TREST 1000 mg 50 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir film tablette Levetirasetam 1000 mg.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

Beyazımsı renkli oval, bir yüzü çentikli film tablet.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde,sekonder jeneralize olan ya d; parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

olmayan

12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde nıiyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerfle primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 5(0 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günle iki kez 250 mgTık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

* İlave tedavi

Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlar

CLcr (ml/dak)

ır:

CLcr (ml/dak/1.73 m ) =

x 1.73

VYA (m2)

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

Grup

Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m2)

Doz ve Doz Sıklığı

Normal

Günde iki kez 500 - 1500 ng

>80

Hafif

Günde iki kez 500 - 1000 :ng

50-79

30-49

Günde iki kez 250 - 750 ir

Orta

g

Günde iki kez 250 - 500 tr

<30

Ağır

Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda

Günde bir kez (2) 500 - 10(|0 mg

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık bir yükleme dozu Önerilir.

(2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg’lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmediği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu önep, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

2

CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıddki formül (Schvvartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebili:

Yükseklik (cm) x ks

Serum kreatinin (mg/dl) ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erlf

CLcr (ml/dak/1.73m ) =

eklerde için doz

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg’ ın altındaki adölesan hastala’ ayarlaması

(1)Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250mg’ın altındaki doz uygulamaları İçin TRES kullanılmalıdır.

(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg ‘lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir

(3) Diyalizi takiben 5-lOmg/kg’lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gen Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 mz olduğu durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.

oral çözelti

ek yoktur, yeterince

çözelti, 4 vcut doz hastalar TREST

me

an

da

Pediyatrik popülasyon:

TREST film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. TREST oral yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tabletlerin kuvvetleri, 25 kg’ m altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu ol ve 250 mg’ ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlar oral çözelti kullanılmalıdır.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4.   Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TREST tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50kgTn üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi öneı (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

yetmezliği

mektedir

r il

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intih intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomiz kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülm küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. B hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından iz uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davraı| çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

girişimi, plasebo riskinde iı nedenle lenmeli ve ışı ortaya

ar

Pediyatrik popülasyon

TREST tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntı değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil ed bunların yalnızca 13’ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, T mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da TF farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

REST’ in femotrijin, EST’ in

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 ke levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği göst Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyofı diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

500 mg) :rilmiştir. Lİa atılan

Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’m olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfona metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

iğer aktif ;nidler ve

Oral kontrseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetam’ın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptitlerin (etinil levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan ho progesteron) değiştirmemiştir.

östradiol, mon ve

memiştir; e birlikte

Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkile protrombin zamanlan değişmemiştir, Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin i kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidler

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarım etkilememiştir, ancak emil im hızı hafifçe Çalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farm etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkil doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, levetirasetam klerensini %20 arttırdığım göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” Mir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyı m)

TREST’ in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. TREST çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir

Gebelik dönemi

TREST hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler leve konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının a: ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamileji %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TREST ile tedavi edilen hamile klinik açıdan kontrollerinin sağlam İdi ğından emin olunmalıdır.

tirasetam İması ile ik öncesi cadınların

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum fetusa zararlı olabilir.

anneye ve

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TREST ile tedavi sırasında an|e sütü ile besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TREST tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TREST tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. B| olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmelnektedir

nedenle, veya doz görülebilir, makine hastaların

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve TREST ile tec avi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. TREST’ in güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler > 1 ay) veya ilacın ^azarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa gön; aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın(> 1/10 ); yaygın(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 1/1000, < 1/100 ); seyrek (>1/10000, < 1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın; Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irfitabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygjudurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi,

parestezi,

dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

TREST ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, TREST tedavisi sonlandırıldığmda iyileşme gözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki tdblam 190 hasta TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60’ ı plasebo kontrollü çalışmalarda TREST ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233’ u plasebo kontrollü çalışmalarda TREST ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubun la da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

TREST’ in advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonlar arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda e de edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında TREST’ in güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal Iabilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdi1. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve kot rdinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda TREST alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

rlamklığı,

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide bo< altılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olrıalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74’tür.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetimidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değişt: rmediğini göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+2 olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 saliminim azaltarak e göstermiştir. Ek olarak, çinko ve p-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levet kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöb koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinapti proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasır bulunduğunu göstermektedir.

akın u

m kısmi kilediğini izenlenen rasetamm bağlanma inanılan ve ilişkili ete karşı vezikül a katkıda

dİ

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, p primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlaı ı metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilep (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farnakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

arsiyel ve n primer silerdeki

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmaya\ t parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel t aşlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyja, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda % 12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, L çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

haftalık, sabit 60

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’sında ve plasebo alan hastaların %1 ?.6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fa5İa azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ü en az 6 ay ve %7.2’si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veyc olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, peralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile te hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlannfı fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

vi edilen ş mutlak kalmıştır

d a

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler k

en sınırlı silmiştir.

ver

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde r^iyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden diyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kö:’, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil rr iyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün’dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden u; tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en az 1 yılı miyoklonil| geçirmiştir.

3.3’ünde un süreli nöbetsiz

%2

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

ieneralize

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö;-, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölün ;n toplam 60 mg/kg/gün’dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2’sinde ve plasebo alan hastaların 5.2’sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden u zun süreli tedavide, hastaların %47.4’ü en az 6 ayı ve %31.5’i en az 1 yılı tonik-klonikl nöbetsiz geçirmiştir.

5.2.   Farm a ko kinetik özellikler Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokine ;ik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinel ik profili benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut , ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenme: yoktur.

ğırlığı ile ine gerek

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o biyoyararlammı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cır uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardın duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

lal

mutlak ax) doz n kararlı lık dozun pg/ml’dir.

da:

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer met< bol itinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık |larak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabo ik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz, Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farnakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sını oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir saptanmamıştır.

dönüşüm

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoft (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

rmlannın 1JGT1A6) Ayrıca

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3ALün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. in vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vno olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya t uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyuna l dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

krarlanan

içinde sırasıyla,

:aat

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon il metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin k ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kİ alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması önerilir. {Bkz., Bölüm 4.2 P Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Bu

durum, s; primer atıldığım

erensi ile rensi baz yzoloji ve yarılanma saat’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerejjısinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yelmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. {B\z., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaşj

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon ^arı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.( Bkz., Bolum 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerd istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın il bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, se hipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uy gösteren etkilerdir.

e görülen ca maruz htrilobuler yanıtım

uın

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlardâ önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıktı hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m" bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün’dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800 mg/kg/günTük dozları kapsayan 4 gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemsf ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskeiet yapı olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mgl m2 bazında insanlarda önerilen doza eşit).

iyo-fötal toksisite omal ileri n < 200 aksimum

emi r

an iç i m

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-naı çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ y yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında önerilen maksimum dozun 6 katı).

gelişim avrusunun nsanlarda

t; ıl

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gdn’e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma teksbül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi pir advers etki gözlenmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Nişasta Talk

Aerosil 200 PVP K-30

Magnezyum Stearat HPMC E-15 PEG 4000

OpaSpray White M 17120*

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliğf’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DAYLEP	8697936031950
EPILECURE	8699814760037
EPILEM	8699844761097
EPILEPTAL	8699889650028
EPI-NO	8699783090388
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.