TREST 250 mg 50 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film tablette Levetirasetam

250 mg.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

Mavi renkli oval film tablet.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde,sekonder jeneralize olan ya d^ parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

olmayan

iyoklonik

12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde rr nöbetlerde ilave tedavi olarak,

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, güı|de iki kez 250 mg’lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

• İlave tedavi

Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününd|n itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ m altındaki adölesanlarda (12-17yaş)

4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde TREST oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’ dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’ a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidi(. Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

^ 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye TREST Oral Çözelti ile taşlanması önerilir.

50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

(2)

Uygulama şekli:

Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Y birlikte ya da ayrı alınabilir.

emeklerle

Özel popülâsyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz yapılır.

yari aması

Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dık olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

CLcr (ml/dak) - [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg) [x 0.85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlan

CLcr (ml/dak)

r:

CLcr (ml/dak/1.73 mz) =

x 1.73

VYA (m2)

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastc ayarlaması

larda doz

Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m2)

Grup

Doz ve Doz Sıklığı

Normal

Günde iki kez 500 - 1500

>80

Hatif

Günde iki kez 500 - 1000

50-79

Orta

Günde iki kez 250 - 750

30-49

Günde iki kez 250 - 500

Ağır

<30

Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda(i)

Günde bir kez (2) 500 -

10(j0 mg

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık bir yük eme dozu önerilir.

(2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg’lık ek doz Önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmediği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu önefri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

2

CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilij"

Yükseklik (cm) x ks

Serum kreatinin (mg/dl) ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde

CLcr (ml/dak/1.73m ) =

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg’ m altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması

(1)Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250mg’m altındaki doz uygulamaları için TREST oral çözelti kullanılmalıdır.

(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg Tık (0.15ml/kg) yükleme dozu öjnerilir.

(3) Diyalizi takiben 5-10mg/kgTık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına geri:

ik yoktur, yeterince

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 r|ız olduğu durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

TREST film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. TREST oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tabletlerin m< vcut doz kuvvetleri, 25 kg’ ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu okn hastalar ve 250 mg’ m altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlar<)a TREST oral çözelti kullanılmalıdır.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TREST tedavisinin kademeli bir doz sonlandın İmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50kgTn üzerindeki adölesanlarda; her 2

altımı ile 4 haftada

az

İntihar

bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 Haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir {Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intih, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomiz kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülm küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. B hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından iz uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davraıjf çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

ar

gınşımı, plasebo b riskinde a nedenle enmeli ve ışı ortaya

Pediyatrik popülasyon

TREST tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenli^ ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

TREST’in

amotrijin,

TREST’in

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 ke: levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gös Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyd diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir. Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’ın olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfon metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

500 mg) erilmiştir. nla atılan

diğer aktif amidler ve

Oral kontrseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetam’ın günlük 1000 mgTık dozu, oral kontraseptiflerin (etini 1 -östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir,

Antasidler

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe Çalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

pediyatrik

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” ’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TREST’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. TREjST çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli plmadıkça önerilmemektedir

Gebelik dönemi

TREST hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

ştir (bkz., i yel risk

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu gösterm Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verilerf’). İnsanlara yönelik potam bilinmemektedir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler lev konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının a ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamile %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TREST ile tedavi edilen hamile klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabi

itirasetam İması ile lik öncesi cadmların dav ilerin ilir.

a a

Laktasyon dönemi

:tıe sütü ile TREST a ilişkin

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TREST ile tedavi sırasında an besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçımlmayacağıfı karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TREST tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

d, ı

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir {bkz., Bölüm 5.3 “Kli güvenlilik verilerr). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potan bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve TREST ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. TREST’ in güvenljlik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında] genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler,çocuklar ve bebekler > 1 ay) veya ilacın ^azarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa görü aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın(> 1/10 ); yaygın(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 1/1000, < 1/100 ); seyrek (>1/10000, < 1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/iıfitabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duyjjjudurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi,

parestezi,

dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, S te vens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

TREST ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek o maktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, TREST tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmişti^’

