TREGS 1 G IV enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta - laktam antibakteriyal ilaçlar- Sefalosporinler (3. Kuşak) ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in-vitro
etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlarına, 0-laktamazların çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in-vitro
ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Bkz. Bölüm 4.1. Endikasyonlar).

Gram-pozitif aeroblar:

■ Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus1

■ Metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafılokoklar1 (S. epidermis
gibi)

■ Streptococcus pyogenes
(A grubu, P-hemolitik)

■ Streptococcus agalactiae
(B grubu, p-hemolitik)

■ P-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan)

■ Streptococcus viridans1

■ Streptococcus bovis

■ Streptococcus pneumoniae1

1: Hem in-vitro
hem de in-vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
suşları, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Gene! olarak Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
ve Listeria monocytogenes
de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
türleri (S. epidermidis
gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

■ + Acinetobacter
türleri (Acinetobacter lwofft, Acinetobacter anitratus
[özellikle A.

baumanii]*, Acinetobacter calcoaceticus)1

■ Aeromonas hydrophila

■ Alcaligenes faecalis

■ Alcaligenes odorarıs

■ Alcaligenes
benzeri türleri

■ Borrelia burgdorferi

■ Capnocyiophaga
türleri

■ Citrobacter
türleri (Citrobacter diversus
[C. amalonaticus
dahil] Citrobacter freundii**)

• Escherichia coli
1

■ + Enterobacter aerogenes1
*

■ + Enterobacter cloacae
1 *

■ * Enterobacter
türleri (diğer)1 *

■ Haemophilus ducreyi

■ Haemophilus influenzae
(beta-laktamaz
pozitif izolatları1 dahil),

■ Haemophilus parainfluenzae
1

■ Hafnia alvei

■ Klebsiella
türleri1 (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae
**)

■ Moraxella catarrhalis
1 (Branhamella catarrhalis)

■ Moraxella osloensis

■ Morcocella
türleri (diğer)

■ Morganella morganii1

■ Neisseria gonorrhoea1
(penisilin dirençli izolatları),

■ Neisseria meningitidisx

■ Pasteurella multocida

■ Plesiomonas shigelloides

■ Proteus
türleri1 (Proteus mirabilis1, Proteuspenneri*, Proteus vulgaris1*)

■ Pseudomonas fluorescens*

■ Pseudomonas
türleri (diğer)*

■ Providentia rettgeri*

■ Providentia türleri
(diğer)

■ Salmonella typhi

■ Salmonella
türleri (tifoid olmayan)

■ Serratia
türleri1 (Serratia marsescens*)

■ Serratia
türleri (diğer)*

■ Shigella
türleri

■ Vibrio
türleri

■ Yersinia enterocolitica

■
Yersinia

türleri (diğer)

Hem in-vitro
hem de in-vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle kromozomal P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

+: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlarının gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukarıdaki organizmaların, amino- ve üreido- penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozitler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum, in-vitro
çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifilizin seftriakson tedavisine iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P. aeruginosa+
suşları seftriaksona dirençlidir. Listeria monocytogenes, Mycoplasma
türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia
türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

■ Bacteroides
türleri (safraya duyarlı)*,

■ Clostridium
türleri1 (C. diffıcile
grubu hariç),

■ Fusobacterium nucleatum,

■ Fusobacterium
türleri (diğer),

■ Gaffkia anaerobica (peptococcus),

■ Peptostreptococcus
türleri1

1: Hem in-vitro
hem de in-vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşları, P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir. Not: P-laktamaz üreten Bacteroides
türlerinin birçoğu (özellikle B. fragilis)
dirençlidir. Clostridium diffıcile
dirençlidir.

Sınır değerleri
:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difüzyon testi, agar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) (Klinik Laboratuvar

Standartlan Ulusal Komitesi) tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir. Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/Plık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/1 (MIC testi) veya mm’dir (disk difıizyon testi).

Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS)-(M100-S12)

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lik dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/l’dir;

30 dakikalık 2 gramlık infıizyondan sonra ortalama 250mg/l’lık düzeyler elde edilir.

%1’lik lidokain hidroklorür çözeltisi ile hazırlanmış 500 mg TREGS IM’nin intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40-70 mg/l’lık ortalama pik plazma konsantrasyonları oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım % 100’dür.

Dağılım
: Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 l’dir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvıların da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku ve vücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difiize olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız).

TREGS’in farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacm plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/riik konsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacın kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/1’den düşük plazma konsantrasyonlarında %95, 300 mg/l’lik plazma konsantrasyonlarında ise %85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. TREGS enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde, serebrospinal

sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/l’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur. Bivotransformasyon
: Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon
: TREGS esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ile), %40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika’dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır.

Yetişkinlerde eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yarı ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doerusallık/doSrusal olmayan durum
: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yan-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar
: 75 yaşm üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yan ömrü genç yetişkinlerle karşılaştınldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yarı ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

YenidoSanlar
: Yenidoğanlarda ilk hafta dozun %
80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yarı-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırıldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar
: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yan ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğer fonksiyonlarında bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmalan embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.