yüksek miktarda HER2 ekspresyonu gözlenmiştir. İmmünohistokimya (ICH), floresan in situ hibridizasyon (FISH) ya da kromojenik in situ hibridizasyonu (CISH) kullanılan gastrik kanserdeki HER2 pozitiflik oranları çalışmaları; IHC için%6,8 ila %34,0 ve FISH için %7,1 ila %42,6 arasında değişen geniş bir HER2 pozitiflik değişkenliği olduğunu göstermiştir.

Çalışmalar, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan meme kanserli hastaların hastalıksız sağkalımlarının, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olmayan hastalara kıyasla daha kısa olduğunu göstermektedir. Reseptörün hücre dışı alanı (ECD p105) kan dolaşımına dağılabilir ve serum örneklerinde ölçülebilir.

Etki mekanizması

Trastuzumabın yüksek afinite ve özgüllükle HER2'nin hücre dışı alanının juksta-membran bölgesi olan alt-alan IV'e bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması liganddan bağımsız HER2 sinyalizasyonunu inhibe eder ve HER2'nin aktivasyon mekanizması olan hücre dışı alanın proteolitik parçalanmasını önler. Sonuç olarak, in vitro deneyler ve hayvanlardaki çalışmalar trastuzumabın HER2'yi yüksek düzeyde eksprese eden insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. Ayrıca trastuzumab, antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) için güçlü bir aracıdır. Trastuzumabın aracılık ettiği ADCC'nin, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden kanser hücrelerini, yüksek düzeyde HER2 eksprese etmeyen hücrelere kıyasla seçici olarak etkilediği in vitro olarak gösterilmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti

Meme kanserinde yüksek düzeydeHER2ekspresyonunuveyaHER2 gen amplifikasyonu tespiti

HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan hastalarda, kullanılmalıdır. Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, imünohistokimya (IHC)-bazlı bir değerlendirme veya fikse edilmiş tümör blokları kullanılarak tespit edilmelidir (bkz. bölüm 4.4.) HER2 gen amplifikasyonu floresan in situ hibridizasyon (FISH) veya sabit tümör bloklarının kromojenik in situ hibridizasyonu (CISH) kullanılarak tespit edilmelidir. Hastalar IHC ile +3 değeri ile tanımlanan yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya pozitif bir FISH veya CISH sonucu gösteriyorsa trastuzumab tedavisi için uygundurlar.

Doğru ve tekrarlanabilir sonuçların sağlanabilmesi için testler, test prosedürlerinin valide edilmesinin mümkün olduğu, özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmek için önerilen skor sistemi Tablo 2'de belirtilmiştir:

Tablo 2 -Meme Kanserinde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi

Skor	Boyanma paterni	Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi
0	Tümör hücrelerinin <%10'unda hiçbir boyanma veya membran boyanması gözlemlenmemiştir.	Negatif
1+	Tümör hücrelerinin >%10'unda zayıf/çok az algılanabilir membran boyanması tespit edilmiştir. Hücreler membranlarının yalnızca bir bölümünde boyanmıştır.	Negatif
2+	Tümör hücrelerinin >%10'unda zayıftan orta seviyeye tam membran boyanması tespit edilmiştir.	Tartışmalı
3+	Tümör hücrelerinin > %10'unda kuvvetli tam membran boyanması tespit edilmiştir.	Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse veya kromozom 17 kontrolü kullanılmadıysa tümör hücresi başına HER2 geninden 4 kopyadan daha fazla varsa, FISH pozitif olarak değerlendirilir.

Genelde, tümör hücrelerinin %50'sinden fazlasında çekirdek başına 5 taneden fazla HER2 kopyası

varsa CISH pozitif olarak değerlendirilir.

Analiz performansı ve yorumlama hakkında tüm talimatlar için doğrulanmış FISH ve CISH

analizlerinin prospektüslerine başvurulmalıdır. HER2 testi hakkındaki resmi öneriler de uygulanabilir.

HER2 proteinin veya gen ekspresyonunun değerlendirmesi için kullanılabilecek başka herhangi bir metot, yalnızca doğrulanmış metotlara dair uygun ve en gelişmiş performansı sağlayan laboratuvarlar tarafından yapılmalıdır. Bu tür metotlar, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu göstermeye yetecek kadar açık bir biçimde kesin ve doğru olmalıdır ve orta seviye yüksek düzeyde HER2 ekpsresyonu ile (2+ ile uyumlu) kuvvetli (3+ ile uyumlu) yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu ayırt edebilmelidir.

