TREST 100 mg/ml 300 ml oral çözelti Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir mTde: Levetirasetam

100.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Oral çözelti.

Berrak sıvı.

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalar ile bebek ve çocuklarda;

• 1 ayın üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde sekonder jeneralize olan ya parsiyel başlangıçtı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

da olmayan miyoklonik de primer başlangıçlı

• 12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklar ve erişkinlen jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloj i/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, gün le iki kez 250 mg’lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

• Ek-tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adolesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartılat ilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılat|ilir veya azaltılabilir.

6-23 ay arası bebeklerde, 2-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ın altındaki adolesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’a çıkartılabilİr. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılrfıalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

6 ayın üstündeki bebekler, çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:  ___

Ağırlık

Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg

Maksimum doz : Günde iki kez 30 mg/

ITT

6 kg

Günde iki kez 60 mg (0.6 ml)

Günde iki kez 180 mg (

.8 ml)

TTT

Günde iki kez 100 mg (1 ml)

10 kg

Günde iki kez 300 mg (3 ml)

TTT

15 kg

Günde iki kez 150 mg (1.5 ml)

Günde iki kez 450 mg (4.5 ml)

ITT

20 kg

Günde iki kez 200 mg (2 ml)

Günde iki kez 600 mg (6 ml)

25 kg

Günde iki kez 250 mg (2.5 ml)

Günde iki kez 750 mg

7.5 ml)

50 kg üzeri

Günde iki kez 500 mg (5 mi)

Günde iki kez 1500 mg

15 ml)

<İJ25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye TREST 100 mg/ml Oral Çözelti başlanması önerilir.

^SO kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

1-6 ay arası bebeklerde

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 7 mg/kg’dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, dc iki kez 21 mg/kg’a çıkartılabilİr. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 7 mg geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

le

z günde kg’ı

Hekim, kilo ve doza göre cn uygun farmasötik form, takdim şekli vc kuvveti reçetelfemelidir.

1 takdim şekli mevcuttur:

- her 0.25mi’de (25 mg’a tekabül eden) bir derecelendirilen lOml’lik oral enjektör ve 300 ml’lik bir şişe

Uygulama şekli:

Oral çözelti bir bardak suda veya biberonda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle bfrlikte veya öğün dışı alınır. Dereceli oral enjektör ve kullanma talimatı TREST kutusundadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşa kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu ku için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeş formüle koyularak hesaplanır.

Jıdaki tablo lanabilmek üstündeki i aşağıdaki

[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) =-[x 0.85 (kadınlarda) ]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanfr :

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/ 1.73m2) =

x 1.73

VYA (m2)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg m üzerindeki adölesan has ayarlaması:

<2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg’lık ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 rr olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pedıyatrik popülasyon:

TREST ora! çözelti, bebekler ve 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaktadır. Ayrıca TREST tabletlerin mevcut doz kuvvetleri 25 kg’ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için, yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm durumlarda TREST oral çözelti kullanılmalıdır.

16 yaşın altındaki çocuk ve adolesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan Öneri, TREST tedavisinin kademeli bir doz azfaltımı İle soniandırılmasıdır.

(Örn: erişkinlerde ve 50 kg’ın üzerindeki adolesanlarda her 2-4 haftada bir 2 x 500 mg/gün azaltarak, 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adolesanlarda ve 6 ayın üstündeki bebekle’de her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak, 6 ayın altındaki b|beklerde dozu her iki haftada bir 2 x 7 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar! girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antİ-epileptİk İlaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından /akından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Pediyatrik popülasyon Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektediı birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve ço olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Levetirasetam ın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13’ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

Bununla duk sahibi

Yardımcı maddeler

TREST 100 mg/ml oral çözelti, sodyum metil paraben (E219) ve sodyum propil paraben (E217) İçerdiğinden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

TREST 100 mg/ml oral çözelti, gliserin içermektedir ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Ayrıca maltitol içerir, nadir kalıtsal fruktoz intolerans problemi olan hastalarınl bu İlacı kullanmamaları gerekir.

TREST 100 mg/ml oral çözelti 1.7 mg/ml sodyum siklamat ve 4.0 mg/ml sodjum sitrat dihidrat içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz Önünde bulundurulmalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepİleptik tıbbi ürünler Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, TREST’ in mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproİk asit, fenobarbital, lıımotrijin, gabapentin ve pirimidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da TRİEST’ in farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen, bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyoııla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir. Levetiıasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrı te edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gbi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontrasept itlerin (etini l-jstradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (luteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombİn zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidler

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile İlgili veri yoktur.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyon la ra ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün*e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi "C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyor)

TREST’ in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. TREST çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli qlmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

TREST hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5J “Kim güvenlilik verileri’’). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

yapılan

k Öncesi

irasetam ması ile k Öncesi

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler leve konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının aza ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trİmesterde (hamiiel %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.

TREST ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığmc an emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve b|u durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TREST ile tedavi sırasında ann^ besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınıImayacağım karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TREST tedavisinin emzir açısından faydası dikkate alınmalıdır.

sütü ile TREST ilişkin :n anne

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz, Bölüm 5.3 "Klinik güvenlilik verileri"). Klinik veri mevcut değildir, İnsanlara yönelik potansiy bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası

larmda,

farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artı

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının janı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) \|e onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygm (>l/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit

Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irr tabilite Yaygm olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, koordinasyon bozukluğu / ataksi. parestezi, dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonkisyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması TREST ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, TREST tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay İla 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 6Û’ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233’ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediıyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları a’asında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. ^ ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve asölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın,

%3.4), duygudurum dalgalandırmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın,

% l-7),

agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.f) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir 1 ay -4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koord nasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda TREST alimini takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir.