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki tc hasta TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60’ ı plasebo kontrollü çalışmaları) ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontroll etiketli uzatma çalışmalarında TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233’

plam 190 a TREST ve açık plasebo

kontrollü çalışmalarda TREST ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

TREST’ in advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda el le edilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında TREST’in güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 la 16 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yayg n, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruptan veya genel güvenlilik profiline gqre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda TREST alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boş altılabilir, Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74’tür.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetşmidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut an ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değişt göstermektedir.

iepileptik

deneyler,

rmediğini

+2 akınflum kısmi kilediğini

In vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca

düzeylerini, N tipi Ca

+2

olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan CaTZ saliminim azaltarak e göstermiştir. Ek olarak, çinko ve p-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle diizenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levet: rasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğun^ inanılan

sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nö

ve ilişkili ?ete karşı

koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül

proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasır bulunduğunu göstermektedir.

a katkıda

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, p primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İla<I metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilq (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın fi profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

ırsiyel ve m primer p silerdeki akolojik

arn

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olm parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde

uyan

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görüleni hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’ sında ve plasebo alan hastalar n %19,6’ sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya iaha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ ü en az 6 ay ve %7.2’ si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veyş olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyırılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün leveı irasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile te hastaların %72.8’ inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlann fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt ve sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler k

da

vi edilen ış mutlak kalmıştır

en sınırlı ^silmiştir.

iyoklonik

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde n nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen tojlam 3000 mg/gün’dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların %23.3’ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en az 1 yılı miyoklonilj nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

jeneralize

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö’, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölüppn toplam 60 mg/kg/gün’dü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokin^t doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan u; klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokineüi benzerdir.

ik profili yjgulamada ğişkenlik ik profili

d;

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenme^ yoktur.

ğırlığı ile ine gerek

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgi görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükü konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

bir ilişki ik/plazma

Emilim:

Jal mutlak ax) doz an kararlı lık dozun pg/ml’dir.

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cn uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardınc duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mgj uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metâbolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık fılarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

B i votransformas yon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metaboiik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunurj hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti faifnakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı pirolidon lalkasmın hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde pdilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sım oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir saptanmamıştır.

dönüşüm

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izof|) (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmişti levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

rmlannın JGT1A6) Ayrıca

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur, in vitro veriler ve oral kontraseptitler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yanlanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

aat içinde sırasıyla,

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyuna dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon il metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

durum, ;; primer atıldığını

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karac i ger yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin k ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kİ alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması önerilir. {Bkz., Bölüm 4.2 P Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klere değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek ye bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (B

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Bu

erensi ile prensi baz yzoloji ve yarılanma saat’dir.

isinde bir mezliğine Kz., Bölüm

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yanlanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanaı klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda \erilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doru e plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.( Bkz., Bolum 4.2 Pozoloji ve {Jygulama Şekli)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları tefelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerdç istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insani ardaki ne yakın bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, hipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyuf gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertil üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

görülen a maruz itrilobuler yanıtını

ilaç

se;

önerilen itesi ya da

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD)j çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıktır hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığınd^ bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) \|e fetuslar için 1200 mg/kg/gün’dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800 mg/kg/gün’ lük dozları kapsayan 4 emb gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemf ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı a olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler

riyo-fötal toksisite j ıomalileri n < 200

bazında insanlarda önerilen nüaksimum

iyi

mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mg/ m" doza eşit).

t ıl

gelişim vrusunun nsanlarda

bazında

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-na çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ ya

yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m’ önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/giin’e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi pir advers etki gözlenmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Nişasta Talk

Aerosil 200 PVP K-30 Magnezyum stearat Opadry Blue YS-1R-4215*

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü YönetmeliğF’ne uygun olarak imha edilmelidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DAYLEP	8697936031950
EPILECURE	8699814760037
EPILEM	8699844761097
EPILEPTAL	8699889650028
EPI-NO	8699783090388
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
	Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.