Gastrik Kanserde yüksek düzeydeHER2ekspresyonuveyaHER2 gen amplifikasyonunun tespiti

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde yalnızca kesin ve valide edilmiş bir analiz kullanılmalıdır. İlk test yöntemi olarak IHC önerilmektedir, HER2 gen amplifikasyon durumu da gerektiğinde ya gümüşlü in situ hibridizasyon (SISH) ya da bir FISH tekniği uygulanmalıdır. Bununla beraber, tümör histolojisinin ve morfolojisinin paralel değerlendirmesine imkân sağlaması açısından SISH teknolojisi önerilmektedir. Test prosedürlerinin validasyonunu ve doğru ve tekrarlanabilir sonuçların elde edilmesinin sağlanabilmesi için HER2 testi eğitimli personel istihdam eden bir laboratuvarda yapılmalıdır. Miktar tayini hakkında tüm talimatlar ve sonuç yorumlaması kullanılan HER2 test analizleri ile verilmiş ürün bilgi broşürlerinden alınmalıdır.

ToGA (BO18255) denemesinde, tümörleri IHC3+ veya FISH pozitif olan hastalar HER2 pozitif olarak tanımlanmış ve bu nedenle denemeye dahil edilmiştir. Klinik çalışma sonuçlarına dayanarak, yararlı etkiler, IHC skoru +3 veya IHC skoru +2 ve bir pozitif FISH sonucu olanlar şeklinde tanımlanan en yüksek seviye HER2 protein aşırı ekspresyonu hastalarıyla sınırlı tutulmuştur.

Bir metot karşılaştırma çalışmasında (çalışma D008548) gastrik kanser hastalarında HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde SISH ve FISH teknikleri için yüksek derece uygunluk (>%95) gözlemlenmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, sabit tümör bloklarının immünohistokimya (IHC)-bazlı değerlendirmesi kullanarak tespit edilmelidir; HER2 gen amplifikasyonu sabit tümör bloklarında SISH veya FISH kullanılarak in situ hibridizasyon yoluyla tespit edilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmede önerilen skor sistemi Tablo 3'te belirtilmiştir:

Tablo 3- Gastrik Kanserde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi

Skor	Cerrahi örnek –boyanma paterni	Biyopsi örneği – boyanma paterni	Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi
0	Tümör hücrelerinin <%10'unda hiçbir reaktivite veya membranöz reaktivite yoktur	Hiçbir tümör hücresinde reaktivite veya membranöz reaktivite yoktur	Negatif
1+	Tümör hücrelerinin ≥ %10'unda zayıf/çok az algılanabilir membranöz reaktivite; hücreler yalnızca membranlarının bir bölümünde reaktiftir.	Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak zayıf/çok az algılanabilir membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi	Negatif
2+	Tümör hücrelerinin ≥ %10'unda zayıftan orta seviyeye tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktivite	Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak zayıftan orta seviyeye tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi	Tartışmalı

3+

Tümör hücrelerinin ≥ %10'unda kuvvetli, tamamlanmış basolateral veya lateral membranöz reaktivite

Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak, kuvvetli tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi

Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı

2'den büyük veya ona eşitse, SISH veya FISH pozitif olarak değerlendirilir. Klinik etkililik ve güvenlilik çalışmaları:

Metastatik Meme Kanseri

Klinik çalışmalarda trastuzumab, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden ve bir veya daha fazla sayıda kemoterapi rejimi başarısız olan metastatik meme kanserli hastalarda, monoterapi olarak kullanılmıştır (tek başına trastuzumab).

Trastuzumab, ayrıca, metastatik meme kanseri için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde paklitaksel veya dosataksel ile birlikte kullanılmıştır. Önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapi gören hastalar, trastuzumab ile beraber veya trastuzumab olmadan paklitaksel (3 saat süreyle infüzyonla verilen 175 mg/m) tedavisi görmüşlerdir. Trastuzumab ile beraber veya trastuzumab olmadan dosetaksel (1 saat süreyle verilen 100 mg/m infüzyon) ile yapılan pivotal çalışmada, hastaların %60'ı önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapi almışlardır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar trastuzumab ile tedavi edilmişlerdir.

Daha önce adjuvan antrasiklin almamış hastalarda, trastuzumabın paklitaksel ile kombinasyon halinde etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, trastuzumab artı dosetaksel tedavisi, daha önceki adjuvan antrasiklin kullanımından bağımsız olarak etkili bulunmuştur.

Pivotal trastuzumab monoterapisi ve trastuzumab artı paklitaksel klinik çalışmalarında hastaların uygunluğunu belirlemede kullanılan HER2 aşırı ekspresyonu için test yönteminde fare monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden fikse edilmiş materyalin HER2'si için immunohistokimyasal boyama kullanılmıştır. Bu dokular formalin veya Bouin sabitleyicisinde fikse edilmiştir. Bir merkez laboratuvarında yürütülen bu araştırma klinik çalışma analizinde 0 ila 3+ ölçek kullanılmıştır. 2+ veya 3+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar dahil edilirken, 0 veya 1+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar hariç tutulmuştur. Kaydedilen hastaların %70'inden fazlası 3+ aşırı ekspresyon göstermiştir. Veriler faydalı etkilerin HER2 aşırı ekspresyon düzeyleri daha yüksek olan (3+) hastalarda daha fazla olduğunu düşündürmektedir.

