TREST 100 mg/ml 300 ml oral çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepİleptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1 -pirolidin asetilmidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in v/Vo deneyler,

İn vitro çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve İntranöral depolardan Ca+2 salınımmı azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve (3-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu btğlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna nanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve İlişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afınİteleri ile nöbe;e karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farnakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

i aym üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

lan veya

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çİft-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.f, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’sında ve plasebo alan hastaların %19.6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ü en aj 6 ay ve %7.2’sien az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Pediyatrik hastalarda (1 ay-4 yaş arası) levetirasetam etkinliği; 116 hastanın dahil ed tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada kanıtlanmıştır, çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Bu çalışmada, l aydan 6 aya kaddlr bebeklerde 40 mg/kg/gün’e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün’lük doz ve 6 aydan 4 yaşa bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün’e titre edilen 25 mg/kg/gün’lük doz kullanılmış Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.

Idiği ve Bu

veya ki

kadar ki tır.

mg/kg

Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak bir kör merkez okuydjcu ile değerlendirilen cevap oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığındabaşlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkinlik analizi, hem başlangıç hem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG’si ol m 109 hastadan oluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43.6’sının ve plase 30 alan hastaların %19.6’sınm cevap verdiği dikkate alınmıştır. Sonuçlar, yaş grubu boyunca uyumludur. Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8.6’sı en az 6 ayı, %7.8’i ise en az l yılı nöbetsiz geçirmiştir.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya clmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiorite (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hasıalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

i edilen mutlak almıştır Klinik ı sayıda

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile teda\ hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz 1 (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5T uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınır hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde nh yoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün’dür.

3.3’ünde az 1 yılı

eneralize

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların %t miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür.

Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juver il absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö‘, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve eriş cinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen pplam 60 mg/kg/gün’dü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilİtesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetif profili benzerdir.

I ırlığı

ile e gerek

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut a ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesin yoktur.

3ir ilişki c/plazma

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürü konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve on 1 mutlak biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmıx) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır.

1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg’lık dozun uygu hnmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml’dirj Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

DaĞıiım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metıbolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık c larak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

B i votransformas von:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda Ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca İki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı piroüdon Şalkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sını oluşturmaktadır. İn vivo levltirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitin in, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarınm (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTIA1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini İnhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya U3T1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A41 in hafif indüksiyonuna neden olmuştur, in vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve vErfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğer laçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tek’arlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır. Verile 1 dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 saat içinde atılır)! Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca |ırasıyla, dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. Bu duram, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin kUrensi ile İlişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kle*ensi baz alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması Önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrij, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat’dir. Tipik 4 s aatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerer sinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (Bkf., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levet plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlana epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir 4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda veri mesını takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yafı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

rasetamın 1 klerensi

Bebekler ve çocuklar (l ay - 4 yaş)

1 aydan 4 yaşına kadar olan epileptik bebek ve çocuklara 100 mg/ml oral çözeltinin fek doz (20 mg/kg) uygulanmasını takiben levetirasetam hızla absorbe olmuş ve uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Farmakokinetik sonuçlar, yarılanma ömrünün (5.3 saat) erişkinlerdekinden (7.2 saat) daha kısa olduğunu ve ilaç klerensinin| de (1.5 ml/dak/kg) erişkinlerdekinden (0.96 ml/dak/kg) daha hızlı olduğunu göstermiştir.

1 ay-16 yaş arası hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağı görünür klerens (vücut ağırlığındaki artışla birlikte klerenste artış) ve görünür dağılı ile anlamlı derecede korele olduğu tayin edilmiştir. Yaşın da her iki parametre üzt etkisi vardır. Bu etki, küçük bebeklerde görülmekle birlikte yaş arttıkça hafiflemiş 1 civarında ihmal edilir düzeye gelmiştir.

’lığının, hacmi rine bir e 4 yaş

n

Her iki popülasyonun farmakokinetik analizinde de, TREST, enzim-indükle antiepileptik ilaçla birlikte uygulandığında levetirasetamın klerensinde yaklaşık %2 artış görülmüştür.

/en bir 0’lik bir

ı olarak, ekli)

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi feıtilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-total gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artı; meydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sık ığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hİç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/trr bazında İnsanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fqtuslar için 1200mg/kg/gün ’dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal çalışması yapılmıştır. 18Q0mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisİte ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir.

Bu da, kardiyovasküler/iskeiet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir ırtış İle ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün’dür (mg/ m" bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

elişim

fotal

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları İle sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yav usunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında insanlarda Önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda (mg/nT bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.