TREST 500 mg 50 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetkmidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+2 akınım kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve p-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğum inanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinapt k vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İla metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilo (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın fi profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

parsiyel ve m primer p silerdeki akolojik

aım

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmaya n parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde

uygulanan kontrollü i iaşlangıçlı hastalan n >4a, %27.7,

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırası %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

haftalık, sabit 60

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’sında ve plasebo alan hastaların %1 9.6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fada azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ü en a|g 6 ay ve %7.2’si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan vey< ı olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapi s inin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, pEralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün leveıirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz) kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

nyoklonik

idiyopatik plasebo iyoklonik l|lam 3000

m

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kö kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen to mg/gün’dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların %23.3’ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden umn süreli tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en az 1 yılı miyoklonil| nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

İener alize

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juve ıil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün’dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2’sinde ve plasebo alan hastaların PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden tedavide, hastaların %47.4’ü en az 6 ayı ve %31.5’i en az 1 yılı tonik-klonil geçirmiştir.

5. T sinde zun süreli nöbetsiz

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokint ;tik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinefik profili benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmeline gerek yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgir bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürfik/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o’al mutlak biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardım lan kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 m£ Tık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 pg/ml’dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık plarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir,

B i vo transformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabclik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti uct L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunur hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti faşnakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sım oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izof ırmlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve IA2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve LJGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3M’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

aat içinde sırasıyla,

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyuna dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon il metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

durum, 2; primer atıldığını

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin k ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kİ alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 P Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Bu

erensi ile prensi baz ızoloji ve yanlanma l saat’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerehsinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yei mezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (B\z., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanafı klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doru]: plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon jyarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları te klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

melindeki

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerd istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ik bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, se hipertrofi, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyu gösteren etkilerdir.

görülen ca maruz Jıtrilobuler yanıtını

i n

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi ferti Jtesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıktı hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığınd olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi s 3600 mg/kg/gün (mg/m bazında insanlarda Önerilen maksimum dozun 12 katı) için 1200 mg/kg/gün’dür.

bir artış için e fetuslar

ıç anlar

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800 mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 emb gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternd ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı a olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendİrilir. NOAEL, dişiler mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mgt rn doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-na çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ y^ yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında önerilen maksimum dozun 6 katı).

t il

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/g

’y

olan dozlarda (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekf hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi etki gözlenmemiştir.

un

riyo-fötal toksisite lomalileri in < 200

10

bazında insanlarda önerilen maksimum

gelişim vrusunun nsanlarda

’e kadar büleden) bir advers

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.