TREGS 0.5 G IV enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta - laktam antibakteriyal ilaçlar- Sefalosporinler (3. Kuşak) ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in-vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlarına, 0-laktamazların çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in-vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Bkz. Bölüm 4.1. Endikasyonlar).

Gram-pozitif aeroblar:

■ Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus1

■ Metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafılokoklar1 (S. epidermis gibi)

■ Streptococcus pyogenes (A grubu, p-hemolitik)

■ Streptococcus agalactiae (B grubu, P-hemolitik)

■ p-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan)

■ Streptococcus viridans1

■ Streptococcus bovis

■ Streptococcus pneumoniae^

’: Hem in-vitro hem de in-vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus suşları, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium ve Listeria monocytogenes de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus türleri (S. epidermidis gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

■ +Acinetobacter türleri (Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus [özellikle A.

baumaniij*, Acinetobacter calcoaceticus)1

■ Aeromonas hydrophila

■ Alcaligenes faecalis

■ Alcaligenes odorans

■ Alcaligenes benzeri türleri

■ Borrelia burgdorferi

■ Capnocytophaga türleri

■ Citrobacter türleri (Citrobacter diversus [C. amalonaticus dahil] Citrobacter freundii**)

■ Escherichia coli1

■ + Enterobacter aerogenes1 *

■ +Enterobacter cloacae] *

■ + Enterobacter türleri (diğer)1 *

■ Haemophilus ducreyi

■ Haemophilus influenzae (beta-laktamaz pozitif izolatları1 dahil),

■ Haemophilus parainfluenzae1

■ Hafnia alvei

■ Klebsiella türleri1 (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**)

■ Moraxella catarrhalis’ (Branhamella catarrhalis)

■ Moraxella osloensis

■ Moraxella türleri (diğer)

■ Morganella morganii]

■ Neisseria gonorrhoea1 (penisilin dirençli izolatları),

■ Neisseria meningitidis1

■ Pasteurella multocida

■ Plesiomonas shigelloides

■ Proteus türleri’ (Proteus mirabilis1, Proteuspenneri*, Proteus vulgaris1*)

■ Pseudomonas fluorescens*

■ Pseudomonas türleri (diğer)*

■ Providentia rettgeri*

■ Providentia türleri (diğer)

■ Salmonella typhi

■ Salmonella türleri (tifoid olmayan)

■ Serratia türleri1 (Serratia marsescens*)

■ Serratia türleri (diğer)*

■ Shigella türleri

■ Vibrio türleri

■ Yersinia enterocolitica

■ Yersinia türleri (diğer)

Hem in-vitro hem de in-vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle kromozomal P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

+: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlarının gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukarıdaki organizmaların, amino- ve üreido- penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozitler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum, in-vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifılizin seftriakson tedavisine iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P. aeruginosa+ suşları seftriaksona dirençlidir. Listeria monocytogenes, Mycoplasma türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

■ Bacteroides türleri (safraya duyarlı)*,

■ Clostridium türleri1 (C. diffıcile grubu hariç),

■ Fusobacterium nucleatum,

■ Fusobacterium türleri (diğer),

■ Gaffkia anaerobica (peptococcus),

■ Peptostreptococcus türleri1

1: Hem in-vitro hem de in-vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşları, P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir. Not: P-laktamaz üreten Bacteroides türlerinin birçoğu (özellikle B. fragilis) dirençlidir. Clostridium diffıcile dirençlidir.

Sınır değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difiizyon testi, agar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) (Klinik Laboratuvar

Standartlan Ulusal Komitesi) tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir. Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/l’lık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/1 (MIC testi) veya mm’dir (disk difüzyon testi).

Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS)-(M100-S12)

* 2002 S. pneumoniae sınır değerleri (NCCLS M100-S12), non-menenjit örnekler için <1

(Duyarlı), 2 (Orta derece) ve >4 (Dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5 (Duyarlı), 1 (Orta derece) ve > 2 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

** 2002 Streptococcus viridarıs grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S12) <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece) ve >4 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: İntramüsküler, tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/l’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lik dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/l’dir;

30 dakikalık 2 gramlık infıizyondan sonra ortalama 250mg/l’lık düzeyler elde edilir.

%1’lik lidokain hidroklorür çözeltisi ile hazırlanmış 500 mg TREGS IM’nin intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40-70 mg/l’lık ortalama pik plazma konsantrasyonları oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım %100’dür.

Dağılım: Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 l’dir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvıların da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku ve vücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız).

TREGS’in farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacın plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/lTik konsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacm kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/l’den düşük plazma konsantrasyonlannda %95, 300 mg/lTik plazma konsantrasyonlarında ise %85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. TREGS enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde, serebrospinal

sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/l’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur. Biyotransformasyon: Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon: TREGS esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ile), %40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika’dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır.

Yetişkinlerde eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yarı ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yarı ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Yenidoğanlar: Yenidoğanlarda ilk hafta dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yan-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırıldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yarı ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğer fonksiyonlarında bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.