TREST 250 mg 50 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetşmidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut an ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değişt göstermektedir.

iepileptik

deneyler,

rmediğini

+2 akınflum kısmi kilediğini

In vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca

düzeylerini, N tipi Ca

+2

olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan CaTZ saliminim azaltarak e göstermiştir. Ek olarak, çinko ve p-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle diizenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levet: rasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğun^ inanılan

sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nö

ve ilişkili ?ete karşı

koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül

proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasır bulunduğunu göstermektedir.

a katkıda

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, p primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İla<I metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilq (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın fi profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

ırsiyel ve m primer p silerdeki akolojik

arn

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olm parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde

uyan

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görüleni hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’ sında ve plasebo alan hastalar n %19,6’ sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya iaha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ ü en az 6 ay ve %7.2’ si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veyş olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyırılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün leveı irasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile te hastaların %72.8’ inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlann fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt ve sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler k

da

vi edilen ış mutlak kalmıştır

en sınırlı ^silmiştir.

iyoklonik

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde n nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen tojlam 3000 mg/gün’dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların %23.3’ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en az 1 yılı miyoklonilj nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

jeneralize

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö’, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölüppn toplam 60 mg/kg/gün’dü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokin^t doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan u; klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokineüi benzerdir.

ik profili yjgulamada ğişkenlik ik profili

d;

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenme^ yoktur.

ğırlığı ile ine gerek

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgi görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükü konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

bir ilişki ik/plazma

Emilim:

Jal mutlak ax) doz an kararlı lık dozun pg/ml’dir.

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cn uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardınc duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mgj uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metâbolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık fılarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

B i votransformas yon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metaboiik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunurj hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti faifnakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı pirolidon lalkasmın hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde pdilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sım oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir saptanmamıştır.

dönüşüm

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izof|) (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmişti levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

rmlannın JGT1A6) Ayrıca

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur, in vitro veriler ve oral kontraseptitler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yanlanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

aat içinde sırasıyla,

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyuna dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon il metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

durum, ;; primer atıldığını

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karac i ger yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin k ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kİ alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması önerilir. {Bkz., Bölüm 4.2 P Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klere değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek ye bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (B

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Bu

erensi ile prensi baz yzoloji ve yarılanma saat’dir.

isinde bir mezliğine Kz., Bölüm

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yanlanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanaı klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda \erilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doru e plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.( Bkz., Bolum 4.2 Pozoloji ve {Jygulama Şekli)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları tefelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerdç istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insani ardaki ne yakın bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, hipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyuf gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertil üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

görülen a maruz itrilobuler yanıtını

ilaç

se;

önerilen itesi ya da

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD)j çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıktır hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığınd^ bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) \|e fetuslar için 1200 mg/kg/gün’dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800 mg/kg/gün’ lük dozları kapsayan 4 emb gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemf ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı a olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler

riyo-fötal toksisite j ıomalileri n < 200

bazında insanlarda önerilen nüaksimum

iyi

mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mg/ m" doza eşit).

t ıl

gelişim vrusunun nsanlarda

bazında

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-na çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ ya

yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m’ önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/giin’e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi pir advers etki gözlenmemiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.