Dosetaksele ilişkin pivotal çalışmada, trastuzumab varlığında veya trastuzumab olmadan, HER2 pozitifliğini belirlemede kullanılan başlıca test yöntemi immunohistokimya olmuştur. Hastaların küçük bir kısmı floresan in situ hibridizasyon (FISH) kullanılarak test edilmiştir. Bu çalışmada, hastaların %87'sinde IHC3+ hastalık varken, hastaların %95'inde IHC3+ ve/veya FISH-pozitif hastalık mevcuttur.

Metastatik meme kanserinde haftalık doz uygulama

Monoterapi ve kombinasyon tedavisinden elde edilen etkililik bulguları Tablo 4'te özetlenmektedir.

Tablo 4- Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları

Parametre	Monoterapi	Kombinasyon Tedavisi
	trastuzumab 1 N=172	trastuzumab artı paklitaksel2 N=68	Paklitaksel2 N=77	trastuzumab artı dosetaksel3 N=92	Dosetaksel3 N=94
Yanıt oranı (%95	%18	%49	%17	%61	%34
GA)	(13-25)	(36-61)	(9-27)	(50-71)	(25-45)
Medyan yanıt	9,1	8,3	4,6	11,7	5,7
süresi (ay) (%95	(5,6-10,3)	(7,3-8,8)	(3,7-7,4)	(9,3-15,0)	(4,6-7,6)
GA)
Medyan	3,2	7,1	3,0	11,7	6,1
progresyona kadar	(2,6-3,5)	(6,2-12,0)	(2,0-4,4)	(9,2-13,5)	(5,4-7,2)
geçen süre (TTP)
(ay) (%95 GA)
Medyan Sağkalım	16,4	24,8	17,9	31,2	22,74
(ay) (%95 GA)	(12,3-ne)	(18,6-33,7)	(11,2-23,8)	(27,3-40,8)	(19,1-30,8)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “neâ€� hesaplanamamış ya da henüz erişilmemiş anlamına gelir.

Çalışma H0649g: IHC3+ hasta alt grubu

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Trastuzumabın farmakokinetiği, 18 adet Faz I, II ve III çalışmada trastuzumab kullanan HER2 pozitif metastatik meme kanseri, erken meme kanseri, atipik glandüler hücre veya diğer tümör tipleri olan hastalar ile sağlıklı gönüllüleri içeren 1582 vakadan elde edilen havuz verileri kullanılarak bir popülasyon farmakokinetik model analizinde değerlendirilmiştir. Santral bölmeden paralel lineer ve lineer olmayan eliminasyonlu iki bölmeli model trastuzumab konsantrasyonu-zaman profilini oluşturmuştur.

Emilim:

Santral bölme hacmi, metastatik ve erken meme kanseri hastaları için 2,62 L, atipik glandüler hücre hastaları içinse 3,63 L olmuştur. Final popülasyon farmakokinetik modelinde, primer tümör tipine ek olarak, trastuzumab maruziyetini etkileyen ve istatiksel olarak anlamlı eşdeğişkenler olarak vücut ağırlığı, serum aspartat aminotransferaz ve albumin belirlenmiştir. Buna karşın, trastuzumab maruziyeti üzerindeki etkilerinin büyüklüğü bu eşdeğişkenlerin trastuzumab konsantrasyonları üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkilerinin olmadığını göstermektedir.

Popülasyona bağlı farmakokinetik maruziyeti değerleri (5. ve 95. persantiller ile medyan) ve onaylı haftada bir ve üç haftada bir doz rejiminde tedavi edilen metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda farmakokinetik parametre değerleri (C, C) Tablo 14'te (1. siklus), Tablo 15'te (kararlı durum) ve Tablo 16'da (FKparametreleri) gösterilmektedir.

Tablo 14- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı birinci siklus farmakokinetik değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi	Primer tümör tipi	N	C(mcg/mL)	C(mcg/mL)	EAA0-21 gün (mcg.gün/mL)
8 mg/kg + 6 mg/kg üç haftada bir	Metastatik meme kanseri	805	28,7 (2,9-46,3)	182 (134-280)	1376 (728-1998)
	Erken meme kanseri	390	30,9 (18,7-45,5)	176 (127-227)	1390 (1039-1895)
	Atipik glandüler hücre	274	23,1 (6,1-50,3)	132 (84,2-225)	1109 (588-1938)
4 mg/kg + 2mg/kg haftada bir	Metastatik meme kanseri	805	37,4 (8,7-58,9)	76,5 (49,4-114)	1073 (597-1584)
	Erken meme kanseri	390	38,9 (25,3-58,8)	76 (54,7-104)	1074 (783-1502)