Akut doz aşımından

Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmlalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74’tür.

5. farmakolojik özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepİleptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1 -pirolidin asetilmidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in v/Vo deneyler,

İn vitro çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve İntranöral depolardan Ca+2 salınımmı azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve (3-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu btğlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna nanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve İlişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afınİteleri ile nöbe;e karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farnakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

i aym üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

lan veya

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çİft-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.f, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’sında ve plasebo alan hastaların %19.6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ü en aj 6 ay ve %7.2’sien az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Pediyatrik hastalarda (1 ay-4 yaş arası) levetirasetam etkinliği; 116 hastanın dahil ed tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada kanıtlanmıştır, çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Bu çalışmada, l aydan 6 aya kaddlr bebeklerde 40 mg/kg/gün’e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün’lük doz ve 6 aydan 4 yaşa bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün’e titre edilen 25 mg/kg/gün’lük doz kullanılmış Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.

Idiği ve Bu

veya ki

kadar ki tır.

mg/kg

Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak bir kör merkez okuydjcu ile değerlendirilen cevap oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığındabaşlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkinlik analizi, hem başlangıç hem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG’si ol m 109 hastadan oluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43.6’sının ve plase 30 alan hastaların %19.6’sınm cevap verdiği dikkate alınmıştır. Sonuçlar, yaş grubu boyunca uyumludur. Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8.6’sı en az 6 ayı, %7.8’i ise en az l yılı nöbetsiz geçirmiştir.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya clmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiorite (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hasıalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

i edilen mutlak almıştır Klinik ı sayıda

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile teda\ hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz 1 (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5T uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınır hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde nh yoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün’dür.

3.3’ünde az 1 yılı

eneralize

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların %t miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür.

Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juver il absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö‘, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve eriş cinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen pplam 60 mg/kg/gün’dü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilİtesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetif profili benzerdir.

I ırlığı

ile e gerek

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut a ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesin yoktur.

3ir ilişki c/plazma

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürü konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve on 1 mutlak biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmıx) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır.

1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg’lık dozun uygu hnmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml’dirj Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

DaĞıiım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metıbolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık c larak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

B i votransformas von:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda Ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca İki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı piroüdon Şalkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sını oluşturmaktadır. İn vivo levltirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitin in, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarınm (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTIA1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini İnhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya U3T1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A41 in hafif indüksiyonuna neden olmuştur, in vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve vErfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğer laçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tek’arlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır. Verile 1 dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 saat içinde atılır)! Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca |ırasıyla, dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. Bu duram, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin kUrensi ile İlişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kle*ensi baz alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması Önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrij, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat’dir. Tipik 4 s aatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerer sinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (Bkf., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levet plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlana epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir 4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda veri mesını takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yafı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

rasetamın 1 klerensi

Bebekler ve çocuklar (l ay - 4 yaş)

1 aydan 4 yaşına kadar olan epileptik bebek ve çocuklara 100 mg/ml oral çözeltinin fek doz (20 mg/kg) uygulanmasını takiben levetirasetam hızla absorbe olmuş ve uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Farmakokinetik sonuçlar, yarılanma ömrünün (5.3 saat) erişkinlerdekinden (7.2 saat) daha kısa olduğunu ve ilaç klerensinin| de (1.5 ml/dak/kg) erişkinlerdekinden (0.96 ml/dak/kg) daha hızlı olduğunu göstermiştir.

1 ay-16 yaş arası hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağı görünür klerens (vücut ağırlığındaki artışla birlikte klerenste artış) ve görünür dağılı ile anlamlı derecede korele olduğu tayin edilmiştir. Yaşın da her iki parametre üzt etkisi vardır. Bu etki, küçük bebeklerde görülmekle birlikte yaş arttıkça hafiflemiş 1 civarında ihmal edilir düzeye gelmiştir.

’lığının, hacmi rine bir e 4 yaş

n

Her iki popülasyonun farmakokinetik analizinde de, TREST, enzim-indükle antiepileptik ilaçla birlikte uygulandığında levetirasetamın klerensinde yaklaşık %2 artış görülmüştür.

/en bir 0’lik bir

ı olarak, ekli)

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi feıtilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-total gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artı; meydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sık ığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hİç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/trr bazında İnsanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fqtuslar için 1200mg/kg/gün ’dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal çalışması yapılmıştır. 18Q0mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisİte ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir.

Bu da, kardiyovasküler/iskeiet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir ırtış İle ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün’dür (mg/ m" bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

elişim

fotal

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları İle sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yav usunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında insanlarda Önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda (mg/nT bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum metil paraben Sodyum propil paraben Asesülfam potasyum Amonyum glisirizat Sodyum siklamat Sodyum sitrat dihidrat Sitrik asit monohidrat Maltitol solüsyon Gliserin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay’dır.

İlk açıldıktan sonra : 7 ay’dır.

6.4.   Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kullanma talimatı, 10 ml dereceli oral enjektör içeren karton kutuda çocuk korumalı kapak ile kapatılmış 300 mlTik amber rengi cam şişede sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yörjetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DAYLEP	8697936031950
EPILECURE	8699814760037
EPILEM	8699844761097
EPILEPTAL	8699889650028
EPI-NO	8699783090388
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.