Tablo 15- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durum farmakokinetik maruziyeti parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi	Primer tümör tipi	N	C* (mcg/mL)	C** (mcg/mL)	EAA (mcg.gün/mL)	Kararlı duruma dek olan süre*** (hafta)
8 mg/kg + 6 mg/kg üç haftada bir	Metastatik meme kanseri	805	44,2 (1,8-85,4)	179 (123-266)	1736 (618-2756)	12
	Erken meme kanseri	390	53,8 (28,7-85,8)	184 (134-247)	1927 (1332-2771)	15
	Atipik glandüler	274	32,9 (6,1-88,9)	131 (72,5-251)	1338 (557-2875)	9

4 mg/kg + 2mg/kg haftada bir	Metastatik meme kanseri	805	63,1 (11,7-107)	107 (54,2-164)	1710 (581-2715)	12
	Erken meme kanseri	390	72,6 (46-109)	115 (82,6-160)	1893 (1309-2734)	14

C*: Kararlı durumda C C**: Kararlı durumda C

***: kararlı durumun %90'ına dek olan süre

Tablo 16- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durum farmakokinetik parametre değerleri (5. ve 95. persantiller ile medyan)

Doz rejimi	Primer tümör tipi		N	C'den C'ye toplam klerens aralığı (L/gün)	C'den C'ye yarılanma ömrü aralığı (gün)
8 mg/kg + 6 mg/kg üç haftada bir	Metastatik meme kanseri		805	0,183 – 0,302	15,1 – 23,3
	Erken meme kanseri		390	0,158 – 0,253	17,5 – 26,6
	Atipik glandüler hücre		274	0,189 – 0,337	12,6 – 20,6
4 mg/kg + 2mg/kg haftada bir	Metastik meme kanseri		805	0,213 – 0,259	17,2 – 20,4
	Erken kanseri	meme	390	0,184 – 0,221	19,7 – 23,2

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Metabolizma:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lineer olmayan eliminasyon nedeniyle, konsantrasyonun azalması ile toplam klerens artmıştır. Bu nedenle, trastuzumab için kararlı bir yarılanma ömrü değeri belirlenememektedir. Yarılanma ömrü, bir doz aralığı içinde konsantrasyonun azalmasıyla azalmaktadır (Tablo 16). Metastatik ve erken evre meme kanseri hastaları benzer farmakokinetik (PK) parametreleri (örneğin: klerens (CL)), santral bölme hacmi (VC) ve popülasyona bağlı kararlı durum maruziyeti (C, C ve (EAA) göstermiştir. Lineer klerens metastatik meme kanseri için 0,136 L/gün, erken meme kanseri için 0,112 L/gün ve atipik glandüler hücre için 0,176 L/gün olmuştur. Lineer olmayan eliminasyon parametre değerleri maksimum eliminasyon hızı (Vmaks) için 8,81 mg/gün ve metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için Michaelis-Menten sabiti (KM) için 8,92 mcg/mL olmuştur.

Trastuzumab atılımı:

Trastuzumab atılım periyoduhaftadabirveyaüçhaftadabir intravenöz uygulamayı takiben

en az %95'inin yedinci aya kadar <1 mcg/mL (popülasyona bağlı C'nin yaklaşık %3'ü veya

atılımın yaklaşık %97'si) konsantrasyonlarına ulaşacağını göstermektedir.

Dolaşan artık HER2 ECD:

Eşdeğişkenlerin hastaların yalnızca bir grubuna ait bilgiler ile analizi daha fazla artık HER2 ECD seviyesine sahip hastaların daha hızlı doğrusal olmayan klerense sahip olduğunu göstermektedir (daha düşük KM, p <0,001). Artık antijen ve SGOT/AST seviyeleri arasında bir korelasyon vardır ve artık antijenin klerens üzerindeki etkisi kısmen SGOT/AST seviyeleri ile açıklanabilmektedir.

Metastatik gastrik kanseri hastalarında görülen artık HER2-ECD'nin başlangıç seviyeleri metastatik ve erken meme kanseri hastalarında görülen ile benzer olmuştur ve trastuzumab klerensi üzerinde belirgin bir etki görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Trastuzumabın dağılımında yaşın

herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (bkz. bölüm Pozoloji ve uygulama şekli). Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:

6 aya kadar yapılan çalışmalarda akut veya çoklu dozla ilişkili toksisite veya teratoloji, doğurganlık ya da geç gestasyonel toksisite/plasental transfer çalışmalarında üreme toksisitesine dair bir kanıt görülmemiştir. Trastuzumab genotoksik değildir.

Trastuzumabın karsinojenik potansiyelini veya erkeklerde üreme üzerine etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.